CC BY
56
УДК 612.017.3(042.3)
ТИПЫ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ, МЕХАНИЗМЫ ИХ РАЗВИТИЯ. II ТИП АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ
Л.А. Болотская, А.А. Тарлюн
Кафедра патофизиологии и общей патологии медицинского института БУ ВО «Сургутский государственный университет», Сургут, Россия
Резюме. В статье проанализированы основные этапы формирования и развития реакций 2 типа. Описаны свойства и роль каждого компонента, вступающего в данный тип реакции. Проанализированы клинические состояния, обусловленные данным типом реакций. Ключевые слова: типы реакций, реагины.
В основе патогенеза всех аутоиммунных заболеваний лежит срыв толерантности к собственным антигенам (аутотолерантность). В результате этого возникает иммунный ответ против собственных антигенов или тканей, так как иммунная система продуцирует огромное разнообразие антиген-специфических рецепторов, в том числе способных реагировать с аутоанти-генами.
В частности, установлено, что иммунная система способна продуцировать в относительно больших количествах иммуноглобулины, направленные против эволюционно высоко консервативных антигенов собственных тканей. Этим доказано потенциальное наличие аутоантител (аутоАТ) к собственным неизменённым антигенам [1].
В отличие от анафилактических реакций при ряде цитотоксических реакций антиген-аллерген перси-стирует в организме, выполняя роль сенсибилизирующей и разрешающей доз воздействия, т.е. вызывает выработку АТ-агрессоров и вступает с ними в реакции взаимодействия на клеточном уровне. Подобный феномен имеет место при аутоиммунных заболеваниях, трансплантационном иммунитете. В тех случаях, когда антиген является естественным компонентом мембраны клеток (групповые или резус №)-антигены эритроцитов) реакции развиваются при образовании в организме комплементарных АТ [2].
Антигенпрезентирующие клетки (АПК) на фоне антигенной стимуляции обеспечивают не только экспрессию на цитоплазматических мембранах модифи-
цированной части антигена в комплексе с белками главного комплекса гистосовместимости (ГКС) класса II, но и интенсивную продукцию интерлейкина-12 (И-12) и интерлейкина-18 (И-18). Последние вызывают пролиферацию антигенчувствительного клона Т-хел-перов 1 типа (ТЫ). В свою очередь ТЫ секретируют Y-интерферон, интерлейкин-2 (И-2) и фактор некроза опухоли (ТЫР-а), обеспечивающие переключение биосинтеза иммуноглобулинов (ИГ) в дифференцирующихся В-лимфоцитах с 1дМ на 1дС. Ответственными за развитие цитолитических реакций являются компле-ментсвязывающие цитолитические АТ классов 1дС1, 1дС2,1дС3 и 1дМ (рис. 1).
Различают три основных механизма цитолиза клеток в реакциях II типа:
• комплементзависимый цитолиз,
• антителозависимый фагоцитоз опсонизирован-ных клеток,
• антителозависимая клеточная цитотоксичность (АЗКЦ).
Комплементзависимый цитолиз обусловлен активацией комплемента комплексом антиген-АТ на мембране клеток по классическому пути, что приводит к формированию гидрофильного канала в мембране клетки с последующим развитием осмотического лизиса клетки.
АЗКЦ возникает в том случае, если РаЬ-фрагмен-ты аллергических АТ связаны с антигеном клеточной мембраны, а к свободным Рс-фрагментам АТ фиксируются макрофаги, эозинофилы, нейтрофилы с помощью
5
о
rN
rN
5
а
(5*
I-
U ф
00
TYPES OF ALLERGIC REACTIONS, MECHANISMS OF THEIR DEVELOPMENT II TYPE OF ALLERGIC REACTION
L.A. Bolotskaya, A.A. Tarlyun
General pathology and pathophysiology Department of medical institute at Surgut State University, Surgut, RUS
Summary. The article analyzes the main stages of formation and development of type II reactions. The properties and the role of each component entering into this type of reaction. Key words: types of reactions, reagin.
Рис. 1. Индукция иммунного ответа при цитотоксическихреакциях[10]
6
о
гм
гм
5
а
£
I-
и ф
00
соответствующих рецепторов. Нейтрофилы, макрофаги и естественные киллерные клетки ^^клетки) обеспечивают цитолиз, взаимодействуя с Fc-фрагментом IgG, эозинофилы обеспечивают цитолиз при участии
^ и ^
В механизмах развития цитотоксичности при участии различных видов лейкоцитов важная роль отводится активации лизосомальных ферментов, освобождению катионных белков, лейкотриенов, лейко-кининов, миелопероксидазы, свободных радикалов, вызывающих деструкцию клеток мишеней. Фагоцитоз опсонизированных клеток происходит в соответствии с общеизвестными закономерностями: разрушение клеток-мишеней обеспечивается действием гидро-
литических ферментов в фаголизосомах, а также участием кислород-зависимых и кислород-независимых систем киллинга (рис. 2).
Аллергические реакции II типа могут носить системный или локализованный характер.
Цитолитические реакции имеют место при переливании несовместимых групп крови, Rh-несовмести-мости матери и плода, лежат в основе развития ряда аутоиммунных заболеваний, в частности, аутоиммунной лейкопении,анемии, тромбоцитопении, а также трансплантационного иммунитета и других форм патологии.
При аллергических реакциях II типа индуктором аллергии является антиген клеточной мембраны.
Рис. 2 Основные механизмы цитолиза клеток в реакциях II типа
Возможны два основных варианта подобных антигенов:
1. Антиген является структурным компонентом клеточной мембраны (антигены ГКС I и II класса, АВО-, Rh-антигены эритроцитов и др.);
2. Органоспецифические антигены, модифицированные под влиянием ксенобиотиков, инфекционных патогенных факторов, воздействий физической или химической природы на структуру клеток.
Антигены, индуцирующие развитие цитолитиче-ских реакций, могут иметь и внеклеточное происхождение (антигены миелина, коллагена, базальной мембраны клубочков почек, факторы свертывания крови) [1, 3, 4].
АТ к антигенам форменных элементов крови чаще вырабатываются у реципиентов, имеющих в анамнезе многократные трансфузии цельной крови и компонентов, так как при этом повышается вероятность получения антигена, отсутствующего у реципиента, и возникновения иммунного ответа.
Наиболее изучена у реципиентов частота встречаемости АТ к антигенам эритроцитов, которая в среднем составляет 1-3,8%. Однако, процент сенсибилизированных после гемотрансфузий реципиентов может быть гораздо выше и зависит от пола, возраста, категории обследуемой группы (больные, получающие ге-мотрансфузии периодически в течение жизни; реципиенты крови, не имеющие хронической патологии; акушерские пациентки и др.), наличия и характера заболеваний, а также от типа и трансфузиологической активности лечебного учреждения.
При этом прослеживается прямая зависимость между количеством трансфузий и степенью аллоим-мунизации к антигенам эритроцитов. Так, частота встречаемости аллоАТ у онкогематологических больных, имеющих в анамнезе менее 50 гемотрансфузий, составляет 7%, при дальнейшем увеличении числа гемотрансфузий количество сенсибилизированных лиц возрастает до 30% [5].
Аллосенсибилизация к антигенам эритроцитов и лейкоцитов при проведении гемотрансфузий - факт известный. Меньше данных представлено относительно выработки АТ к антигенам гранулоцитов и тромбоцитов. Тромбоциты на своей поверхности содержат антигены многих систем: эритроцитарных, ГКС HLA (Human Leukocyte Antigen) и собственно тромбоци-тарных HPA (Human Platelet Antigen). НРА-АТ наблюдаются с частотой от 8 до 25 % и обычно сочетаются с наличием у реципиента HLA-АТ. Иногда АТ к антигенам тромбоцитов вырабатываются без одновременного образования АТ к лейкоцитам. Так, было замечено, что при трансфузиях тромбоцитов, совместимых по антигенам системы HLA, у 20-25% больных вырабатываются специфические АТ против антигенов тромбоцитов, вызывающие в дальнейшем рефрактерность к трансфузиям. Показано, что 3,8% реципиентов с миелодис-пластическим синдромом имеют АТ к антигенам тромбоцитов. У больных талассемией, которым проводили трансфузии с 2-4-недельными интервалами, процент сенсибилизированных лиц, имеющих АТ к тромбоцитам, был выше и составил 56%.
В последнее десятилетие установлена роль АТ и антигенов гранулоцитов в развитии таких посттранс-фузионных осложнений, как острая легочная недостаточность и нейтропения. Поэтому в настоящее время активно разрабатываются методы диагностики анти-
гранулоцитарных аллоАТ, а также изучается частота их встречаемости [6].
ХАРАКТЕРИСТИКА
НЕКОТОРЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ,
ОБУСЛОВЛЕННЫХ
АЛЛЕРГИЧЕСКОЙ РЕАКЦИЕЙ II ТИПА
АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ КРОВИ
АУТОИММУННАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ
Аутоиммунная гемолитическая анемия (АГА) является наиболее часто встречающейся формой заболевания среди приобретенных гемолитических анемий. Она обусловлена аутоАТ, которые, специфически взаимодействуя с эритроцитами, индуцируют их лизис через активацию системы комплемента, либо, выступая в качестве опсонинов, стимулируют фагоцитоз эритроцитов клетками ретикуло-эндотелиальной системы [6].
Варианты АГА по иммунологическому механизму:
• Анемии, обусловленные выработкой аутоАТ (холодовых, тепловых).
• Анемии, обусловленные выработкой аллоАТ (переливание крови, гемолитическая болезнь новорожденных), несущих сходные с собственными эритроцитами антигенные детерминанты.
• Анемии, обусловленные измененными аутоАТ (лекарства, вирусы).
АГА, вызываемые холодовыми аутоАТ, также могут быть в двух формах: симптоматической и идиопатиче-ской. Симптоматическая форма патологии чаще развивается на фоне инфекционного мононуклеоза, ми-коплазменной пневмонии, лимфопролиферативных процессов и возможна в любом возрасте. Идиопати-ческая форма встречается без какой-либо явной причины и наблюдается чаще у женщин и у лиц пожилого возраста. При исследовании белковых фракций крови у больных обнаруживается особая фракция 1дМ, которая представляет собой холодовые АТ.
АГА, вызванная двухфазными гемолизинами (парок-сизмальная холодовая гемоглобинурия), является наиболее редко встречающейся формой АГА. Заболевание развивается на фоне острых вирусных инфекций, реже при сифилисе. В крови таких больных обнаруживают двухфазные гемолизины, которые при охлаждении организма фиксируются на эритроцитах и в последующем вызывают их гемолиз при повышении температуры тела выше 37° С. Считают, что двухфазные гемолизины относятся к классу !дС. Заболевание развивается вскоре после охлаждения и характеризуется лихорадкой, ознобом, болью в суставах и мышцах, головной болью. Характерными признаками являются: появление черной мочи в течение 1-2 дней, желтушность кожи и слизистых. Селезенка и печень умеренно увеличены и чувствительны при пальпации.
АГА с неполными тепловыми агглютининами встречается одинаково часто и в виде симптоматической, и в виде идиопатической форм у людей любого возраста. Симптоматическая форма развивается чаще на фоне опухолей лимфоидной ткани и системной красной волчанки (СКВ). Идиопатические формы возникают без какой-либо видимой причины. По серологическому типу неполные тепловые агглютинины относятся к классу !дС, реже !дМ и !дА [7].
Заболевание может начаться постепенно, но может быть и острым, с бурным гемолизом и анеми-
7
о
rN
vO rN
5
а
i-
u ф
со
8
о
гм
гм
5
а
£
I-
и ф
00
ческой комой. При высоком титре АТ разрушаются не только эритроциты периферической крови, но и эритрокариоциты. Эритропоэз часто приобретает макронормобластический характер, что связывают с усиленным потреблением эндогенного витамина В12 и фолиевой кислоты [8].
Изоиммунные (аллоиммунные) АГА развиваются у новорожденных с несовместимостью по изоанти-генным системам АВО и ^ между плодом и матерью (гемолитическая болезнь плода и новорожденного), а также как осложнение при переливании крови, несовместимой по системам АВО, ^ и другим более редким изоантигенным системам эритроцитов. Гемолитическая болезнь новорожденного возникает в связи с антигенным различием эритроцитов матери и ребенка, выработкой АТ иммунокомпетентной системой матери, проникновением антиэритроцитарных АТ класса ^ через плаценту и разрушением эритроцитов плода и новорожденного [9].
Различают три клинические формы заболевания: анемическую, желтушную и отечную. Патология выявляется с момента рождения ребенка или в первые часы жизни.
Клиническая картина гемолитической болезни в значительной степени определяется количеством АТ, проникающих через плаценту, однако большое значение имеет степень зрелости организма новорожденного (отмечено более тяжелое течение заболевания у недоношенных детей). Высокий титр АТ обусловливает интенсивный гемолиз, эритроцитов, начинающийся еще в период внутриутробного развития и усиливающийся в момент рождения ребенка.
Гетероиммунные гемолитические анемии (лекарственные) обусловлены появлением аутоАТ классов ^ и !дМ при приеме некоторых лекарственных препаратов - антибиотиков, стрептомицина, индометаци-на, противотуберкулезных препаратов, фенацитина, хинидина и др. Механизм развития лекарственной АГА может быть различным. Препарат может вступать во взаимодействие с компонентами мембраны эритроцита и стимулировать образование лекарственных АТ типа !дС. Таков механизм действия пенициллина. Лекарственный препарат может участвовать в образовании иммунного комплекса с АТ класса !дМ, оседать на мембране эритроцита, активировать систему комплемента и вызывать гемолиз клетки. В ряде случаев лекарственное вещество может индуцировать образование аутоАТ, таких как при тепловой АГА, классов ^ или !дМ [9].
АУТОИММУННАЯ НЕЙТРОПЕНИЯ
Патогенетическим фактором аутоиммунных ней-тропений выступают аутоАТ классов !дМ, которые способны как агглютинировать, так и лизировать гра-нулоциты.
Среди аутоиммунных нейтропений различают симптоматические, идиопатические и лекарственные.
Симптоматические нейтропении наблюдаются при СКВ, ревматоидном артрите (РА), аутоиммунных заболеваниях эндокринных органов, склеродермии, дерматомиозите, нарушениях лимфомиелопоэза.
Идиопатические аутоиммунные нейтропении могут быть вызваны как АТ, направленными против зрелых гранулоцитов, так и АТ против клеток-предшественников гранулоцитов.
Лекарственные аутоиммунные нейтропении способны развиваться в отношении анальгина, амидо-
пирина, бутадиона, сульфаниламидных, противотуберкулезных и других препаратов. При этой форме нейтропении лекарственные средства выступают в качестве гаптенов тех факторов, которые вызывают ау-тоиммунизацию организма и продукцию аутоАТ.
Аутоиммунные идиопатические нейтропении могут иметь медленное прогрессирующее или рецидивирующее течение. Нейтропении, сопровождающиеся резким уменьшением числа предшественников гранулоцитов в костном мозге, как правило, протекают тяжело и имеют неблагоприятный прогноз.
Среди осложнений нейтропений главными являются бактериальные инфекции, которые способны привести к генерализованной инфекции и летальному исходу [10].
АУТОИММУННАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ
При аутоиммунной тромбоцитопении наблюдается разрушение тромбоцитов под влиянием аутоАТ. Большая часть аутоАТ принадлежит к классу меньшая часть - к !дМ и !дА. Основным местом их выработки является селезенка. Разрушение тромбоцитов, нагруженных аутоАТ, происходит главным образом в селезенке, в значительно меньших количествах - в печени и лимфатических узлах (макрофагами этих органов).
Выработка аутоАТ к тромбоцитам может приводить к развитию аутоиммунной тромбоцитопениче-ской пурпуры, тромбоцитопении новорожденных (опосредованной наличием аутоиммунных АТ у матери) и рефрактерности к трансфузиям донорских тромбоцитов (при наличии аутоАТ у реципиента).
Сенсибилизация аллоантигенами в результате беременностей или гемотрансфузий может приводить к выработке аллоАТ. По специфичности аллоАТ к тромбоцитам подразделяют на 3 группы: АВ0-АТ, НЬА-АТ и АТ к НРА. Появление у реципиента АТ к НРА и анти-НЬА-АТ может являться причиной развития иммунологических реакций негемолитического типа и привести к полному отсутствию клинического эффекта от переливания тромбоцитов. Иногда после трансфузий тромбоцитов доноров, несовместимых с реципиентом как по тромбоцит-специфичных аллоантигенам, так и НЬА, в организме больного происходят тяжелые нарушения в иммунной системе, проявляющиеся развитием аутоиммунной тромбоцитопении и приводящие к тяжелым геморрагическим проявлениям [11].
Заболевание может начинаться остро или исподволь, иметь постепенное развитие. При аутоиммунной тромбоцитопении в периферической крови определяется изолированное уменьшение количества тромбоцитов, а в тяжелых случаях их количество может равняться нулю. При этом у больных содержание лейкоцитов и показатели лейкоцитарной формулы не изменены. СОЭ обычно ускорена. Длительность кровотечения по Дьюке увеличена. Время свертывания крови, определяемое по Ли Уайту, остается в пределах нормы. Ретракция кровяного сгустка снижена.
Начало заболевания у взрослых, как правило, бессимптомное и не связано с какими-либо предшествующими вирусными или другими заболеваниями и у большинства пациентов переходит в хроническую форму с широкой вариабельностью симптомов: от отсутствия клинических проявлений или наличия небольших геморрагий до тяжелых желудочно-кишечных, маточных, носовых кровотечений и внутричереп-
ных кровоизлияний. Отмечена определенная связь тяжести тромбоцитопении и вероятности кровотечения [12].
Варианты аутоиммунной тромбоцитопении по иммунологическому механизму сходны с АГА.
ПЕРНИЦИОЗНАЯ АНЕМИЯ
Пернициозная анемия обусловлена аутоАТ, специфически реагирующими с внутренним фактором желудка. Связывание аутоАТ с внутренним фактором приводит к блокированию его функции - нарушению переноса витамина В12 из кишечника в кровь.
Витамин В12 поступает в организм человека с мясом, печенью, молоком, сыром, яйцами и др. продуктами. Находящийся в пище витамин В12 в желудке связывается с гастромукопротеином (внутренним фактором), вырабатываемым париетальными клетками дна желудка, образуя комплекс витамин В12+га-стромукопротеин. Этот комплекс поступает в дисталь-ный отдел тонкого кишечника, где взаимодействует со специфическими рецепторами, после чего витамин В12 всасывается и поступает в кровь. За сутки всасывается 4-5 мг витамина В12. В крови витамин В12 соединяется с транспортным белком транскобаламином-2, с помощью которого доставляется в различные ткани организма. Витамин В12 является важным фактором нормального эритропоэза. При его недостатке развивается гиперхромная мегалобластная анемия.
В крови больных пернициозной анемией, как правило, выявляются АТ двух типов: одни взаимодействуют с участком внутреннего фактора, ответственным за связывание с витамином В12, другие - реагируют с эпитопами внутреннего фактора, расположенными вне области, ответственной за взаимодействие с витамином В12. Оба типа аутоАТ подавляют его функцию. Обычно АТ к внутреннему фактору относятся к !дС [8].
АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ
ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
АУТОИММУННЫЙ
АТРОФИЧЕСКИЙ ГАСТРИТ ТИПА А
В основе патогенеза аутоиммунного гастрита лежит цитотоксическое действие аутоАТ на обкладоч-ные и париетальные клетки слизистой оболочки желудка. Цитолиз клеток слизистой оболочки приводит к ее атрофии. Часто при этом заболевании вырабатываются и аутоАТ к внутреннему фактору (гастромуко-протеину), вследствие чего развивается и В12-дефицит-ная анемия.
Одним из атрофических гастритов согласно Хьюстонскому пересмотру Сиднейской системы и предложенным классификационным дополнениям является аутоиммунный хронический гастрит тела желудка, который характеризуется очаговым или диффузным атрофическим гастритом тела желудка и неизмененной слизистой оболочкой или поверхностным гастритом антрума желудка (хеликобактер пилори-негатив-ный). У этой группы больных определяются аутоАТ класса !дС к париетальным клеткам (в 95% случаев), аутоАТ класса !дС к ферменту К/Ыа-АТФазе в париетальной клетке (в 70% случаев) с развитием умеренной или выраженной секреторной недостаточности; аутоАТ класса !дС к внутреннему фактору Кастла (в 50% случаев) с развитием через пять-шесть лет ги-перхромной В12-дефицитной анемии, к которой через
пять-шесть лет при отсутствии лечения присоединяется фуникулярный миелоз спинного мозга с развитием пернициозной злокачественной анемии; гипопепси-ногенемия 1, гипергастринемия с последующей гиперплазией антральных С-клеток [13].
НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ
Неспецифический язвенный колит (НЯК) - хроническое аутоиммунное воспалительное заболевание толстой кишки. Наиболее часто при НЯК поражается прямая кишка и дистальный отдел толстой кишки. В тяжелых случаях возможно распространение процесса на проксимальные отделы толстой кишки с развитием панколита. Поражение кишки носит диффузный характер, проявляется отеком и гиперемией кишки, сглаживанием складок, формированием неправильной формы язв. Изъязвления могут затрагивать только слизистую оболочку кишки или носить трансмураль-ный характер, проникая в мышечный слой и серозную оболочку. На фоне язвенных дефектов формируются псевдополипы, представляющие собой остатки сохранившейся слизистой оболочки или участки ее гиперплазии, или полиповидные разрастания грануляционной ткани. В период ремиссии заболевания слизистая оболочка кишки частично восстанавливается. Вместе с тем сохраняется атрофия ее слизистого слоя, деформация крипт, неравномерное утолщение собственной пластинки [14].
Иммунологические исследования свидетельствуют, что у больных НЯК в сыворотке крови и стенке кишки содержатся аутоАТ, способные реагировать с общим антигеном толстой кишки, и ЦИК. По данным морфологических исследований, слизистая оболочка кишки обильно инфильтрирована лейкоцитами, гра-нулоцитами, моноцитами. Установлено, что аутоАТ и иммунокомпетентные клетки, инфильтрирующие кишку, индуцируют цитолиз эпителиоцитов ее слизистого слоя, генерируют в ней воспаление и дегенеративные процессы через продукцию провоспалитель-ных цитокинов (ИЛ-1а, ИНФ-у, ФНО-а, ИЛ-6), проста-гландинов, лейкотриенов и лизосомных ферментов. АутоАТ и циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), фиксируясь на стенке капилляров и сосудах, изменяют их проницаемость, вызывают отек кишки. Активация системы комплемента и образование С3а и С5а, а также воспалительный процесс, развивающийся под влиянием аутоАТ и ЦИК, выступают мощным дополнительным фактором (помимо антигенного) инфильтрации стенки кишки клеточными элементами, которые, как установлено, играют ведущую роль в развитии патологических процессов в ней [15].
Наиболее изученными являются «маркерные» АТ к перинуклеарным нейтрофильным антигенам (рДЫКД) и манановому полисахариду клеточной стенки БассИаготусеБ сегеуыае (АБСА) [16]. Кроме того, у таких больных являются и антиэпителиальные АТ, например, к тропомиозину, которые образуются только у данных больных и не встречаются при других заболеваниях пищеварительной системы. Анти-эндотелиальные АТ выявляются у 75% больных с НЯК и у 25% больных с болезнью Крона [17].
Кроме того, начаты исследования нового класса АТ - АТ к гликанам бактериальной стенки. Полагают, что инфицирование кишки патогенными микробами является вторичным процессом и часто выступает фактором развития осложнений.
9
о
гм
гм
5
а
£
I-
и ф
со
10
о
гм
гм
5
а
£
I-
и ф
00
ПЕРВИЧНЫЙ БИЛИАРНЫЙ ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ
Первичный билиарный цирроз (ПБЦП) - хроническое деструктивно-воспалительное заболевание ме-ждольковых и септальных желчных протоков аутоиммунной природы, приводящее к развитию холестаза, а на поздних стадиях - к циррозу печени.
Заболевание проявляется неспецифической симптоматикой в виде повышенной утомляемости, слабости, кожного зуда без желтухи, всвязи с чем больные в начале обращаются к дерматологу и психиатру по поводу нейродермита и аллергии [18].
Основу развития заболевания составляют иммунные нарушения, приводящие к разрушению желчных протоков. Рассматриваются три основных возможных механизма их иммунной деструкции: индукция Т-кле-точного ответа, непосредственное взаимодействие Т-хелперов с антигенами ГКС II класса, экспрессиро-ванными на холангиоците и повреждение клеток про-воспалительными цитокинами. Морфологическим субстратом иммунной деструкции холангиоцитов является апоптоз.
У больных ПБЦП наблюдается также развитие внутрипеченочной реакции гиперчувствительности замедленного типа. Сенсибилизированные Т-лимфо-циты на начальных этапах заболевания инфильтруют желчные протоки, а на поздних - и паренхиму печени и вовлекают в этот процесс макрофаги. Активированные Т-лимфоциты и макрофаги через продукцию цитокинов, протеолитических ферментов, катионных белков, активных форм кислорода, оказывают деструктивное влияние на различные структуры органа. С другой стороны, эти клетки, через стимуляцию фибробластов к продукции коллагена, гликозамено-гликанов индуцируют разрастание соединительной ткани и формирование фиброза органа.
Дальнейшее развитие заболевания связано с появлением аутоАТ к митохондриальным антигенам эпителия желчных протоков. Почти во всех случаях заболевания выявляются АТ к антигену М2 (митохондри-альной АТФ-азе), а также АТ к антигену митохондрий М4, М8, М9. АТ, взаимодействуя с соответствующими антигенами, через активацию системы комплемента вызывают цитолиз эпителиальных клеток и тем самым индуцируют развитие деструктивного процесса в протоках.
Описаны четыре аутоантигена для митохондри-альных АТ. В большинстве случаев АТ реагируют с пи-руватдегидрогеназным комплексом Е2, расположенном на внутренней мембране митохондрий. Поэтому определение АутоАТ к М2 считается более специфичным для ПБЦП. У 20-50 % больных ПБЦП выявляются антинуклеарные АТ и почти у всех больных отмечается повышение уровня 1дМ [18]. При использовании чувствительной иммуносорбентной пробы или имму-ноблоттинга, АТ к антигену митохондрий могут быть обнаружены у 95% пациентов с гистологическими и клиническими проявлениями ПБЦП, и они редко выявляются при любом другом заболевании.
Это является индикатором аутоиммунных механизмов при данном заболевании, поскольку аутоАТ появляются, как правило, задолго до клинической манифестации болезни.
В развитии хронического воспаления и деструкции желчных путей большую роль играют ЦИК, формирующиеся в протоках и фиксирующиеся к стенкам протоков. Купферовские клетки при ПБЦП оказыва-
ются неспособными к их элиминации. Титр АТ к мито-хондриальной АТФ-азе (М2-антигену) коррелирует со степенью активности, стадией заболевания и морфологическими изменениями в печени [20].
ЦЕЛИАКИЯ
Целиакия (глютеновая энтеропатия, спру европейская, спру нетропическая, идиопатическая стеа-торея) - заболевание, сопровождающееся атрофией ворсин слизистой оболочки тонкой кишки, развитием мальабсорбции на фоне употребления в пищу глютен-содержащих продуктов.
Главным инициирующим фактором целиакии являются глютены (группа растительных белков фракций проламинов и глютелинов, содержащихся в злаковых). У генетически предрасположенных людей эти протеины вызывают неадекватную реакцию слизистой оболочки тонкой кишки. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Чаще всего (91%) повреждаются аллели НЬА-РКЗ и НЬА-Б8(Сд6).
У больных целиакией наблюдается недостаток ферментов: глутамин-специфической цистеин эндо-протеазы и пролил эндопептидазы. В результате нарушения метаболизма в просвете кишки накапливается глютен и его недоращепленные продукты (фракции глиадина), оказывающие прямое токсическое действие на энтероциты, следствием чего является атрофия слизистой тонкой кишки и развитие симптомов целиакии. Это подтверждается полным восстановлением слизистой оболочки тонкой кишки на фоне аглю-теновой диеты, эффективностью применяемой в последние несколько лет ферментотерапии [21].
Другая распространенная теория - иммунологическая, которая рассматривает изменение иммунного ответа на поступающий глютен.
Центральным событием патогенеза целиакии является связывание пептидов глиадина с НЬА-Р02/ Р08-молекулами, последующей презентацией их глютенспецифическим СР4+Т-лимфоцитам и развитием иммуновоспалительного процесса в слизистой оболочке тонкой кишки. Перед тем как связаться с молекулами ГКГ на поверхности АПК, пептиды глиадина должны быть предварительно модифицированы в процессе абсорбции. Важную роль в модификации глиадина играет тканевая трансглутаминаза-2 (ТТГ-2) -кальций-зависимый фермент, катализирующий реакцию деамидирования аминокислот с заменой глута-мина на глутаминовую кислоту в белковых молекулах. Под действием ТТГ-2 в молекуле глиадина формируются отрицательно заряженные эпитопы, что повышает сродство (аффинность) пептидов к соответствующим связывающим участкам молекул Р02 и Р08 и способствует прочному соединению НЬА-молекулы с рецепторами Т-лимфоцитов. Активированные СР4+-клетки продуцируют провоспалительные цитокины (ИФН-а, ФНО-а, ИЛ-1а, трансформирующий фактор роста- а), повреждающие эпителиоциты слизистой оболочки кишечника, а также стимулируют В лимфоциты к продукции специфических АТ (к глиадину и ТТГ-2) и структурам слизистой оболочки тонкой кишки (кальретику-лину, эндомизию) [22].
АТ, попадая в системную циркуляцию, могут быть выявлены при проведении серологического исследования. Образующиеся иммунные комплексы АТ с ферментом могут быть обнаружены как в слизистой оболочке тонкой кишки, так и других органах и тканях,
включая печень, головной мозг, лимфатические узлы, почки, кожу, что может обусловливать вариабельность клинических проявлений целиакии [21].
Повреждение мембран энтероцитов может быть связано с нарушением структур гликопротеидных комплексов в самой мембране, которые имеют повышенное сродство по химическому составу с лектина-ми злаковых. Морфологические изменения слизистой кишечника свидетельствуют о развитии местной иммунной реакции с инфильтрацией эпителия и собственной пластинки лимфоцитами и плазмоцитами.
Межэпителиальные лимфоциты регулируют целостность плотных контактов. В результате перестройки цитоскелета повышается проницаемость эпителия и увеличивается проникновение глиадина в собственную пластинку слизистой.
Запускается каскад антителообразования: Т-клет-ки выступают в роли АПК для В-лимфоцитов, вырабатывающих АТ к глиадину. Образуются перекрестные АТ к тканевой трансглутаминазе, эндомизию. АТ к трансглутаминазе имеют сродство к Toll-like рецепторам 4 типа (TLR4) на поверхности межэпителиальных лимфоцитов. Комплексы антиген-АТ вызывают повреждение энтероцитов. Таким образом, местная воспалительная реакция генерализуется. Вместе с тем запускается каскад системных аутоиммунных реакций (тиреоидит, сахарный диабет первого типа, дерматит) и развитие заболевания приобретает молниеносный характер [23].
Целиакия впервые была описана в лекции Samual Gee в 1887, который отметил классические симптомы заболевания в виде диареи, усталости, апатии и на основе своих наблюдений сделал комментарии, что лечение может заключаться в соблюдении безглюте-новой диеты.
Однако по мере изучения заболевания, стало ясно, что спектр клинических проявлений при целиакии достаточно широк, начиная от отсутствия каких-либо симптомов и заканчивая выраженным синдромом нарушенного всасывания. И хотя длительное время целиакия считалась болезнью детского возраста, в настоящее время целиакия у детей и взрослых рассматривается как единое заболевание.
Клинические проявления целиакия у детей представлены достаточно широким спектром различных симптомов и, как правило, появляются после введение в пищевой рацион ребенка глютенсодержащих продуктов. По данным Всемирной организации гастроэнтерологов к основным симптомам целиакии у детей отнесены: снижение массо-ростовых показателей, рвота, диарея, сильные боли в животе, мышечная слабость, раздражительность, анемия, гипопротеине-мия, герпетиформный дерматит, остеопороз, симптомы дефицита фолиевой кислоты. Первые признаки нарушений пищеварения появляются, как правило, через 8-12 недель, но максимальная частота клинических проявлений приходится на возраст от 6-8 месяцев до 2-3 лет [24].
Однако клинические наблюдения показали, что целиакия может впервые проявляться во взрослом или даже пожилом возрасте и также характеризоваться широким спектром клинических симптомов.
Клинические проявления целиакии у взрослых можно разделить на два типа: классический тип - преобладающим симптомом является диарея и скрытый тип, при котором желудочно-кишечные симптомы не
выступают на первый план. Последняя группа включает пациентов, имеющих внекишечные проявления целиакии, может проявляться аутоиммунными заболеваниями или злокачественными поражениями. Этот клинический тип включает также бессимптомное течение и выявляется при скриннинговых исследованиях.
По мнению некоторых исследователей разрыв между клинической и серологической распространенностью демонстрирует, что большинство больных целиакией в настоящее время не диагностируется и, вероятно, имеют скрытую форму целиакии. Средняя продолжительность симптомов до установления диагноза в США составляет 11 лет. По мнению авторов, длительная задержка в постановке диагноза не является уникальной для США, и обусловлена недостаточным знакомством врачей с этим заболеванием [23].
АУТОИММУННЫЙ ГЕПАТИТ
Причина аутоиммунного гепатита (АИГ) остается неизвестной. В качестве возможных этиологических факторов обсуждается роль вирусной инфекции (вирусы гепатита А, В, Р и С, Е, вируса простого герпеса 1-го типа, кори, вируса Эпштейна - Барр, ВИЧ, ретро-вирусов), реактивных метаболитов лекарственных препаратов, экзогенных веществ, наследственной предрасположенности.
Роль вирусов гепатита и других гепатотропных вирусов как триггерных факторов в развитии АИГ заключается в следующем:
• могут индуцировать аутоиммунитет посредством высвобождения цитокинов, которые активируют ау-тореактивные Т-клетки и модифицируют процессинг и презентацию собственных собственного антигена;
• могут активировать аутореактивные Т-клетки путем молекулярной мимикрии (сходство структур нормальных белков и белков вируса) собственных антигенов или путем суперантигенной стимуляции значительной части Т-клеток, которые включают ауторе-активные иммуноциты.
Генетические факторы играют важную роль в патогенезе АИГ. Предрасположенность к заболеванию аутоиммунным гепатитом определяется носитель-ством аллелей ИЬА РК В1*0301 или ИЬА РК В1*0401. У больных с гаплотипом ИЬА РК3 заболевание манифестируется раньше, а частота неэффективности лечения и рецидивов после его прекращения оказывается выше, чем у пациентов с типом РК4.
Ключевую роль в патогенезе АИГ играют Т-лим-фоциты. Аутоантигены клеток печени (прежде всего клеточной мембраны) связываются с АПК или непосредственно с гепатоцитами вместе с молекулами ГКС класса II для распознавания СР4+ Т-хелперными лимфоцитами (ТЫ и ТИ2). При недостаточной ответной реакции СР8+ Т-супрессорных лимфоцитов активированными хелперными лимфоцитами высвобождаются и вырабатываются различные цитокины (ИЛ-2, ИФ-а, ФНО-а). При этом включаются следующие механизмы, ведущие к разрушению гепатоцита: стимуляция цитотоксичных Т-лимфоцитов, активация макрофагов с помощью ИФ-а, выработка аутоАТ В-лимфоцитами или плазматическими клетками, опосредованное АТ разрушение гепатоцитов клетками-киллерами и комплементом [25].
Обнаруживаемые при АИГ аутоАТ (главные признаки данного заболевания) не являются патогенны-
11
о
rN
vO rN
5
а
i-
u ф
со
ми, их продукция обусловлена деструкцией гепатоци-тов [26].
Диагностическое значение имеют следующие АТ: ANA - антинуклеарные АТ, SMA - АТ к гладкой мускулатуре (актиновые), LKM - АТ к микросомальному антигену печени и почек (LKM-1 к CYP2D6, LKM-2 к CYP2C9, LKM-3 к УДФ-глюкуронилтрансферазе и CYP^2), LM -АТ к микросомам печени, анти-ASgP-R - АТ к асиалог-ликопротеиновому рецептору, анти-SLA - АТ к растворимому антигену печени (цитокератину), анти-LCI - АТ к цитозольному антигену печени, анти-LP - АТ к цито-зольному антигену печени и поджелудочной железы, анти-LPM - АТ к ангигену 60-kDa плазматической мембраны гепатоцитов человека, АТ к сфинголипидам - АТ к сульфатированному галактоцерамиду [27].
Выделяют три типа АИГ соответственно профилям выявляемых аутоАТ [28].
Для АИГ I типа характерно наличие антиядерных и/или АТ к гладкой мускулатуре (анти-SMA, ан-ти-ANA-позитивный) и/или SMA, нередко в сочетании с антинейтрофильными цитоплазматическими АТ р-типа (p-ANCA). Наиболее специфичными являются антиактиновые АТ (ААА).
Для АИГ II типа характерным является наличие сывороточных печень - почки микросомальных АТ 1-го типа (анти^Ш-Ьпозитивный, иногда в сочетании с LKM-3 и АТ к печеночно-цитозольному антигену - ан-ти-LK-l).
При АИГ III типа определяются АТ к растворимому печеночному антигену и печеночно-панкреатическим
12
антигенам (анти-SLA-позитивный и анти^-позитив-ный). В ряде случаев его считают подтипом АИГ I в связи со сходным клиническим течением и частым выявлением ANA и SMA [29].
АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ
ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ
АУТОИММУННЫЕ ТИРЕОИДИТЫ
Аутоиммунные тиреоидиты (АИТ) - это группа заболеваний щитовидной железы (ЩЖ), сопровождающихся асептическим воспаление паренхимы железы. Четко прослеживаются процессы аутоиммунизации, что в значительной мере определяет клиническую картину заболевания, вначале которого имеются признаки воспаления, а затем снижения или активации функции органа (табл. 3).
Тиреоглобулин (ТГ)- уникальный йодированный белок, продуцируемый клетками ЩЖ в просвет фолликулов. На его поверхности происходит синтез тире-оидных гормонов.
Тиреопероксидаза (ТПО) - фермент, до недавнего времени именовавшийся микросомальным антигеном. При гипертрофической и атрофической формах АИТ аутоАТ к ТГ и ТПО выявляются в подавляющих случаях заболеваний [30].
Одновременное выявление АТ с 94% точностью указывает на аутоиммунный характер заболевания. Титр АТ в сыворотке крови больных, как правило, коррелирует с активностью аутоиммунного ответа [31].
Таблица 3
о
rN
vO rN
Варианты аутоиммунных тиреоидитов по иммунологическому механизму
Заболевание Вид аутоАТ Варианты болезни
АИТ аутоАТ к ТГ, к ТПО; аутоАТ к Т3, к Т4 1. Гипертрофический вариант (с зобом) 2. Атрофический вариант (без зоба)
ДТЗ аутоАТ к рецептору для ТТГ Гипертрофический вариант (с зобом)
5
а
I-
U ф
со
Аутоиммунный тиреоидит как заболевание впервые было описано в 1912 г. Х.Хашимото. Изучая гистологию ЩЖ, удаленной у больных диффузным зобом, им были замечены и описаны основные признаки заболевания: диффузная инфильтрация железы лимфоцитами; образование в ткани лимфоидных фолликулов; деструкция железистой ткани и замещение ее фиброзной тканью.
Патогенетическим фактором заболевания выступают аутоАТ к ТГ, коллоиду и ТПО ЩЖ, а также сенсибилизированные Т-клетки. При развитии заболевания сенсибилизированные лимфоциты инфильтрируют ткань ЩЖ, индуцируют в ней воспалительный процесс через продукцию провоспалительных цитокинов, ряд из которых способен вызывать цитолиз железистых клеток, что в итоге вызывает образование зоба, увеличение ЩЖ. АутоАТ, связываясь с ТГ, ТПО, препятствуют поглощению йода этими белками, нарушают обмен йода в железе, что влечет за собой нарушение продукции гормонов ЩЖ. Кроме того, аутоАТ, взаимодействуя с фолликулярными клетками, вызывают их цитолиз. В результате всех вышеприведенных процессов происходит разрушение фолликулов ЩЖ, нарушение обмена йода и снижение выделения в кровь Т4 и ТЗ и, как следствие, развитие гипотиреоза [31].
В отличие от антиТГ АТ антиТПО аутоАТ обладают выраженной способностью индуцировать цитоток-сичность и вызывать деструктивные процессы в ткани ЩЖ. Постоянно выявляется прямая корреляция между титром этих АТ и гистологическими изменениями в ЩЖ, которые имеются и при АИТ, и при болезни Грейвса [31, 32].
Наряду с образованием перечисленных аутоАТ, у больных АИТ часто наблюдается образование АТ к рецептору ТТГ (рТТГ). Образуются как тиростимули-рующие АТ, так и тироблокирующие АТ. Наличие таких АТ также способствует развитию атрофического АИТ и гипотиреоза. При АИТ часто также выявляются АТ к тироксину и трийодтиронину.
АутоАТ к рТТГ способны имитировать функцию гормона и вызывать аутоиммунный процесс в результате связывания с рТТГ и последующей стимуляции (на имитационной основе) тиреоидных клеток ЩЖ. Тиреоидстимулирующие АТ, стимулирующие функцию ЩЖ, усиливают продукцию тиреоидных гормонов, тогда как ТТГ предотвращает активацию рТТГ и могут иметь значение в патогенезе атрофии железы и развитии гипотиреоза у некоторых больных с АИТ [31]. Данный тип реакций, позволяющий иммунной системе реагировать не только на антигены поверхности кле-
ток, но и на рецепторный аппарат, позволил выделить их в особый V тип - рецепторно-опосредованный.
У больных, кроме вышеперечисленных тканеспец-ифических АТ, часто выявляются аутоАТ к различным компонентам цитозоля клетки: ДНК, тубулину, каль-модулину. Широкий спектр вырабатываемых аутоАТ у больных АИТ, их различные вариации, а также превалирование одного вида АТ над другими и формирует разные клинические варианты течения заболевания.
ИММУНОПАТОЛОГИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
(БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА)
Болезнь Аддисона обусловлена двусторонним поражением коры надпочечников. При этом происходит значительное сокращение или полное прекращение синтеза гормонов, в особенности глюкокортикоидов (кортизон и гидрокортизон), регулирующих белковый, углеводный и жировой обмен, а также минералокор-тикоидов (дезоксикортикостерон и альдостерон), отвечающих за регуляцию водно-солевого обмена.
Первичная гормональная недостаточность коры надпочечников, обусловленная её двусторонним поражением в результате аутоиммунных процессов.
В сыворотке крови определяются аутоАТ к митохондриям и микросомам клеток железы, которые участвуют в иммунном воспалении и обусловливают атрофию и деструкцию надпочечников [33].
ИНСУЛИНЗАВИСИМЫЙ САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
При аутоиммунном сахарном диабете (АИСД) дефицит инсулина или нарушение его функции обусловлены развитием аутоиммунных реакций к аутоантиге-нам островковых клеток, прежде всего b-клеток, или к тканевым рецепторам инсулина. Таким образом, определение АИСД включает в себя такие клинические формы как СД тип 1 (инсулинзависимый СД), проявляющийся феноменом инсулита и специфическими серологическими реакциями к антигенам островковых клеток, варианты диабета с образованием АТ к рецепторам инсулина и аутоиммунный инсулиновый синдром. Подразделяют два подтипа АИСД: А - аутоиммунный, и В - идиопатический (термин «инсулин-зависимый» исключен как некорректный, поскольку любой вариант диабета может потребовать инсулино-терапии на определенной стадии заболевания) [33].
Роль Т-клеточного иммунитета в генезе АИСД подтверждается прежде всего феноменом переноса болезни при использовании препаратов Т-лимфоцитов и Т-клеточных клонов, выделенных из селезенки или островков NOD-мышей. Описаны случаи диабета, возникшие после аллогенной пересадки костного мозга от донора-диабетика. Мононуклеарная инфильтрация островков Лангерганса состоит также преимущественно из Т-лимфоцитов и макрофагов.
В настоящее время аутореактивность Т-лимфо-цитов определяют по уровню продукции цитокинов, прежде всего, IFN-y при культивировании с остров-ковыми антигенами (проинсулин, GAD, IA-2 и др.). Но пока данные методы не входят в батарею тестов «золотого стандарта» на детекцию СД 1 типа из-за большой вариабельности и низкой чувствительности.
Определение активности гуморального иммунитета в настоящее время является основополагающим для определения наличия аутореактивности к остров-ковым клеткам. Так, присутствие GAD-Ab, IA-2Ab, IAA, ICA при наличии клиники диабета считается достаточ-
ным подтверждением иммуно-опосредованного гене-за болезни. Наиболее изучены цитоплазматические аутоАТ к островковой ткани - ICA (islet cell antibodies). Наличие и титр ICA, по-видимому, может определять течение и клинические особенности диабета.
Определение клеточно-поверхностных аутоАТ к островковой ткани - ICsA (islet cell surface antibodies) -показывает наличие у больных аутоАТ к поверхностным молекулам ß-клеток. Исследование ^sA пока не стандартизировано. Диагностическая чувствительность метода ниже, чем ICA, и составляет не более 30-60% у больных в дебюте СД 1 типа. Предполагается, что в OA реакции задействованы такие важные поверхностные молекулы ß-клеток как глюкозный транспортер GLUT-2, что доказывается ингибированием глюкозо-стимулиро-ванной секреции инсулина при перфузии диспергированных островковых клеток крысы иммуноглобулинами сыворотки больных в дебюте СД 1 типа.
Наибольшая диагностическая чувствительность и специфичность определения аутоАТ достигнута с помощью радиоиммунологического анализа с применением рекомбинантных антигенов, в том числе GAD65, инсулина и IA-2, которые демонстрируют наиболее воспроизводимые результаты.
Роль инсулина как антигена в патогенезе СД 1 типа остается невыясненной. Эпитопы IAA ориентировочно находятся в аминокислотных последовательностях В1-В3 и А8-А13. IAA чаще определяются у детей, чем у подростков и взрослых в дебюте СД1 до начала инсулинотерапии. У детей возраста до 5 лет находили IAA в 100% случаев в дебюте заболевания, против 20% случаев в возрастной группе больных СД 1 типа старше 15 лет. Предположение, что титр IAA линейно коррелирует со степенью активности инсулита и процессом деструкции ß-клеток с исходом в диабет, в проспективных исследованиях родственников 1 линии родства больных СД 1 типа, имеющих на начало исследования снижение FPIR, не подтвердилось [35].
Комплемент-зависимая антителоопосредованная цитотоксичность является специфическим способом уничтожения клеток поджелудочной железы. Такие АТ связываются с антигенами поверхности клеток, что инициирует систему комплемента. Комплемент, в свою очередь, поражает клетки, протеолитически повреждая плазматическую мембрану, нарушая ее целостность, что приводит к гибели клетки.
АУТОИММУННЫЕ
ПОЛИЭНДОКРИННЫЕ СИНДРОМЫ
Аутоиммунные полиэндокринные синдромы (АПС) - группа заболеваний, при которых наблюдается одновременное или поэтапное развитие двух и более эндокринопатий аутоиммунного характера у одного и того же больного, которые совмещаются во многих случаях с аутоиммунной неэндокринной патологией.
АПС являются очень актуальной проблемой современной медицины во всем мире, так как включают в себя комбинацию нескольких аутоиммунных заболеваний, что значительно ухудшает качество и уменьшает продолжительность жизни таких пациентов.
Ещё в 1908 году впервые предположили общий патогенез нескольких аутоиммунных эндокринных заболеваний, затем была показана связь между недостаточностью коры надпочечников и тиреоидитом. Со временем данный синдром был расширен, в него включили инсулинзависимый СД. Далее, после углу-
13
о
rN
vO rN
5
а
S
I-
u ф
со
бленного анализа больных с полиэндокринопатиями, было предложено назвать эту группу заболеваний АПС. Классификацию, которых основана на разде-
лении в зависимости от заболеваний, составляющих каждый определенный тип АПС. Так были выделены четыре типа АПС (табл. 4).
Таблица 4
Классификация аутоиммунных полиэндокринных синдромов [33]
Тип АПС Основные критерии
АПС-1 Кандидоз-эктодермальная дистрофия (хронический слизисто-кожный кандидоз)
Первичный гипопаратиреоз
Аутоиммунная надпочечниковая недостаточность (болезнь Аддисона)
АПС-2 Аутоиммунная надпочечниковая недостаточность (присутствует всегда)
АИТ
СД 1-го типа
АПС-3 АИТ, который ассоциируется с другими аутоиммунными эндокринными заболеваниями (кроме болезни Аддисона и/или гипопаратиреоза)
АПС-4 Комбинация аутоиммунных заболеваний, не внесенных в предыдущие группы
14
о
rN
vO rN
5
а
S
i-
u ф
со
Аутоиммунный полиэндокринный синдром 1-го типа (АПС-1), называемый APECED {autoimmune poly-endocrinopathy, candidiasis, ectodermaldystrophy) или MEDAC (multiple endocrine deficiency autoimmune candidiasis), характеризуется наличием хронического слизисто-кожного кандидоза, хронического гипопара-тиреоза и аутоиммунной надпочечниковой недостаточности (болезнь Аддисона).
В основе АПС 1-го типа лежит дефект в аутоиммун-но-регуляторном гене, который локализуется в 21-й хромосоме (21q22.3). Этот ген, получивший название AIRE (autoimmune regulator - аутоиммунный регулятор), кодирует белок AIRE, который, наиболее вероятно, является регулятором транскрипции.
Этот синдром - довольно редкая патология с частотой распространения 1:100 000 населения и имеет моногенный аутосомно-рецессивный тип наследования. Относительно высокая частота наблюдается у финнов (1:25000), среди иранских евреев (1:9000) и жителей Сардинии (1:14000). Может немного чаще выявляться у мужчин (соотношение мужчин и женщин - 4:3).
В большинстве случаев АПС 1-го типа проявляется в детском или подростковом возрасте. Как правило, его первым симптомом является слизисто-кожный кандидоз, который развивается в первые 5 лет жизни. При этом наблюдается поражение слизистых оболочек полости рта, гениталий, а также кожи, ногтевых валиков и ногтей. До 10-летнего возраста обычно развивается гипопаратиреоз, который характеризуется нервно-мышечной гиперактивностью, гипотензией. Надпочечниковая недостаточность присоединяется в большей степени до 15-летнего возраста и проявляется в виде слабости, снижения веса, анорексии, тошноты, рвоты, абдоминальных болей, диареи, гипотонии, гипогликемии, кожной гиперпигментации. Также в ряде случаев могут выявляться различные психические и эмоциональные нарушения.
В состав АПС-1 могут также входить другие нарушения эндокринных органов, такие как: гипергонадо-тропный гипогонадизм, АИТ, СД 1 типа, реже - аутоиммунные поражения гипофиза. Нередко на первый план в клинической картине выходят аутоиммунные неэндокринные заболевания - витилиго, васкулиты. Со стороны желудочно-кишечного тракта также могут
наблюдаться аутоиммунные атрофические гастриты, гепатиты с циррозом печени, интестинальная дисфункция и синдром мальабсорбции, пернициозная анемия. Очень часто в составе АПС 1-го типа присутствует алопеция и эктодермальная дистрофия, которая включает кератоконъюнктивиты, гипоплазию зубной эмали и точечные дефекты ногтей.
Диагностика синдрома основана на выявлении классической триады, характерной для АПС-1: сли-зисто-кожный кандидоз, гипопаратиреоз, первичная хроническая надпочечниковая недостаточность. Для установления диагноза достаточно наличия у больного двух из трех вышеперечисленных заболеваний. Слизисто-кожный кандидоз характеризуется наличием селективного дефицита Т-клеточного уровня на фоне нормального В-клеточного ответа. Как правило, наблюдается высокий титр АТ к Candida а1Ысап$. При хроническом гипопаратиреозе выявляются гипока-лиемия, гиперфосфатемия, снижение уровня кальция и определяются аутоАТ к ткани паращитовидной железы и Са2+-рецепторам. Для диагностики надпочечниковой недостаточности проводят МРТ- или КТ-исследование надпочечников, результаты которых могут свидетельствовать о гипо- или атрофии органа. Часто выявляются аутоАТ к надпочечникам. В анализе крови может выявляться эозинофилия с лимфоцито-зом, микро- или макроцитарная анемия. Для надпо-чечниковой недостаточности характерны гипонатри-емия, гипохлоремия, гиперкалиемия, снижение осмо-лярности плазмы.
Аутоиммунный полиэндокринный синдром 2-го типа (АПС-2) характеризуется поражением эндокринных желез с развитием надпочечниковой недостаточности (первичного гипокортицизма), АИТ и СД 1-го типа. Эти проявления нередко сопровождают первичный гипогонадизм, миастению гравис, витилиго, алопецию, АИГ, хронический атрофический гастрит, пер-нициозную анемию, гипофизит (Деревянко).
В состав АПС 2-го типа также могут входить аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура, идио-патический несахарный диабет с аутоАТ к вазопрес-синпродуцирующим клеткам, изолированный дефицит адренокортикоидного гормона, опухоли гипофиза, склеродермия и др.
АПС-2 сам по себе является достаточно редким (1,4-2,0 случая на 100 000 населения) и манифестирует, как правило, у женщин средних лет (средний возраст появления заболевания - 35 лет). Отмечено, что АПС 2-го типа имеет полигенное наследование, в ряде случаев доминантное с неполной пенетрантностью и ассоциирован, по современным данным, главным образом с ИЬД. Начало заболевания чаще проявляется клиникой первичной хронической недостаточности коры надпочечников. АИТ и СД 1 типа присоединяются в среднем через 7 лет, хотя разрыв между началом заболеваний может быть до 20 лет. Диагностика основана на выявлении основных эндокринопатий, характерных для АПС-2, выявлении аутоАТ к определенным ау-тоантигенам в сыворотке крови. Дифференциальную диагностику следует проводить с изолированными аутоиммунными эндокринопатиями. При тяжелом тиреотоксикозе, при болезни Грейвса у пациента могут быть явления относительной надпочечниковой недостаточности (легкая гиперпигментация, гипотония и т.д.), которую необходимо дифференцировать от истинной.
Аутоиммунный полиэндокринный синдром 3-го типа (АПС-3) определяется как комбинация аутоиммунных тиреопатий (болезнь Хашимото, идиопатиче-ская микседема, бессимптомный АИТ, болезнь Грейвса и др.) с другими заболеваниями эндокринных органов, гастроинтестинальными аутоиммунными нарушениями, нарушениями со стороны кожи, системы ге-мопоэза и нервной системы, васкулитами и др.
АИТ является основной составляющей у АПС 3-го типа. К другим заболеваниям эндокринных органов при АПС 3-го типа относят в первую очередь СД 1 типа, болезнь Хирата (аутоиммунный инсулиновый синдром), лимфоцитарный гипофизит, первичный гипогонадизм и др. Недостаточность соматотропно-го гормона также может быть одним из компонентов АПС-3. Аутоиммунные гастроинтестинальные поражения могут проявляться при этом синдроме в виде хронического атрофического гастрита, целиакии, АИГ, первичного билиарного цирроза, склерозирующего холангита и др. К поражениям кожи относятся витили-го и алопеция, к поражению системы гемопоэза - аутоиммунная тромбоцитопения, АГА, антифосфолипид-ный синдром. При нарушениях со стороны нервной системы при АПС-3 могут наблюдаться такие заболевания, как миастения гравис, синдром Штиффмана (синдром ригидного человека) и рассеянный склероз (РС). В состав АПС-3 могут также входить диффузные заболевания соединительной ткани: СКВ, РА, синдром Шегрена, склеродермия и др.
Диагностика АПС 3-го типа также основана на выявлении характерных клинических проявлений, специфических аутоАТ в сыворотке крови, наличия лимфо-цитарной инфильтрации пораженных органов.
АПС 4-го типа (АПС-4) - редкий синдром, который характеризуется сочетанием аутоиммунных заболеваний, не вошедших в предыдущие категории АПС. В состав АПС 4-го типа могут входить, например, болезнь Аддисона в сочетании с гипогонадизмом, гипофизи-том, атрофическим гастритом, пернициозной анемией, целиакией и др. При этом отсутствуют другие компоненты АПС-1, то есть, нет ни хронического кандидо-за, ни гипопаратиреоза (при наличии аутоиммунной недостаточности надпочечников), а также отсутствуют компоненты АПС-2, -3 (АИТ, СД 1 типа при основном заболевании - болезни Аддисона) [33].
АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ
НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ
РС - хроническое ремиттирующее демиелинизи-рующее заболевание центральной нервной системы с непредсказуемым, часто прогрессирующим течением. РС относится к диссеминированным аутоиммунным (тканеспецифическим) заболеваниям, в патогенезе которых весомое место постинфекционный аутоиммунный синдром.
Этиология РС неизвестна. Инициация иммунопатологических механизмов происходит в результате взаимодействия факторов внешенй среды и генетически детерминированной предрасположенности. Активация анэргичных, неактивных СР4+Т-клеток происходит вне ЦНС при взаимодействии соответствующего рецептора Т-клетки и аутоантигена, связанного с молекулами II класса ГКС на АПК, что способствует к пролиферации Т-клеток. Именно субпопуляциям Т-клеток с их различной функциональной дифферен-цировкой и регуляторными взаимодействиями отводится важная роль в иммунопатогенезе РС. После антигенпрезентирования происходит дифференциация Т-лимфоцитов в эффекторные клетки: ТЫ типа, секретирующие провоспалительные цитокины и ТИ2 типа, секретирующие противовоспалительные цитокины. Тип Т-хелперов определяется влиянием антигена, ко-стимуляции, а также цитокиновым профилем в окружающей среде. Секреция провоспалительных цитокинов способствует активации других иммунных клеток - В-лимфоцитов, макрофагов и других Т-клеток, что усиливает иммунный ответ. Кроме того, цитокины данного профиля индуцируют экспрессию молекул адгезии [36].
Проникновение активированных СР4+Т-клеток через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в ЦНС осуществляется при участии хемокинов, молекул адгезии, протеаз и происходит в несколько этапов. В ЦНС происходит реактивация Т-клеток АПК, в качестве которых выступают макрофаги и микроглия [37].
Проникшие в ЦНС аутореактивные Т-клетки и вторично активированные макрофаги и микроглия также секретируют провоспалительные цитокины (ИФ-а, ФНО-а), что еще в большей степени индуцирует и поддерживает воспалительные реакции и усиливает нарушения проницаемости ГЭБ. Активация иммунных реакций, включая макрофаги, В-лимфоциты с продукцией АТ, приводит к разрушению миелиновой оболочки. Участие АТ в развитии демиелинизации и осуществляется за счет активации системы комплемента и индукции образования пор в миелиновой мембране, а также посредством привлечения макрофагов. Фагоцитоз поврежденных участков миелина макрофагами осуществляется при участии цитотоксических медиаторов (ФНО-а, активных форм кислорода. метаболитов оксида азота) [38].
В 90% случаев заболеваний РС выявляются АТ к белкам нервной ткани, прежде всего, к основному белку, липо- и гликопротеину миелина. Также у пациентов выявляется повышенное содержание в периферической крови ИК. При РС, как правило, поражаются головной и спинной мозг, зрительные нервы, что приводит к нарушению соответствующих функций организма [39, 40].
15
о
гм
гм
5
а
£
I-
и ф
со
16
о
rN
vO rN
5
а
I-
u Ф 00
АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ КОЖИ
ПУЗЫРЧАТКА
Пузырчатка (pemphigus) - тяжелое аутоиммунное заболевание кожи и слизистых оболочек, морфологически проявляющееся развитием акантолиза, вызванного специфическими антиэпидермальными аутоАТ. Первые доказательства аутоиммунной природы пузырчатки были получены в 60-е годы XX столетия, когда с помощью прямой и непрямой иммунофлюоресцен-ции были обнаружены АТ к антигенам эпидермиса в крови больных и толще эпидермиса.
Заболевание протекает тяжело и проявляется образованием на невоспаленной коже и слизистых оболочках пузырей, быстро распространяющихся по всему кожному покрову. Без адекватного лечения заболевание приводит к смерти [41]. По симптомам и течению различают 4 формы болезни: вульгарную пузырчатку, вегетирующую, листовидную и себорейную (эритематозную) [42]. Наиболее хорошо в иммунологическом плане изучены вульгарная пузырчатка (ВП) [43] и листовидная пузырчатка (ЛП) [44].
В основе развития пузырчатки лежит взаимодействие аутоАТ с мембранами кератиноцитов, что приводит к акантолизу и образованию пузырей. Установлено, что в этот процесс не вовлечены система комплемента и клетки воспаления, хотя комплемент способен усиливать патогенность АТ, а присоединение инфекции в местах повреждения кожи приводит к развитию воспалительного процесса, что отягощает течение болезни [45].
Способность АТ вызывать акантолиз была доказана в прямых экспериментах на культуре кожи, а также путем переноса специфических АТ здоровым неона-тальным мышам. Адсорбция сывороток больных ВП и ЛП на рекомбинантном эпидермальном антигене приводила к потере их способности вызывать акантолиз при переносе неонатальным здоровым мышам. Таким образом, эти данные убедительно доказывают аутоиммунную природу пузырчатки.
Провоцирующими факторами попадания эпидер-мальных антигенов в кровь и дальнейшей аутоимму-низации организма, способны выступать вирусные и бактериальные инфекции кожи, лекарственные препараты и химические вещества, содержащие сульфги-дрильные группы и обладающие способностью куму-лироваться в коже, ультрафиолетовое облучение и др.
Известно, что антигеном листовидной пузырчатки является десмоглеин 1 (трансмембранный глико-протеин с молекулярной массой 150 кДа), а антигеном вульгарной пузырчатки - десмоглеин 3 (гликопротеин с молекулярной массой 130 кДа). Оба антигена представлены только на клетках многослойного плоского эпителия и являются компонентами десмосом. Плотность десмоглеинов 1 и 3 в слоях эпидермиса различна. Десмоглеин 3 представлен преимущественно в нижних слоях эпидермиса, по мере продвижения к поверхностным слоям его количество заметно снижается. Десмоглеин 1 расположен преимущественно в верхних слоях эпидермиса. Имеется разница в распределении десмоглеинов в эпидермисе в зависимости от части тела. Десмоглеин 1 максимально представлен в эпидермисе верхней половины туловища и лица, а десмоглеин 3 - в эпидермисе кожи головы и слизистой оболочке полости рта, что обуславливает клиническую картину различных форм пузырчатки.
Патогенез вульгарной пузырчатки до конца не ясен. Болезнь долго рассматривалась как гуморальное нарушение, при котором клинические проявления являются результатом действия аутоАТ, направленных против десмосомальных антигенов.
Поскольку в основе патогенеза большого количества аутоиммунных заболеваний лежат генетические особенности иммунной системы, то исключительная роль молекул ГКГ состоит в реализации иммунного ответа от его начала (распознавания антигена) до конечного этапа (уничтожения объекта, несущего чужеродную информацию). Как известно, Т-клеточ-ный рецептор распознает чужеродный объект, если он представлен молекулами ГКГ класса II. Нарушение данного механизма ведет к развитию патологических процессов в организме человека. В настоящее время большинство исследователей считают фактором, предрасполагающим к началу болезни, наличие ИЬД-РК4 ^В1*0402) и DRw14 ^В1*1401) в неустойчивой связи с DQB1*0503. По-видимому, наличие этих аллелей определяет присутствие в организме де-смоглеин-специфичных аутореактивных CD4+-клеток. У здоровых носителей этих аллелей определяются в крови только десмоглеин-специфичные CD4+-клет-ки ТЫ-фенотипа, когда появляются клетки с фенотипом ^2, развивается болезнь [46].
Схематически основу патогенеза ВП можно представить следующим образом. Первый этап связан с активацией аутореактивных Т-клеток в периферических лимфоидных органах. Далее, после распознавания ау-тоантигена специфическими Т-клетками происходит активация В-клеток той же специфичности и селекция высокоаффинных АТ определенного субкласса иммуноглобулинов. Установлено, что в крови больных ВП присутствуют аутореактивные Т-лимфоциты, обладающие фенотипом CD4+T-клеток и продуцирующие повышенные количества цитокинов, характерных для ТИ2-лим-фоцитов. Более поздние исследования подтвердили наличие у пациентов с ВП напряженности именно ^2-им-мунного ответа, установили роль И-4 и И-10 в патогенезе заболевания, показали, что экспансия указанных цитокинов приводит к уменьшению числа ТЫ-позитив-ных клеток и к снижению синтеза И-2 и ^Ы-у. Кроме участия Т-хелперов, в патогенезе ВП могут быть задействованы и супрессорные/цитотоксические клетки (CD8+), распознающие антиген, представленный молекулами I класса ГКС. При ВП действительно наблюдается усиление клеточно-опосредованной цитотоксичности [47].
Результаты исследований последних лет указывают на участие В-клеток в развитии аутоиммунных заболеваний посредством не только синтеза аутоАТ, но и реализации ими антигенпрезентирующей функции с активацией аутореактивных Т-клеток, а также путем синтеза цитокинов. Поскольку у здоровых добровольцев обнаруживаются аутореактивные В-клетки, по-видимому, для нарушения толерантности В-клеток необходимо участие дополнительных механизмов. Возможно, в процессах индукции аутоиммунных реакций принимают участие и ТЬй
При изучении механизмов развития аутоиммунных заболеваний в последние годы большое внимание уделяется исследованию участия структур врожденного иммунитета, включая ТЬК, в формировании патологических аутоиммунных реакций. На возможное участие этих структур врожденного иммунитета в патогенезе истинной акантолитической
пузырчатки указывают многочисленные описания манифестации акантолитической пузырчатки после инфекционных заболеваний или приема лекарственных препаратов. Кроме того, имеется ряд описаний развития пемфигуса на фоне применения имиквимода, селективно стимулирующего толл-подобные рецепторы 7-го типа. При этом внутриэпидермальные пузыри появлялись как в месте нанесения препарата, так и на отдаленных участках кожи. Показано, что ПК экспрес-сируются многими клетками, в том числе моноцитами, макрофагами, дендритными клетками, В-клетками, играющими ключевую роль в развитии аутоиммунных реакций при истинной акантолитической пузырчатке. Кроме того, продемонстрирована способность ИР распознавать и ряд эндогенных лигандов, что имеет особое значение для развития аутоиммунных процессов. В свою очередь стимуляция ИР наивных В-клеток приводит к их активации различными путями [48].
На втором этапе происходит разрыв связей между клетками эпидермиса. Это возникает в результате воздействия аутоАТ, специфичных к антигенам межклеточной субстанции (белки десмосомального аппарата, молекулы адгезии) многослойного плоского эпителия (кожа, слизистая оболочка полости рта, пищевод и другие органы). АТ обладают высокой тканевой специфичностью и относятся к иммуноглобулину класса С, субклассов и С4 [49] .
Основную патогенетическую роль в развитии и течении этого дерматоза играют 1дС4 и/или 1дС1-аутоАТ с доминированием 1дС4-аутоАТ на всем протяжении развития иммунопатологического процесса. Преобладание 1дС2/1дС4-АТ свидетельствует о хронической антигенной стимуляции преимущественно гликопро-
теиновой природы. Антигенами-мишенями для циркулирующих 1дС-аутоАТ и его субклассов независимо от клинической формы и стадии развития аутоиммунной пузырчатки являются компоненты межклеточной связывающей субстанции всех слоев эпидермиса. При этом межклеточная связывающая субстанция базаль-ного и шиповатого слоев эпидермиса является преимущественно мишенью для 1дС1-, 1дС3- и 1дС4-аутоАТ; межклеточная связывающая субстанция зернистого слоя - для 1дС2-аутоАТ [50].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
С учетом того, что, вероятно, не существует патологических процессов, в которые так или иначе не была бы вовлечена иммунная система, можно полагать, что поиск и изучение иммунологических маркеров аутоиммунных заболеваний может быть весьма перспективным.
На основании описанного выше можно сделать вывод, что алгоритм лабораторной диагностики аутоиммунных реакций 2 типа в клинической практике должен состоять из двух этапов: первый - определение аутоАТ широкой специфичности, позволяющий оценить общую аутоиммунную «настроенность» организма, а также наличие аутоиммунных заболеваний; второй - дифференцированный анализ на основе использования аутоАТ к специфическим аутоантигенам.
Комплекс классических клинико-лабораторных исследований позволит повысить результативность и объективность диагностических и эффективность лечебных мероприятий, а также создать алгоритм ведения больных с выраженной аутоиммунной составляющей и возможность оптимизации терапии.
17
ЛИТЕРАТУРА
1. Гатияров Ю.Ф., Цыбиков Н.Н. Аутоантитела к факторам свертывания крови. // Сибирский медицинский журнал. - Т.103. - №4. - 2011. - С.34-38.
2. Клиническая аллергология и иммунология / Под ред. Л.А. Горячкиной, К.П. Кашкина. - М., 2009.
3. Макаров О.В., Осипова Н.А., Полетаев А.Б. Клиническое значение аутоантител в диагностике гесто-за. // Медицина. XXI век. - №14. - 2009. - С.28-32.
4. Киселев А.М., Реут Л.И., Клюшина А.А. с соавт. Аутоантитела в патогенезе дилатационных кардиоми-опатий. // Трансляционная медицина. - №1(18). -2013. - С.12-16.
5. Ковынев И.Б., Поспелова Т.И., Мишенин А.В. с соавт. Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром в гематологической клинике: обзор литературы и собственное наблюдение. // Клиническая онкогематология. - №2., Т.6. - 2012. - С.195-203.
6. Минеева Н.В., Гавровская С.В., Кробинец И.И. с соавт. Частота выявления антиэритроцитарных, ан-титромбоцитарных аллоантител у больных гематологическими заболеваниями. // Онкогематология. - №4. - 2013. - С.13-17.
7. Трофимова С.А., Тупицына О.А., Килимчук О.П. Особенности диагностики изоиммунных антител у пациентов с тепловыми аутоантителами. // Трансфу-зиология. - Т.15. - №1. - 2014. - С.64-66.
8. Чеснокова Н.П., Невважай Т.А., Моррисон В.В. с соавт. Лекция 4. Дизэритропоэтические анемии. Этиология и патогенез В12-дефицитной анемии. Гема-
о
rN
rN
тологическая характеристика. // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - №6. - 2015. - С.159-162.
9. Чеснокова Н.П., Невважай Т.А., Моррисон В.В. с соавт. Лекция 6.Приобретенные гемолитические анемии. Этиология и патогенез, гематологическая характеристика. // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. -№6. - 2015. - С.167-171.
10. Чеснокова Н.П., Невважай Т.А., Моррисон В.В. с соавт. Лекция 2. Приобретенные лейкопении: классификация, этиологические факторы, значение в развитии патологии. // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. -№6. - 2015. - С.180-183.
11. Минеева Н.В., Кробинец И.И., Блинов М.Н., Капустин С.И. Антигены и антитела к тромбоцитам (обзор литературы). // Онкогематология. - №3. -2013. - С.60-68.
12. Масчан А.А., Румянцев А.Г., Ковалева Л.Г. с соавт. Рекомендации Российского совета экспертов по диагностике и лечению больных первичной иммунной тромбоцитопенией // Онкогематология. -№3. - 2010. - С.36-45.
13. Субботин А.М., Блашенцева С.А. современные представления о диагностике и патогенезе атро-фического гастрита (обзор литературы). // Поволжский онкологический вестник. - №4. - 2010. -С.66-73.
5
а
I-
U ф
со
14. Абдулхаков С.Р., Абдулхаков Р.А.Неспецифический язвенный колит: современные подходы к диагностике и лечению // Вестник современной клинической медицины. - №1. - Т.2. - 2009. - С.32-41.
15. Ривкин В.Л., Капуллер Л.Л Воспалительные забо- 32. левания толстой кишки. Современное состояние проблемы // Медицинский совет. - №10 - 2013. -С.69-71.
16. Кондрашина Э.А. Барановский А.Ю. Булгакова Т.В.
с соавт. Антитела к цитоплазме нейтрофилов как 33. маркер неблагоприятного течения неспецифического язвенного колита // Медицинская иммунология. - №6. - Т.12. - 2010. - С.537-546.
17. Ткачев А.В., Мкртчан Л.С., Никитина К.Е. Воспалительные заболевания кишечника: на перекрестке 34. проблем // Практическая медицина. - №3(58). -2012. - С.17-22.
18. Колкина В.Я., Кабанец Н.С., Крюк М.А., Веселый А.Я. Внепеченочные проявления при аутоиммунных 35. заболеваниях печени. // Новости медицины и фармации. - №Саз^5 (434). - 2012. - С.33-34.
19. Еремина Е.Ю., Литюшкина М.И., Явкина Э.Д. Первичный билиарный цирроз печени. // Медицин- 36. ский алфавит. - Т.1. - №2. - 2013. - С.28-31.
20. Полунина Т.Е., Маев И.В. Первичный билиарный цирроз. // Медицинский совет. - №3-4. - 2008. -С.41-52.
21. Захарова И.Н., Боровик Т.Э., Рославцева Е.А. с со- 37. авт. Целиакия у детей: нерешенные и решенные вопросы этиопатогенеза. // Вопросы современной педиатрии. - т.10. - №4. - 2011. - С.30-35.
18 22. Мальков П.Г., Москвина Л.В., Данилова Н.В. Цели- 38. акия - современные представления о патогенезе и классификации (обзор) // Успехи современного ^ естествознания. - №8. - 2008. - С. 27-32. 39.
23. Сабельникова Е.А. Глютенчувствительная цели-акия (обзор литературы) // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - №4. - 2008. -С.39-49. 40.
24. Азарева Т.С. Целиакия у детей и подростков // Вопросы современной педиатрии. - №4. - Т.7. -2008. - С.80-88.
25. Рейзис А.Р., Хохлова О.Н., Дрондина А.К. Новые 41. аспекты проблемы гепатита: раннее распознавание и альтернативное лечение // Доктор.Ру. -№2(61). - 2011. - С.57-63.
26. Немов В.В., Попкова М.И., Никитина З.И., Марты- 42. нова Т.Г. Аутоиммунные нарушения и методы их оценки при гепатитах различной этиологии. // Медицинский альманах. - №2. - 2009. - С.139-141.
27. Попкова М.И., Шушляева Н.А., Никитина З.И. Мето- 43. дические подходы к диагностике аутоиммунных нарушений при заболеваниях печени // Медицинский альманах. - №2. - 2010. - С.253-255.
28. Мухин Н., Лопаткина Т., Бурневич Э., Игнатова Т. 44. Вариантные формы аутоиммунного гепатита // Врач. - №1. - 2010. - С.21-26.
29. Филатова А. Значение сывоторочных аутоантител в диагностике хронических заболеваний печени. // Врач. - №7. - 2006. - С.62. 45.
30. Фархутдинова Л., Аллабердина Д., Гайсарова Г. С соавт. Диффузный токсический зоб - системное аутоиммунное заболевание // Врач. - №9. - 2011. -С.27-30. 46.
31. Исаева М.А., Богатырева З.И., Сучкова Е.Н. с соавт. Аутоантитела различных уровней специфичности
о
гм
гм
5
а
£
I-
и ф
со
и функциональности в патогенезе и диагностике аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. // клиническая и экспериментальная тиреоидоло-гия. - Т.3. - №4. - 2007. - С.27-34. Лазанович В.В., Маркелова Е.В. Показатели цитоки-нового статуса, тиреоидных аутоантител и их динамические изменения на фоне лечения болезни Грейвса // Клиническая и экспериментальная ти-реоидология. - № 3. - Т.4. - 2008. - С.28-35. Прилуцкий А.С., Прилуцкая О.А., Стрельченко Е.С. Аутоиммунные полиэндокринные синдромы: классификация, клиника, диагностика, лечение // Международный эндокртнологичекий журнал. -№4(60). - 2014. - С.13-20.
Один В.И., Цыган В.Н. Иммунопафизиологические особенности и лабораторная диагностика сахарного диабета тип 1 // Клинико-лабораторный консилиум. - №4. - 2009. - С.45-53. Деревянко О.С., Далантаева Н.С., Пекарева Е.В. с соавт. Аутоиммунные маркеры желудочно-кишечного тракта у пациентов с сахарным диабетом 1 типа. // Сахарный диабет. - №4. - 2013. - С.28-32. Завалишин И.А., Переседова А.В. Рассеянный склероз: современная концепция патогенеза и пето-генетического лечения // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - №1. - Т.1. -
2007. - С.32-40.
Лихачев С.А., Войтов В.В., Ващилин В.В., Ситник Г.Д. Рассеянный склероз: диагностика и лечение //Неврология и нейрохирургия. Восточная Европа. -№1. - 2009. - С.18-31.
Каменова С.У. Рассеянный склероз: современный взгляд на старую проблему // Новости медицины и фармации. - №4(469). - 2013. - С.56-61. Ковтун О.П., Невмержицкая К.С., Смолкин А.Д., Молдованов А.В. Иммунологическая диагностика рассеянного склероза // Системная интеграция в здравоохранении. - №4. - 2010. - С.60-69. Сепиашвили Р.И., Салафет О.В., Кимова М.В. с соавт. Антитела в патогенезе демиелинизирующих заболеваний аутоиммунной природы // Аллергология и иммунология. - №1. - 2010. - С. 20-30. Махнева Н.В., Давиденко Е.Б., Белецкая Л.В. О проблеме диагностики и дифференциальной диагностики аутоиммунной пузырчатки. // Альманах клинической медицины. - №34. - 2014. - С.9-14. Знаменская Л.Ф., Шарапова К.Г. Себорейная (эри-тематозная) пузырчатка, ошибки в диагностике. // Вестник дерматологии и венерологии. - №4. -
2008. - С.73-75.
Чистякова И.А., Мугадова Р.Д., Дворовая Ю.Г. Вульгарная пузырчатка, спровоцированная ятроген-ными факторами. // Вестник дерматологии и венерологии. - №2. - 2008. - С.86-87. Надгериева О.В., Знаменская Л.В., Авдиенко И.Н. с соавт. Случай из практики: сочетание листовидной пузырчатки и псориаза. Вопросы диагностики. // Вестник дерматологии и венерологии. - №2. -2011. - С.54-57.
Махнева Н.В. Ранние компоненты комплемента при аутоиммунной пузырчатке (иммуногистохи-мическое исследование). // Альманах клинической медицины. - №15. - 2007. - С.215-219. Карзанов О.В. Истинная пузырчатка: патогенез, диагностика, лечение. // Доктор.Ру. - №2(39). -2008. - С.58-61.
47. Белых О.А. Клеточные факторы иммунитета у больных вульгарной пузырчаткой. // Вестник Уральской медицинской академической науки. - №2-1(35). - 2011. - С.99-100.
48. Миченко А.В., Знаменская Л.Ф., Львов А.Н. с со-авт. Патогенез вульгарной пузурчатки: проблемы и перспективы. // Вестник дерматологии и венерологии. - №3. - 2012. - С.40-47.
49. Махнева Н.В., Давиденко Е.Б., Белецкая Л.В. Влияние субклассов иммуноглобулина G на развитие
аутоиммунной пузырчатки. // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - №6. - 2011. - С.45-46.
50. Махнева Н.В., Давиденко Е.Б., Зайденов В.А., Белецкая Л.В. Участие иммуноглобулина С и его субклассов в развитии и течении аутоиммунной пузырчатки. // Фундаментальные исследования. - №11-1. -2013. - С.79-84.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Болотская Лариса Алексеевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры патофизиологии и общей патологии медицинского института БУ ВО «Сургутский государственный университет». 628412, пр. Ленина, д.1, г. Сургут, Ханты-Мансийский автономный округ-Югра. Тел. +7(3462)763059; e-mail: labolotskaya@mail.ru
Тарлюн Александра Александровна - аспирант кафедры патофизиологии и общей патологии медицинского института БУ ВО «Сургутский государственный университет». 628412, пр. Ленина, д.1, г. Сургут, Ханты-Мансийский автономный округ-Югра. Тел. +7(3462)763059; e-mail: tarlyun@mail.ru
ABOUT AUTHORS
Bolotskaya Larissa Alekseevna - doctor of medical sciences, professor of general pathology and pathophysiology Department of medical institute at Surgut State University. 628412, Lenin av, 1, Surgut, KHMAO-Ugra. Ph. +7(3462)763059; e-mail: labolotskaya@mail.ru
Tarlyun Alexandra Alexandrovna - post-graduate student of general pathology and pathophysiology Department of medical institute at Surgut State University. 628412, Lenin av, 1, Surgut, KHMAO-Ugra. Ph. 7(3462)763059; e-mail: tarlyun@mail.ru
Статья поступила в редакцию 19.11.2015, принята в печать 25.12.2015
