CC BY
1059
УДК 612.017.3(042.3)
ТИПЫ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ, МЕХАНИЗМЫ ИХ РАЗВИТИЯ.
V
1 ТИП АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ
Л.А. Болотская
Кафедра патофизиологии и общей патологии медицинского института БУ ВО «Сургутский государственный университет», Сургут, Россия
Резюме. В статье проанализированы основные этапы формирования и развития реакций 1 типа. Описаны свойства и роль каждого компонента, вступающего в данный тип реакции. Ключевые слова: типы реакций, реагины.
16
о
rN
LT)
rN
5
а
i-
u ф
со
Аллергия (греч. alios - другой, иной; ergon -действие) - это типовой иммунопатологический процесс, возникающий в ответ на действие аллергенов на организм с качественно измененной иммунологической реактивностью, характеризующийся развитием гиперергического воспаления, расстройствами микрогемодинамики и, в ряде случаев, тяжелыми нарушениями системной гемодинамики и регионарного кровотока.
КЛАССИФИКАЦИЯ И СТАДИИ
РАЗВИТИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ
В соответствии с особенностями механизмов развития выделяют V основных типов аллергических реакций:
I тип - анафилактические реакции.
II тип - цитотоксические (цитолитические).
III тип - иммунокомплексный, или преципитино-вый.
IV тип - клеточно-опосредованный, Т-лимфоцитза-висимый.
V тип - рецепторно-опосредованный.
Такое деление аллергий было предложено в 1964 году Кумбсом, Джеллом (Coombs, Gell), которыми было описано первые четыре типа реакций [1]. В последующем отдельно был выделен пятый тип реакций (табл. 1).
I, II, III, V типы аллергических реакций относятся к категории реакций гуморального типа, поскольку эфферентным звеном их развития являются В-лим-фоциты и аллергические антитела (АТ), относящиеся к различным классам иммуноглобулинов. Реакции этого типа могут быть пассивно перенесены с помощью специфической сыворотки.
Аллергические реакции IV типа обеспечиваются вовлечением в иммунный процесс Т-системы лимфоцитов, макрофагов, разрушающих клетки-мишени. Аллергические реакции I типа развиваются спустя несколько секунд, минут, часов (до 5-6 часов) после воздействия разрешающей дозы антигена-аллергена на сенсибилизированный организм, в связи с чем, их относят к аллергическим реакциям немедленного типа. В развитии аллергических реакций II и III принимают участие «длительно живущие», персистирующие антигены-аллергены, играющие роль сенсибилизирующей и разрешающей доз воздействия.
Аллергические реакции замедленного типа развиваются спустя 24-48-72 часа после воздействия антигена-аллергена на сенсибилизированный организм; к ним относят клеточно-опосредованные реакции IV типа. В ряде случаев реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) развиваются спустя 5-6 часов после воздействия разрешающей дозы антигена-аллергена на организм [2].
Общей закономерностью развития аллергических реакций гуморального и клеточного типов является наличие трех стадий иммунного ответа на воздействие аллергенов-антигенов: иммунологической, па-тохимической и патофизиологической (рис. 1).
I стадия - иммунологическая, включает в себя презентацию антигена Т- или В-лимфоцитам анти-генпредставляющими или профессиональными макрофагами в комплексе с белками МНС I или II класса, дифференцировку соответствующих СР4 Т-хелперов, вовлечение в дифференцировку и пролиферацию антигенспецифических клонов В-лимфоцитов (при аллергии I, II, III, V типов) или СР8 Т-лимфоцитов при
TYPES OF ALLERGIC REACTIONS, MECHANISMS OF THEIR DEVELOPMENT 1 TYPE OF ALLERGIC REACTION
L.A. Bolotskaya
General pathology and pathophysiology Department of medical institute at Surgut State University, Surgut, RUS
Summary. The article analyzes the main stages of formation and development of type 1 reactions. The properties and the role of each component entering into this type of reaction. Key words: types of reactions, reagin.
клеточно-опосредованной гиперчувствительности IV типа. В развитии ранней фазы реакции принимают участие лаброциты (тучные клетки) и базофилы, на которых фиксируются антитела-реагины (1).
В иммунологической фазе происходят нарастание титра аллергических АТ, фиксация гомоцитотропных
АТ на клетках, взаимодействие аллергена-антигена с аллергическими АТ на клеточном уровне. При реакциях гиперчувствительности замедленного или клеточного типа в иммунологической фазе происходит взаимодействие Т-лимфоцита с клеткой, на которой фиксирован антиген-аллерген.
Таблица 1
Типы аллергических реакций (Coombs, Gell, 1964)
Тип реакции Механизм развития Клинические проявления
Тип I Анафилактические реакции При первичном контакте с антигеном образуются 1дЕ, которые прикрепляются Рс-фрагментом к тучным клеткам и ба-зофилам. Повторно введенный антиген перекрестно связывается с 1дЕ на клетках, вызывая их цегрануляцию, выброс гистамина и других медиаторов аллергии. Реакции развиваются в результате перекрестного связывания аллергеном 1дЕ, фиксированных на тучных клетках и базофилах, что приводит к выбросу из клеток биологически активных веществ, которые и вызывают клиническую манифестацию реакции Анафилактический шок, бронхиальная астма (БА), пищевая аллергия (ПА), аллергия к латексу (АЛ), лекарственная аллергия (ЛА), аллергический ринит (АР), аллергический конъюкти-вит (АК), атопический дерматит (АД)
Тип II Гуморальные цитотоксические реакции Антиген, расположенный на клетке «узнается» АТ классов 1дС, 1дМ. При взаимодействии типа «клетка-антиген-антитело», происходит активация комплемента и разрушение клетки по трем направлениям: комплемент-зависимый цитолиз (А); фагоцитоз (Б); антителозависимая клеточная цито-токсичность (В). АТ, выработанные против поверхностных клеточных антигенов, через активацию системы комплемента или развитие антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ), вызывают цитолиз клеток-мишеней Аутоиммунные болезни крови, эндокринной системы, ЖКТ, нервной системы, кожи
Тип III Реакции, опосредованные иммунными комплексами АТ классов 1дС, 1дМ образуют с растворимыми антигенами иммунные комплексы (ИК), которые активируют комплемент. При избытке антигенов или недостатке комплемента ИК откладываются на стенке сосудов, базальных мембранах, т.е. структурах, имеющих Рс-рецепторы. ИК индуцируют активацию комплемента, инфильтрацию ткани нейтрофилами, их активацию и продукцию цитотокси-ческих и воспалительных факторов Сывороточная болезнь (СБ), аллергический альвеолит, гломерулонефрит, ревматоидный артрит (РА), некротические васкулиты, системная красная волчанка (СКВ)
Тип IV Клеточно-опо-средованная ги-перчувствитель-ность Этот тип обусловлен взаимодействием антигена с макрофагами и ТЫ-лимфоцитами, стимулирущими клеточный иммунитет. Сенсибилизированные Т-клетки ГЗТ через продукцию цито-кинов активируют макрофаги и/или Т-цитотоксические лимфоциты, которые и вызывают повреждение окружающих тканей. Контактный дерматит, отторжение трансплантата, инфекционные болезни с медленным и хроническим течением (туберкулез, лепра, бруцеллез, микозы)
Тип V Рецепторно-опо-средованный В роли антигенов выступают нейромедиаторы или гормоны (ацетилхолин, инсулин, тиреотропный гормон), индуцирующие синтез АТ главным образом класса 1дС, которые взаимодействуют со структурами, расположенными в ре-цепторном комплексе, вызывая стимулирующий или инги-бирующий эффект на клетку-мишень. Инсулиннезависимый сахарный диабет, диффузно-токсический зоб, миастения
II стадия - патохимическая - стадия освобождения медиаторов аллергии различными клеточными элементами, участвующими в развитии тех или иных аллергических реакций.
При присоединении к АТ соответствующих аллергенов (2) из тучных клеток высвобождаются медиаторы: гистамин, повышающий проницаемость сосудов и вызывающий спазм гладких мышц, эозинофильные хемотаксические факторы (ЭХФ), вызывающие хемотаксис эозинофилов, высокомолекулярный нейтро-
фильный хемотаксический фактор (ВНХФ), обеспечивающий хемотаксис нейтрофилов, тромбоцитак-тивирующий фактор (ТАФ), вызывающий агрегацию тромбоцитов и освобождение из них гистамина и се-ротонина. Активированные медиаторами эозинофилы выделяют вторичные медиаторы: диаминооксидазу (ДАО), арилсульфатазу (АС). Активированные нейтро-филы освобождают ТАФ и лейкотриены (ЛТ). В развитии поздней фазы реакции (II) принимают участие макрофаги, эозинофилы и тромбоциты. На них также
фиксируют АТ-реагины (1). При соединении с соответствующим аллергеном (2) из клеток выделяются медиаторы, вызывающие повреждение и развитие
воспаления, - катионные белки, активные формы кислорода (АФК), пероксидаза, а также ТАФ, лейкотриен
В4 (ЛТВ4).
18
Рис. 1. Стадии развития аллергической реакции I типа
о
rN
LT)
rN
5
а
i-
u ф
со
Важнейшими медиаторами аллергии гуморального типа являются гистамин, серотонин, кинины, ЛТ, простагландины, факторы хемотаксиса, активированные фракции комплемента и другие.
Медиаторами гиперчувствительности клеточного типа являются лимфокины, продуцируемые CD4 и CD8 Т-лимфоцитами, а также монокины.
Реализация цитотоксического действия при кле-точно-опосредованных реакциях осуществляется Т-лимфоцитами-киллерами. Киллерный эффект в своем развитии проходит 3 стадии: распознавания, летального удара, коллоидно-осмотического лизиса. В то же время лимфокины оказывают влияние на клеточное микроокружение, обеспечивая вовлечение этих клеток в аллергичекие реакции.
III cmадия - патофизиологическая - стадия развития клинических проявлений аллергических реакций, обусловленная развитием биологических эффектов медиаторов аллергии.
Наряду с общими закономерностями развития аллергических реакций имеется ряд особенностей индукции и механизмов развития гиперчувствительности гуморального и клеточного типов [3].
ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
И ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ
АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ
Факторами риска развития аллергических реакций являются:
1) наследственный фактор;
2) частый контакт с антигеном-аллергеном;
3) недостаточность механизмов элиминации антигенов-аллергенов и иммунных комплексов в случаях дефицита опсонизирующих факторов, снижения фагоцитарной активности, системы комплемента;
4) недостаточность механизмов инактивации медиаторов воспаления и аллергии при печеночной недостаточности;
5) нарушения гормонального баланса в виде дефицита глюкокортикоидов, преобладания минера-локортикоидов, гиперплазии лимфоидной ткани при дисгормональных состояниях;
6) преобладание холинергических вегетативных влияний на фоне подавления адренергических реакций, что приводит к облегчению освобождения медиаторов аллергии.
Этиологическими факторами развития аллергических реакций 1 типа являются аллергены. В зависимости от происхождения все аллергены принято делить на экзо- и эндогенные аллергены [4].
Аллергены экзогенного происхождения в зависимости от способа попадания в организм и характера воздействия разделяют на несколько групп:
1. Лекарственные аллергены белкового (чужеродные белки и сыворотки) и небелкового (антибиотики, анестетики, салицилаты) происхождения, которые могут воздействовать на иммунную систему при различных путях поступления: пероральном, с инъекцией, через кожу, с ингаляциями и т.д.
2. Пищевые аллергены включают в себя различные продукты, в частности, животного происхождения (мясо, яйца, молочные продукты, рыба, икра), а также
растительного происхождения (клубника, пшеница, бобы, томаты и др.).
3. Пыльцевые аллергены. Аллергические реакции вызывает пыльца размером не более 35 мкм различных ветроопыляемых растений, среди них: пыльца амброзии, полыни, конопли, диких луговых трав, а также злаковых культур.
4. Промышленные аллергены - обширная группа соединений, представленных в основном гаптенами. К ним относятся лаки, смолы, нафтоловые и прочие красители, формалин, эпоксидные смолы, дубильные вещества, инсектофунгициды. В быту аллергенами промышленного происхождения могут быть различные стиральные средства, средства для чистки посуды, синтетические ткани, парфюмерные вещества, красители для волос, бровей, ресниц и др. Пути воздействия аллергенов промышленного происхождения весьма разнообразны: чрескожный, ингаляционный, алиментарный (при добавлении различных консервантов и красителей к пищевым продуктам).
5. Аллергены инфекционного происхождения (вирусы, микробы, простейшие, грибы). В развитии ряда инфекционных заболеваний (туберкулеза, сифилиса, ревматизма) аллергия играет ведущую роль.
6. Инсектные аллергены содержатся в яде и слюне жалящих и кусающих насекомых, вызывая состояние перекрестной сенсибилизации.
7. Бытовые аллергены включают в себя домашнюю пыль, в составе которой присутствуют аллергены домашних клещей.
8. Эпидермальные аллергены: волосы, шерсть, пух, перхоть, чешуя рыб. Следует отметить наличие общих аллергенов в эпидермисе различных животных, что приводит к развитию перекрестных аллергических реакций.
Попытки выяснить, какие физико-химические свойства отличают аллергены от антигенов и какие из них придают веществам аллергенные свойства до настоящего времени не увенчались успехом. Вместе с тем установлено, что аллергенам присущи все основные свойства антигенов: антигенность, иммуногенность, специфичность и валентность. Также не понятно, с какими физико-химическими особенностями вещества связана степень его аллергенности (например, пыльца амброзии - высокоаллергенный продукт, а пыльца крапивы - низкоаллергенное соединение) [5].
Изучение аллергенов показало, что ряд из них, такие как чужеродные сыворотки, яичный белок являются сильными антигенами, а такие аллергены как пыльца растений - слабыми антигенами. Иммуногенность и антигенность вещества не связаны с силой его аллергенности. Большинство из аллергенов представляют собой белковые и полипептидные молекулы или белоксвязанные субстанции, имеющие м.м. 15000 -40000 Дальтон. Но при этом ряд аллергенов к этой категории не относятся. По-видимому, аллергенность вещества определяется множеством факторов, которые в разной степени влияют как на силу, так и на сам факт развития аллергической реакции.
Аллергические реакции I типа характеризуются всеми признаками развития нормальной гуморальной иммунной реакции. Механизм развития реакции полностью соответствует классическим канонам иммунного ответа, включая этапы распознавания аллергена, его процессинг и презентацию, кооперацию Т- и В-лимфо-цитов, закономерным итогом которых является формирование клона антителообразующих плазматических клеток и клеток иммунной «памяти» (рис. 2).
19
о
гм
гм
5
а
£
I-
и ф
со
Рис. 2. Механизм развития реакции гиперчувствительности I типа
Единственным отличием этого типа реакций от гуморальных реакций других типов является продукция специфических !дЕ. Особенностью этого класса иммуноглобулинов является их высокая афинность к Ре-рецепторам тучных клеток и базофилов крови. Пере-
крестное связывание аллергеном фиксированных д на тучных клетках и базофилах вызывает дегрануляцию последних и высвобождение вазоактивных аминов, которые воздействуют на окружающую ткань и обуславливают клиническую манифестацию этой реакции [5].
Реагины. АТ, которые опосредуют гиперчувствительность I типа, относятся к классу 1дЕ и 1дС4. Эти АТ имеют классическое строение, состоят из двух идентичных полипептидных легких цепей и двух идентичных полипептидных тяжелых цепей, связанных между собой дисульфидными мостиками.
Тучные клетки и базофилы. Тучные клетки находятся во всех тканях и органах. Они, как и базофилы крови, являются потомками стволовой гемопоэтиче-ской клетки. Особенно высокая концентрация этих клеток наблюдается в тканях вокруг лимфатических и кровеносных сосудов, в коже и слизистых оболочках дыхательных путей и пищеварительного тракта. Тучные клетки и базофилы крови содержат биологически активные вещества. После активации этих клеток, данные вещества выделяются из клеток в окружающую среду, вызывая клиническую манифестацию аллергических реакций.
Популяция тучных клеток в различных анатомических зонах представлена не однородной массой. Различия касаются как их концентрации в тканях и спектра содержащихся в тканях медиаторов, так и чувствитель-
ности клеток к возбуждающим импульсам. Тучные клетки помимо медиаторов воспаления, продуцируют и ци-токины (ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-а), способные вызвать широкий спектр биологических эффектов, в том числе и индуцировать патологические процессы в тканях [6].
Характерной особенностью базофилов крови и тучных клеток является наличие на их поверхности рецепторов к 1дЕ. Рецепторы к 1дЕ представлены двумя классами: высокоафинными и низкоафинными. Наличие высокоафинных рецепторов на тучных клетках и базофилах крови позволяет им связывать 1дЕ даже при низкой его концентрации в сыворотке и крови.
Медиаторы аллергических реакций. Клиническая манифестация аллергических реакций I типа обусловлена биологически активными веществами, выбрасываемыми тучными клетками и базофилами крови в процессе их дегрануляции.
Все медиаторы, выбрасываемые из тучных клеток, делятся на первичные и вторичные. Первичные медиаторы продуцируются в клетках до дегрануляции и хранятся в гранулах. Вторичные медиаторы синтезируются после антигенной активации клеток (табл. 2).
Таблица 2
Медиаторы, секретируемые тучными клетками и базофилами крови (Попов Н.Н., 2002)
20
Первичные медиаторы
Гистамин увеличивает проницаемость сосудов, вызывает сокращение гладких мышц
Серотонин увеличивает проницаемость сосудов, вызывает сокращение гладких мышц
ЭХФ стимулирует хемотаксис эозинофилов
ВНХФ стимулирует хемотаксис нейтрофилов
Протеазы вызывают секрецию слизи в бронхах, деградацию базальной мембраны кровеносных сосудов.
Вторичные медиаторы
ТАФ вызывает агрегацию и дегрануляцию тромбоцитов, сокращение гладкой мускулатуры легких
ЛТ повышают проницаемость сосудов, вызывают сокращение гладкой мускулатуры легких
Простагландины вызывают сокращение гладкой мускулатуры легких, агрегацию тромбоцитов, вазодилацию
Брадикинины повышают проницаемость сосудов, вызывают сокращение гладкой мускулатуры
ИЛ-1, ФНО-а участвуют в развитии системной анафилаксии
ИЛ-2, -3, -4, -5, -6 разнообразные эффекты, связанные с развитием воспаления и процессами, сопутствующие ему.
о
rN
LT>
rN
5
а
I-
u Ф 00
Диагностика аллергии I типа. Сбор аллергологиче-ского анамнеза - самый доступный и в то же время информативный и важный метод специфического исследования. Он требует достаточного терпения со стороны как врача, так и пациента. Предложен ряд вопросов, которые задаются в определенной последовательности и позволяют расширить спектр получаемых сведений. В настоящее время диагностика ведется как in vivo, так и in vitro.
Кожное тестирование (скарификационный, вну-трикожный, прик-тест) - основной метод специфической аллергодиагностики. Перед исследованием отменяют лекарственные препараты, влияющие на реактивность кожи, на срок, превышающий длительность их действия. Кожные пробы не отражают информацию о таких параметрах, как концентрация или специфическая активность IgE-антител у конкретного пациента, что доступно лабораторным методам исследований. Надежность тестов in vivo в высшей степени зависит от многих факторов, как внешних, так и внутренних.
Существуют абсолютные и относительные противопоказания к проведению кожных проб.
При исследовании в сыворотке содержание 1дЕ определяют ничтожно малое его количество -0,00005-0,0003 г/л, или 0,002% от общего количества иммуноглобулинов [7].
ХАРАКТЕРИСТИКА
НЕКОТОРЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ,
ОБУСЛОВЛЕННЫХ
АЛЛЕРГИЧЕСКОЙ РЕАКЦИЕЙ I ТИПА
АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНИТ
АР - интермиттирующее или персистирующее воспаление слизистой оболочки полости носа, обусловленное сенсибилизацией к ингаляционным аллергенам, в основе которого лежит воспалительная 1дЕ-опосредованная реакция, вызванная попаданием аллергенов на слизистую оболочку полости носа.
АР проявляется четырьмя основными симптомами: выделениями из носа (ринорея), затруднением носового дыхания, чиханьем и жжением в полости носа, которые носят обратимый характер после прекращения экспозиции аллергенов или под воздействием лечения. В ночное время состояние пациента может как улучшаться, так и ухудшаться. В результате постоянно затрудненного носового дыхания, к основным симптомам может присоединяться головная боль, неприятное ощущение стекания отделяемого по задней стенке глотки, изменение тембра голоса, раздражение кожи над верхней губой и у крыльев носа, першение в горле, кашель, боль в области среднего уха, ухудшение или отсутствие обоняния (аносмия), носовое кровотечение, слабость, раздражительность, в слкчае присоединения вторичной инфекции могут развиваться гнойный гайморит и этмоидит [8].
Характер клинических проявлений гиперчувствительности, возрастной период возникновения заболевания и тяжесть течения АР зависят не только от степени индивидуальной чувствительности к тому или иному аллергену, но также от индивудуальных физиологических особенностей и воздействия внешних факторов (частота контактов с аллергеном, работа на вредном производстве, неблагоприятные условия проживания).
У пациентов присутствует не только гиперчувствительность к аллергену, но и назальная гиперреактивность к неспецифическим раздражителям (химическим бытовым средствам, резким запахам, в том числе и на косметические или моющие средства, табачному дыму, дыму костра).
Патогенез АР является классическим примером !дЕ-опосредованной аллергической реакции I типа. Сенсибилизированный человек готов к развитию аллергического воспаления, т. е. к появлению симптомов в результате повторной экспозиции аллергена, в ответ на контакт с которым ранее образовались специфические АТ [9].
Главными участниками аллергического воспаления в слизистой оболочке носа являются тучные клетки, эозинофилы, лимфоциты, а также базофилы, дендритические и эндотелиальные клетки. Участие этих клеток определяет раннюю, а затем и позднюю фазы аллергической реакции. Слизистая оболочка носа обладает распознающим аллергены механизмом за счет фиксации аллергенспецифического !дЕ на его высокоаффинных рецепторах в тучных клетках. Тучные клетки в физиологических условиях всегда присутствуют в подслизистом слое слизистой оболочки. Связывание аллергена с аллергенспецифическим д является толчком, запускающим активацию тучных клеток. Дегрануляция этих клеток приводит к выделению в межклеточное пространство медиаторов воспаления, которые, действуя на клеточные структуры, вызывают общеизвестные симптомы ринита - чувство зуда в носу, чиханье, ринорею и чуть позже - заложенность носа. Через несколько часов после разрешения ранней фазы без дополнительной экспозиции аллергена возникает в той или иной степени выраженная поздняя отсроченная фаза аллергического ответа. В этот период в собственном слое слизистой оболочки увеличивается содержание эозинофилов и базофилов, причем их появление фактически уже было индуцировано в ранней фазе медиаторами тучных клеток [10].
ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНА
АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ КОНЪЮКТИВИТ
АК - одно из распространенных аллергических заболеваний конъюктивы глаза, обусловленное контактом с причинным аллергеном и проявляющееся зудом век, гиперемией и слезотечением. Часто отмечается сочетание АК и АР. Заболевание дебютирует чаще в детском и юношеском возрасте.
Данное заболевание относят к группе атопиче-ских заболеваний, обусловленных развитием аллергической реакцией I типа. Один из основных предрасполагающих факторов - генетическая предрасположенность к развитию такой реакции при ответе на аллерген. При этом отягощенность семейного анамнеза по указанной группе заболевания отсутствует.
Основные симптомы АК - слезотечение, ощущение «песка или инородного тела в глазах», гиперемия конъюктив, зуд и/или отек век.
При контакте с аллергеном происходит сенсибилизация организма, которая сопровождается гиер-продукцией плазмацитами (при участии цитокинов и Т-хелперов) аллерген-специфичечких IgE. При повторном поступлении аллергена в организм происходит его взаимодействие с АТ класса IgE, связанными с рецепторами на поверхности тучных клеток. Далее происходит активация эффекторных клеток, высвобождение медиаторов. Результатом данных реакций является развитие аллергического воспаления [5].
АТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТ
АД - одно из самых распространенных заболеваний, особенно у детей до 1 года. Это хроническое рецидивирующее заболевание воспалительно-аллергического генеза, развивающееся у лиц с генетической предрасположенностью к атопии, для которого характерны все признаки атопии. Проявляется вегетативными нарушениями с зудом, экссудативными экзематозными и/или лихеноидными высыпаниями на коже, повышением уровня сывороточного IgE и гиперчувствительностью к специфическим (аллергенным) и неспецифическим раздражителям [5].
В основе развития АД лежат три главных условия:
1) генетически детерминированная предрасположенность к развитию IgE-опосредованного иммунного ответа;
2) влияние различных внешних факторов (факторов риска, аллергенов, триггеров и т.д.) и внутренних факторов, предрасполагающих к реализации этого ответа;
3) непосредственная реализация иммунного ответа, приводящая к клиническим проявлениям АД.
В основе патогенеза АД лежит измененная реактивность организма, обусловленная иммунологическими и неиммунологическими механизмами. Известны три группы качественно различных причин, вызывающих развитие АД: неинфекционные аллергены, возбудители инфекций (бактерии, вирусы, грибки) и псевдоаллергены (ирританты). Каждая из этих групп объединяет много отдельных причинных факторов, имеющих как общие для группы свойства, так и свои особенности в каждом случае. Действие причинных факторов реализуется на фоне определенных условий, от которых в значительной степени зависит его результат.
Основные причинно-значимые аллергены: пищевые и ингаляционные (бытовые, эпидермальные, пыльцевые). Из бактериальных инфекций наибольшую роль в течении и развитии АД играет Staphylococcus aureus.
21
о
rN
LT>
rN
5
a
i-
u Ф 00
22
о
rN
LT)
rN
5
а
i-
u ф
со
Развитие сенсибилизации к этим аллергенам происходит при их поступлении энтеральным, ингаляционным, контактным (через кожу) путем и приводит к появлению респираторных проявлений атопии (АР, АК, БА). Такое последовательное развитие клинических симптомов АД называют атопическим маршем.
В основе АД лежит хроническое воспаление кожи. В коже локализуются иммунокомпетентные клетки: Ти В-лимфоциты, гранулоциты, дендритные клетки, моноциты-макрофаги, естественные киллеры.
В ранней фазе, развивающейся спустя 15-60 мин после повторного контакта с аллергеном, тучные клетки, несущие высокоафинный рецептор IgE, выбрасывают гистамин, протеазы, образуют и выделяют лей-котриены, простагландины, цитокины (ИЛ-1, ФНО-а). Эти реакции способствуют расширению и повреждению сосудов, притоку клеток крови, а клинически проявляются зудом и отеком.
В поздней фазе, развивающейся через 3-4 часа после описываемых событий, экспрессия молекул адгезии лейкоцитов приводит к их притоку и накоплению. В ткани в эту фазу обнаруживаются сначала нейтрофи-лы, а затем эозинофильные моноциты.
В возникновении АД принимают участие Th-1 и Th-2-зависимые механизмы, степень участия которых различна и может меняться по ходу развития патологического процесса.
Своеобразие морфологии поражения кожи при АД отличается от типичных IgE-реакций в виде крапивницы, что заставляет предполагать о реализации других типов гиперчувствительности [2].
Цитотоксические реакции (II тип аллергических реакций) возникают при взаимодействии АТ класса IgG или IgM с антигеном-аллергеном, связанным с мембраной клетки. Так как АТ взаимодействуют с антигенами на клетках своими Fab-фрагментами, то Fc-фрагменты агрегированных молекул АТ активируют систему комплемента. В процессе активации комплемента образуется цитотоксический мембрано-атакую-щий комплекс (ЦМАК), разрушающий клетку-мишень.
Иммунокомплексные реакции (III тип аллергических реакций) возникают при АД скорее вторично, уже после развития основного процесса.
ИК - IgG+антиген-аллерген активируют комплемент. Продукты активации комплемента повышают проницаемость сосудов, вызывают их расширение, индуцируют экспрессию на эндотелии молекул адгезии для лейкоцитов, привлекая гранулоциты и макрофаги, которые высвобождают вторичные медиаторы и повреждают ткани. Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) начинают откладываться в коже, прежде всего под базальной мембраной эпителия и субэндо-телиально в сосудах, вызывая воспаление. Поэтому основными клиническими проявлениями этих реакций являются васкулиты.
Антирецепторные реакции (V тип аллергических реакций) возникают под влиянием возбудителей инфекций (вирусы, бактерии, грибки). На структурах-рецепторах кератоцитов в организме образуются аутоАТ класса IgG. Такие АТ связываются с соответствующим рецептором и изменяют функцию клеток, индуцируют экспрессию МНС-II класса и костимулирующих молекул, в результате чего клетки становятся антигенпре-зентирующими (АПК) [11].
БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА
БА - хроническое воспалительное заболевание органов дыхания. Основной патогенетический механизм - гиперреактивность бронхов. Это одно из самых распространенных хронических заболеваний легких, которое отмечают во всех странах независимо от уровня развития, имеется высокий уровень ассоциации с АР и АК. При этом, у 5-15% пациентов с БА повышена чувствительность к аспирину [5].
Согласно концепциям патогенеза БА в её развитии участвуют специфические (иммунные, 1дЕ-опосредо-ванные) и неспецифические механизмы, к которым относятся нарушения равновесия между отделами вегетативной нервной системы, повышенная способность клеток отвечать высвобождением медиаторов на неспецифические стимулы, создавая при этом состояние гиперреактивности различных систем организма. Эти механизмы кодируются генетически, что приводит к образованию различных конституциональных типов людей - атопический тип (имеющиеся гены, кодирующие в основном специфические механизмы) и псевдо-атопический (с преимущественным наличием неспецифических). При атопической форме БА в качестве причинно-значимых выступают бытовые (домашняя, библиотечная пыль, клещи домашней пыли) эпидер-мальные (ш. кошки, ш. собаки, ш. овцы, перхоть лошади, таракан), инсектные, пыльцевые (п. деревьев, п. злаковых, сорных трав), грибковые (плесневые, дрожжевые) аллергены. Аллергическая неатопическая БА основана на развитии не-1дЕ-зависимого типа аллергических реакций, в том числе гиперчувствительности замедленного типа к инфекционным аллергенам, аспириновая астма [2].
При аллергической форме БА воспалительная реакция является следствием воздействия на слизистую оболочку бронхов. Контакт аллергена со слизистой оболочкой через сложную цепь событий приводит к образованию 1дЕ, продукция которых плазматическими клетками зависит от презентации и процессин-га аллегена АПК ТЬ. ТЬ2 - типа секретируют цитокины, вызывающие дальнейшую пролиферацию В-лимфоци-тов, и способствуют развитию специфической 1дЕ-ре-акции.
В формировании воспалительного процесса при БА участвуют разные типы клеток: тучные клетки. эо-зинофилы, Т- и В-лимфоциты, дендритные клетки, макрофаги, а также клетки, входящие в состав органов дыхательной системы - эпителиальные, клетки гладкой мускулатуры бронхов, эндотелиальные клетки сосудов, фибробласты, нервные клетки [11].
При 1дЕ-зависимом варианте аллергической БА контакт аллергена с тучными клетками нижних отделов дыхательных путей приводит к выбросу медиаторов воспаления, развивается спазм гладкомышечной мускулатуры бронхов, усиление секреции слизи и жидкости, затрудняется поступление воздуха в легкие.
Острая аллергическая реакция наступает в течение нескольких минут после контакта с причинным аллергеном и длится 30-40 минут. В изолированном виде она встречается лишь у некоторого количества больных БА. В большинстве случаев отмечается более сложная и комплексная реакция на провокацию: после нескольких (3-12) часов благополучного периода наступает постепенное ухудшение бронхиальной проводимости, получившее название реакции поздней фазы.
Проявления БА могут длительно скрываться под маской обструктивного бронхита или бронхиолита. Клиническая атопическая БА отличается наличием предвестников и четко очерченными классическими приступами удушья, которые начинаются с кашля. За удушьем следует разгар приступа, когда в легких появляется большое количество хрипов и затрудняется выдох. В случаях сильной сенсибилизации и вдыхания значительного количества аллергена возможны резкий бронхоспазм и отек слизистой, так, что хрипы не прослушиваются. Возникает «немое легкое», и больной может погибнуть от асфиксии.
ПИЩЕВАЯ АЛЛЕРГИЯ
Пищевая аллергия (ПА) - состояние повышенной чувствительности организма к пищевым продуктам, для которого характерно развитие симптомов пищевой непереносимости.
Основными факторами риска развития ПА являются отягощенная наследственность по атопии и перинатальные факторы. Первые симптомы аллергии в виде кожных проявлений регистрируются уже в раннем детском возрасте. Кроме наследственной отягощен-ности для развития ПА необходима сенсибилизация организма. К наиболее распространенным пищевым аллергенам относят: молоко, рыбу и продукты из неё, яйца, мясо различных животных и птиц, пищевые злаки, бобовые, орехи. При этом возможны перекрестные аллергические реакции между продуктами и пыльцой (косточковые фрукты, орехи и пыльца деревьев), ингаляционными аллергенами и аллергенами, содержащимися в пищевых продуктах (профессиональная астма при варке ракообразных), между пищевыми аллергенами и лекарственными веществами (продукты, содержащие природные салицилаты и лекарственные вещества, содержащие ацетилсалициловую кислоту) [5].
Продукты расщепления пищевых белков захватываются кишечным эпителием и пейеровыми бляшками, где происходит презентация антигена. Далее лимфоциты попадают по лимфатическому протоку в лимфатические узлы. Поступая по грудному протоку, лимфоциты поселяются в селезенке, а затем мигрируют по всему организму, передавая информацию о сенсибилизации слизистым оболочкам организма, что подтверждает концепцию о слизисто-ассоциирован-ной лимфоидной системе. При повторном введении в организм пищевого аллергена происходит реализация IgE-зависимом варианте ПА. При этом клинические проявления могут быть как локальными, так и системными, с поражением отдельных органов и тканей: от АР при употреблении в пищу косточковых фруктов (при аллергии на пыльцу деревьев), до анафилактической реакции при употреблении в пищу сыров с плесенью (при аллергии на грибки).
Своеобразие патогенеза при ПА говорит о реализации других типов гиперчувствительности [2].
На основании анализа данных клинико-иммуно-логического обследования можно выделить ведущие иммунологические механизмы развития нетипичных проявлений пищевой аллергии.
Цитотоксические реакции (II тип аллергических реакций) подтверждаются наличием в крови повышенного уровня общего IgE и/или специфических IgE/ IgG-антител.
Иммунокомплексные реакции (III тип аллергических реакций) могут быть отсроченными (от 6 до 12
часов), возникают положительные реакции при проведении провокационных проб, наличием повышенного уровня ЦИК и иммуноглобулинов M,G в сыворотке крови.
Клеточно-опосредованная гиперчувствительность (IV тип аллергических реакций) характеризуется положительными результатами кожных проб через 24, 48, 72 часа, замедленными (через 24, 48, 72 и более часов) положительными реакциями при проведении провокационных проб с пищевыми аллергенами, повышенным уровнем иммуноглобулинов М, G в сыворотке крови.
АЛЛЕРГИЯ НА ЛАТЕКС
АЛ - одна из важнейших проблем современной аллергологии. АЛ, развившиеся по немедленному типу, проявляются в виде контактной крапивницы, АР, АК, БА и анафилактического шока.
Аллергические реакции замедленного типа развиваются преимущественно к химическим агентам, образующимся в процессе производства латексных изделий; при этом возможно развитие аллергического контактного дерматита. АЛ, в большинстве случаев, встречается у работников здравоохранения, латексно-го и пищевого производства, а также у больных, страдающих атопическими заболеваниями и некоторыми другими патологиями (spina bifida, тяжелая урогени-тальная патология) и имеющих частый и длительный контакт с латексом [5].
Выделенные и охарактеризованные к настоящему времени белки латекса обладают различной аллергенной активностью как индивидуально, так и у пациентов разных групп риска.
Большинство IgE-связывающих эпитопов отдельных латексных белков могут быть разрушены в условиях высокой температуры, характерной для промышленной технологии; другие могут возникнуть непредсказуемо. Сочетание аллергии к латексу с сенсибилизацией к пищевым продуктам (бананам, киви, авокадо, каштану, папайя, персикам, дыне, картофелю), а также к пыльце трав и деревьев получило название «фрукто-во-латексный синдром». Этот синдром обусловливается антигенной общностью специфических аллергенов латекса и пищевых/пыльцевых аллергенов.
Выделяют три основных типа реакций на латекс:
1) немедленный, или реагиновый, тип - классический IgE-опосредованный ответ;
2) замедленный тип - гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ);
3) ирритантный дерматит неиммунного характера.
При реагиновом типе реакции сенсибилизация
чаще всего возникает двумя путями. Первый путь -регулярный контакт кожи (слизистых) с резиновыми изделиями. Кожа является идеальной поверхностью для реализации первичного иммунного ответа на экспозицию мультифакторных патогенов. Антиген-пред-ставляющие клетки Лангерганса, которые обладают высокой способностью связывать и обрабатывать антиген, мигрируют в регионарные лимфатические узлы; там они представляют антиген Т-клеткам, активируя последние. Второй путь - ингаляция или заглатывание сорбированных на порошках аллергенов, т. е. аэрогенная сенсибилизация через респираторный или желудочно-кишечный тракт. Аэрогенный путь является основным и реализуется за счет пудры, которой покрывают перчатки для удобства надевания.
23
о
rN
LT)
rN
5
а
i-
u ф
со
24
о
rN
LT)
rN
5
а
i-
u ф
со
Пудра состоит из минерального талька или кукурузного крахмала, что представляет собой своеобразное «транспортное средство» для переноски латексных аллергенов и является провоцирующим фактором для развития тяжелых аллергических реакций у сенсибилизированных пациентов [13].
Как правило, у сенсибилизированных лиц развиваются явления ринита, конъюнктивита и брон-хообструкции. Возможно возникновение гранулем в хирургических ранах из-за использования врачами перчаток, обработанных минеральным тальком или кукурузным крахмалом. 1дЕ-зависимый тип реакции может спровоцировать также контактную крапивницу. Самым неблагоприятным вариантом развития аллергической реакции является анафилактический шок, чаще возникающий у пациентов при проведении им операций. Время начала анафилаксии на латекс весьма вариабельно. Осложнение может проявляться в ходе вводного наркоза, при введении эндотрахе-альной трубки, в середине операции (как сразу после контакта брюшины с перчатками из латекса, так и через 5-10 минут после перехода к внутрибрюшному этапу) или спустя 45-60 минут после начала операции. Интраоперационный контакт хирургических перчаток из латекса с брюшиной, по-видимому, особенно опасен, так как при этом создаются условия для облегченной абсорбции аллергенов латекса брюшиной. Однако возможно и отсроченное развитие осложнения. Так, у больного с ранее имевшейся АЛ, анафилактический шок на латекс может развиться через 4 часа после операции [14].
При замедленном типе реакции, как правило, сенсибилизирующими агентами являются вещества, которые добавляют к латексу в процессе обработки и вакуолизации.
К этим веществам относятся акселераторы (такие как тиурамы, карбаматы и тиазолы), антиоксиданты, антиозонаторы. Основными аллергенами в данной группе являются дериваты парафенилендиамина. Активными вулканизирующими агентами, которые инициируют ГЗТ, являются меркаптобензотиазол и тетра-метилтиурам.
Ирритантный контактный дерматит наблюдается наиболее часто - приблизительно в 40% случаев. Он характеризуется хроническим воспалением, сухостью и появлением трещин в месте контакта с изделиями из латекса. Причинами развития дерматита данного типа являются использование латексных перчаток, неблагоприятное воздействие окружающей среды и индивидуальные особенности организма. Перчатки, плотно прилегающие к кожным покровам, способствуют окклюзии, что приводит к нарушениям процесса тканевого дыхания, в результате этого развивается сухость кожи с последующим раздражением. К факторам окружающей среды относятся различные химические агенты, содержащиеся в перчатках; асептики и антисептики, используемые для дезинфекции. Развитию ирритантного контактного дерматита способствует частое мытье рук. У пациентов, которым проводят частую катетеризацию сосудов при повторных операциях и внутривенных введениях препаратов через латексный катетер, сенсибилизация к латексу возможна парентеральным путем.
У лиц, страдающих аллергическими заболеваниями, АЛ протекает преимущественно по механизмам гиперчувствительности немедленного (1дЕ-зависимо-
го) типа, а у тех, кто не имеет аллергопатологии, - по механизмам замедленного типа.
Клинические проявления АЛ, развивающиеся по механизму реакций немедленного типа, могут возникать в период от нескольких секунд до 24 часов после контакта с латексом и характеризуются разнообразными симптомами от местных до тяжелых системных реакций (АД, локальная и генерализованная крапивница, ангионев-ротические отеки, риноконъюнктивальный и бронхооб-структивный синдромы, анафилактический шок).
Аллергический контактный дерматит может возникать через 24-48 часов после контакта с изделиями из латекса. Помимо зуда, гиперемии, сухости кожи, чувства жжения, в местах контакта с перчатками возможно появление локальных отеков, крапивницы, экземы [14].
ЛЕКАРСТВЕННАЯ АЛЛЕРГИЯ
Лекарственная аллергия (ЛА) - повышенная чувствительность организма к лекарственным средствам, в основе которой лежат иммунные механизмы.
Особенности ЛА:
- проявляются в виде классических симптомов аллергической реакции,
- возникают от минимального количества лекарственного средства,
- после первого контакта с лекарственным средством должен быть период сенсибилизации не менее 5-7 дней,
- проявления реакции не напоминаяют фармакологическое действие лекарственного средства,
- всегда возникают при повторном приеме лекарственного препарата,
- реакции возникают при приеме лекарственных средств, имеющих сходную химическую структуру и обладающих перекрестным действием.
Выделяют три основных типа ЛА:
1) немедленный, или реагиновый, тип - классический IgE-опосредованный ответ;
2) цитотоксические реакции (II тип аллергических реакций);
3) иммунокомплексные (III тип аллергических реакций).
При немедленном типе реакций после первого контакта с лекарственным средством в организме образуются АТ класса IgE, фиксированные на поверхности тучных клеток и базофилов. При повторном контакте лекарственный антиген-аллерген перекрестно связывает фиксированные на клетках молекулы IgE, что приводит к изменению структурно-функциональных свойств цитоплазматических мембран и активации синтеза и секреции клетками-мишенями медиаторов аллергического воспаления [5, 15].
При цитотоксическом типе реакций клетками-мишенями чаще выступают клетки крови, эндотелий сосудов, гепатоциты, эпителий почек. В результате прикрепления аллергена к этим клеткам поверхность последних приобретает антигенные свойства. Происходит взаимодействие с АТ с участием комплемента. Итогом чего является лизис клетки.
Иммунокомплексные реакции протекают с участием АТ в ответ на первый контект с аллергеном-антигеном, при повторном контакте аллерген взаимодействует с АТ любых классов иммуноглобулинов и образованием ЦИК. ЦИК адсорбируются на эндотелии. При активации комплемента повышается проницаемость сосудов и формируется очаг воспаления - системный васкулит [16].
Обзор литературы ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНА
ЛИТЕРАТУРА
1. Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова А.В. Аллергические заболевания. - 3-е изд, перераб. и доп. / Подред. В.И. Пыцкого. - М.: «Триада-Х», 1999. - 470 с.
2. Ярилин А.А. Иммунология. М.: ГЭОТАР - Ме-диа,2010. - 752 с.
3. 3. Аллергология и иммунология: клинические рекомендации для педиатров / Под ред. А.А. Баранова и Р.М. Хаитова. - М.: М-Студио, 2008. - 248 с.
4. Чеснокова Н.П., Жевак Т.Н., Моррисон В.В. с соавт. Лекция 1 (Основные положения). Этиологические факторы, факторы риска, стадии развития аллергических реакций гуморального и клеточных типов // Успехи современного естествознания. -№12-4. - 2014. - С.477-479.
5. Клиническая аллергология и иммунология / Под ред. Л.А. Горячкиной, К.П. Кашкина. - М., 2009.
6. 6. Кетлинский С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев. - СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2008. - 552 с.
7. Маслова Л. Диагностика и лечение аллергических заболеваний. // Наука и инновации. - №136. - Т.6. -2014. - С.23-26.
8. Кунельская Н.Л., Лучшева Ю.В., Изотова Г.Н. Аллергический ринит как одна из граней поллиноза (диагностика и лечение) // Медицинский совет. -№3. - 1015. - С.28-34.
9. Жукова Н.В. Поллиноз - дышать свободно, чтобы жить // Крымский терапевтический журнал. -№1. - 2011. - С.33-40.
10. Передкова Е.В. Поллиноз: проблема актуальна и сегодня // Пульмонология и оториноларингология. - №3. - 2012. - С.18-25.
11. Овсянникова О.Б. Атопические дерматиты в амбулаторной практике // Медицинский совет. - №3. -2012. - С.96-101.
12. Титова Н.Д. Роль аллергических реакций различных типов в патогенезе бронхиальной астмы у детей //Иммунопатология, аллергология, инфектоло-гия. - №4. - 2007. - С.47-57.
13. Успенская К.С., Лусс Л.В. Латексная аллергия // Доктор. Ру. - №3(62). - 2011. - С.27-31.
14. Гарипова Л.В. Латексная аллергия у медицинских работников // Казанский медицинский журнал. -№2. - Т.93. - 2012. - С. 307-311.
15. Алешина Р.М., Ребров БА., Лейкина В.В. Аллергические реакции как поствакцинальные осложнения (продолжение). // Украинский журнал экстремальной медицины им. Г.О.Можаева. - №2. - Т.11. -2010. - С.17-24.
16. Андреева И.В., Стецюк О.У. Аллергические реакции на антибиотики //Клиническая фармакология и терапия. - №2. - Т. 22. - С.5-10.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Болотская Лариса Алексеевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры патофизиологии и общей патологии медицинского института БУ ВО «Сургутский государственный университет». 628412, пр. Ленина, д.1, г. Сургут, Ханты-Мансийский автономный округ-Югра. Тел. +7(3462)763059; e-mail: labolotskaya@ mail.ru
ABOUT AUTHORS
Bolotskaya Larisa Aktrseevna - doctor of medical sciences, professor of general pathology and pathophysiology Department of medical institute at Surgut State University. 628412, Lenin av, 1, Surgut, KHMAO-Ugra. Ph. +7(3462) 763059; e-mail: labolotskaya@mail.ru
Статья поступила в редакцию 15.07.2015, принята в печать 21.09.2015
