CC BY
32
УДК 57.083.32:616-056.3:612.017
ТИПЫ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ,
МЕХАНИЗМЫ ИХ РАЗВИТИЯ.
III ТИП АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ. ЧАСТЬ II
Л. A. Болотская
В статье проанализированы основные этапы формирования и развития реакций III типа. Дана характеристика некоторым заболеваниям, имеющим данный тип реакции.
Ключевые слова: типы реакций, иммунные комплексы, лекарственная аллергия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, дерматомиозит, системная склеродермия.
6
о
rN
О го
4
ф
а
(5*
I-
U ф
00
Системная склеродермия (СС) - стадийно протекающее полиорганное заболевание с характерными вазоспастическими сосудистыми реакциями и прогрессирующей генерализованной васкулопати-ей с ишемическими нарушениями, при котором развиваются своеобразные аутоиммунные расстройства, сопровождающиеся активацией фиброзообразова-ния с избыточным отложением коллагена и других компонентов экстрацеллюлярного матрикса в тканях [13, с. 87].
Этиология СС сложна и недостаточно изучена. Предполагается многофакторный генез заболевания, обусловленный взаимодействием неблагоприятных экзо- и эндогенных факторов с генетической предрасположенностью к заболеванию. Наряду с ролью инфекции (в том числе вирусной), охлаждения, вибрации, травм, стресса и эндокринных расстройств, особое внимание обращается на триггерное воздействие химических агентов (промышленных, бытовых, алиментарных) и отдельных лекарственных средств.
Определены некоторые генетические механизмы предрасположенности к СС, которые стали активно изучать после выявления случаев семейной агрегации заболевания. Подтверждены наличие хромосомной нестабильности у больных СС и связь с заболеванием определенных аллелей системы гистосовместимости (Н1.А): А9, В8, В35, йМ, РР!3, РР!5, йт1, РК52 и С4А.
Центральными звеньями патогенеза СС служат избыточный фиброз, нарушения микроциркуляции и иммунной системы. Для СС характерен дисбаланс клеточного и гуморального иммунитета, приводящий к активации синтеза интерлейкинов 1, 4 и 6, специфических антинуклеарных АТ (антицентромерных АТ, Бс1-70), АТ к эндотелию и соединительной ткани.
В эндотелии сосудов наблюдаются пролиферация гладкомышечных клеток, мукоидное набухание инти-
мы, сужение просвета сосудов, микротромбозы, что со временем приводит к ишемии тканей. О степени поражения эндотелия может свидетельствовать повышение концентрации фактора Виллебранда и клеточных растворимых молекул адгезии (pVCAM-1, Е-се-лектина и др.).
В дерме накапливаются С04+-Т-лимфоциты и фи-бробласты, которые избыточно синтезируют коллаген типов I и III. Активированные тучные клетки синтезируют трансформирующий фактор роста-ß и гистамин, что стимулирует пролиферацию фибробластов и образование компонентов межклеточного матрикса [14, с. 5-6].
Т-клеточные иммунные нарушения играют важную роль в индукции генетически-детерминированной патологии фибробластов и клональной селекции их субпопуляции, отличающейся повышенной продукцией белков матрикса. Развитие генерализованной сосудистой патологии при СС также связывают с цито-литическим действием на эндотелиальные клетки активированных Т-лимфоцитов крови, присутствующих на ранней стадии болезни. Т-клеточная аутореактив-ность доказана и в отношении компонентов базаль-ной мембраны микрососудов [15, с. 35].
Уже на ранних этапах болезни наблюдается генерализованная васкулопатия, прогрессирование которой приводит к фиброзной гиперплазии интимы, фиброзу адвентиции, резкому сужению и/или облитерации сосудов и последующей ишемии. Предполагается, что повреждение эндотелия микрососудов ассоциируется с аутоиммунными и воспалительными реакциями. Прямое и косвенное следствие этих процессов - активация фибробластов, ключевое событие в развитии фиброза. Активированные фибробласты в поврежденных тканях трансформируются в миофи-бробласты, которые начинают синтезировать белки экстрацеллюлярного матрикса в избыточном коли-
TYPES OF ALLERGIC REACTIONS, MECHANISMS OF THEIR DEVELOPMENT III TYPE OF ALLERGIC REACTIONS. PART II
L. A. Bolotskaya
The paper analyzes the main stages of type III reactions formation and development. The characteristics of certain diseases, having this type of reaction have been considered.
Keywords: types of reactions, immune complexes, drug allergy, lupus, rheumatoid arthritis, dermatomyositis, systemic scleroderma.
честве, что завершается фиброзированием тканей и органов. Таким образом, стадийное течение СС закономерно приводит к развитию необратимых распространенных фиброзных изменений, определяющих высокую инвалидизацию больных и общий плохой прогноз болезни.
СС как самостоятельная нозологическая единица, относящаяся к системным аутоиммунным ревматическим болезням, отличается большой клинико-патоге-нетической гетерогенностью. Общепринятой классификации СС нет, в то же время классификации болезни в разных странах имеют много общего. Все многообразие клинических вариантов ССД сведено к нескольким основным формам:
1. Диффузная склеродермия.
2. Лимитированная склеродермия, включая так называемый CREST-синдром (кальциноз, феномен Рей-но, гипотония пищевода, склеродактилия, телеангиэк-тазии).
3. Склеродермия без склеродермы (поражение только висцеральных органов) - редкая форма болезни, которая диагностируется примерно в 2 % случаев.
4. Перекрестные формы, когда СС сочетается с ревматоидным артритом (РА), системной красной волчанкой (СКВ), воспалительными миопатиями и др. [13, с. 87].
Особый интерес представляет ранняя диагностика СС. Продолжительность раннего периода болезни существенно отличается в зависимости от формы и течения заболевания. Так при диффузной СС активное формирование типичной клинической картины, в том числе с развитием полиорганной патологии, происходит в среднем за год, при лимитированной - за 5 лет. Важным является факт, что сосудистые изменения и иммунологические сдвиги в строме кожи на раннем этапе потенциально обратимы. Поэтому очень важно как можно раньше поставить правильный диагноз и назначить активную терапию. При ранней диагностике следует иметь ввиду характерную триаду первоначальных признаков заболевания: синдром Рейно, суставной синдром (чаще полиартралгии) и плотный отек кожи, реже висцеральные локализации процесса [16, с. 41].
Важное направление в ранней диагностике СС -выявление иммунных нарушений и, в частности, специфичных для этой болезни циркулирующих аутоАТ.
Развитие аутоиммунных нарушений - характерная черта СС, отражающая активацию иммунной системы. Так, антинуклеарный фактор (АНФ) выявляется у 90-95 % больных. В настоящее время описан целый ряд аутоАТ, характерных именно для СС и отличающих ее от других ревматических заболеваний. Эти АТ направлены на узкий спектр ядерных аутоантигенов - растворимых ядерных белков. Патогенетическое значение данной группы аутоАТ остается неясным. Известно, что уровень некоторых аутоАТ коррелирует с тяжестью и активностью процесса и имеет не только диагностическое, но и прогностическое значение. К специфичным для СС относят АТ к топоизомеразе I (Scl-70), антицентромерные (АЦА), АТ к РНК-полимеразе III, Th/ To, и11/и12РНП, 111РНП, 113РНП, PM-Scl (PM/Scl-100, PM/Scl-75, hRrp4p), к гистону и др. Как правило, у конкретного больного СС обнаруживается только один тип АТ, который не меняется на протяжении болезни.
Каждый из этих типов обнаруживается у небольшой группы больных (1-30 %), но в пределах такой группы больные имеют схожие клинические черты
и характер течения болезни. Таким образом, профиль аутоАТ при СС имеет фенотипические ассоциации, т. е. «склеродермические» аутоАТ относятся к серологическим маркерам определенных клинических симпто-мокомплексов [13, с. 89-90].
В отличие от коллагена, метаболизм другого доминирующего элемента межклеточного вещества соединительной ткани - эластина при СС изучен намного менее детально. Известно, что расщепление пептидных связей в эластине и некоторых других белках катализируется ферментом эластазой, которая в большом количестве выделяется из гранулоцитарных лизосом в очагах воспаления. Под действием эластазы могут изменяться антигенные свойств эластина, поэтому изучение образования аутоАТ к эластину и эластазе при СС представляется весьма важным с точки зрения как патогенеза, так и диагностики данного заболевания [17, с. 90].
Эластин как структурный компонент соединительной ткани, а также эластаза как фермент, участвующий в его обмене, вовлекаются в аутоиммунный процесс при развитии различных ревматических заболеваний. При СС I и II степени активности возможно изолированное повышение АТ к тому или другому антигену, но III степень ассоциируется с увеличением в сыворотке крови больных АТ и к эластазе, и к эластину. И при СС, и при системной красной волчанке (СКВ) среди больных с повышенным уровнем АТ к эластазе и эластину в структуре клинических проявлений преобладает поражение кожи. Второе место у пациентов с СКВ занимает суставной синдром, третье - васку-лопатии. У больных с СС, напротив, чаще выявляется сосудистая патология, а затем поражение суставов. При системной склеродермии (ССД) очень интересной представляется связь повышенного уровня АТ к эластазе и эластину с поражением легких. Вероятно, АТ к эластазе, снижая активность фермента, могут участвовать в патологическом обмене эластина, вызывая повреждение органов дыхания [18, с. 81].
В настоящее время проводятся исследования о влиянии аутоАТ к ферментам пуринового метаболизма при СС в зависимости от клинических форм при этом заболевании. Полученные результаты свидетельствуют о том, что в крови больных с СС выявляются АТ к аденозиндезаминазе и гуаниндезаминазе, продукция которых увеличивается с возрастанием активности процесса, наличием более тяжелых форм течения заболевания и сопровождается снижением активности аденозиндезаминазы и увеличением гуаниндеза-миназы [19, с. 73].
СС характеризуется значительным полиморфизмом клинической картины. Наличие тяжелой органной патологии ассоциируется с плохим прогнозом. С развитием современных методов обследования и появлением новых эффективных препаратов стали возможны более ранняя диагностика и своевременная адекватная терапия, что существенно улучшило прогноз болезни. Также изменилась структура летальности вследствие причин, связанных с основным заболеванием. Если до середины 80-х годов XX в. ведущей причиной смерти было развитие «склеродермической почки», то в последующем лидирующее положение заняла легочная патология - интерстициальное поражение легких и легочная гипертензия [20; 21, с. 42].
Дерматомиозит. Аутоиммунный дерматомио-зит - диффузное прогрессирующее воспалительное заболевание соединительной ткани с преимуществен-
7
о
rN
О го
4
ф
а
(5*
I-
U ф
00
8
о
rN
О го
4
ф
а
I-
u Ф 00
ным поражением поперечно-полосатой и гладкой мускулатуры, кожи.
Дерматомиозит, полимиозит, ювенильный дерма-томиозит (ЮД), миозит, сочетающийся с системными заболеваниями соединительной ткани (СЗСТ), миозит, сочетающийся с опухолями, миозит с внутриклеточными включениями относят к группе хронических аутоиммунных заболеваний - идиопатические воспалительные миопатии (ИВМ) [22, с. 20].
Инфекционная теория развития воспалительных миопатий является одной из первых и основана на отдельных клинических наблюдениях, где инфекционный процесс предшествовал или сочетался с дермато-миозитом. Обнаруживали включения, напоминающие нуклеопротеид пара- миксовируса, миксовируса, пи-корнавируса, вируса Coxsackie и вируса herpes Zoster. Другие исследования находят связь вирусов иммунодефицита (HIV, HTLV I) с клиникой полимиозита или миозита с тельцами включений.
Генетическая теория сформировалась несколько позднее инфекционной и находит свое подтверждение в неоднократно описанных семейных случаях заболевания, а также в обнаружении аутоиммунных заболеваний у родственников пациентов. Установлена ассоциация дерматомиозита с антигенами В14 и DR3 в европейской популяции и В7 и DRW6 у лиц негроидной расы. В 1981 г. ряд исследователей выявили, что все положительные пациенты полимиозитом были также DR3- или DRWg-положительны.
Влияние факторов внешней среды подтверждают примеры возникновения дерматомиозита под воздействием некоторых лекарств: D-пеницилламина, сульфаниламидов, зидовудина, ртути, витамина В1, инсулина, аминазина, свинца, фенотиазина, а также после инсоляции. Имеются доказательства, что некоторые гиполипидемические препараты могут быть миоток-сическими и являться причиной заболевания, напоминающего дерматомиозит. Не исключается и роль психоэмоциональной травмы в инициировании аутоиммунного процесса [23, с. 57].
Аутоаллергический механизм возникновения полимиозита подтверждается многочисленными данными о нарушении механизмов иммуноглобулин-опосредованного и Т-клеточно-опосредованного иммунитета. Повышение экспрессии различных цитокинов в мышечной ткани наблюдается при ИВМ.
АТ к скелетной мускулатуре у здоровых лиц встречаются часто, но в низких титрах - до 1 : 30, и направлены практически всегда против актина и других белков цитоскелета, а у пациентов с воспалительной миопа-тией титры, как правило, более 1 : 60 и специфичность отличается, затрагивая аутоантигены, перечисленные ниже. Различные АТ против антигенов клеточных ядер и цитоплазматических антигенов обнаруживаются у 20 % от всех пациентов с ИВМ. АТ к цитоплазматиче-ским антигенам направлены против рибонуклеопро-теинов, которые вовлекаются в трансляцию и синтез белков - это различные амино-ацил-т-РНК-синтетазы и факторы трансляции. АТ, направленные против ги-стидил-РНК-синтетазы, называемые антиОо-1, составляют 75 % от всех синтетаз.
Иммуно-опосредованное воспаление при дер-матомиозите начинается следующим образом: предполагаемые АТ или ИК, клиренс которых нарушен, на эндотелии сосудов активируют комплемент С3, формирующий C3b и C4b фрагменты. Это ведет к форми-
рованию С3ЬЫБ0 и мембранолитического атакующего комплекса С5-С9, затем оба образуют депозиты на микрососудах эндомизия. Скопления мембранолитического атакующего комплекса на внутримышечных капиллярах приводят к осмотическому лизису клеток эндотелия и некрозу капилляров, что способствует значительному уменьшению числа капилляров мышечных волокон и дилятации оставшихся сосудов для усиления компенсации уменьшенной перфузии. Большие межмышечные сосуды также вовлекаются в эту модель, приводящую к деструкции мышечного волокна и воспалению. Перифасцикулярная атрофия, часто обнаруживаемая в хронической стадии, является отражением эндофасцикулярной гипоперфузии. Специфические патогенные АТ против клеток эндотелия еще не идентифицированы. АТ исчезают после успешного лечения внутривенным иммуноглобулином, очевидно, содержащим антиидиотипы, что ведет к клиническому улучшению.
Активация комплемента индуцирует высвобождение цитокинов, которые повышают экспрессию молекул клеточной адгезии УСАМ-1 и 1САМ-1 на клетках эндотелия. Эти молекулы служат лигандами для интегри-нов УЬА-4, ЬБА-1 и Мас-1, экспрессируемых на Т-клет-ках, и облегчают их вход через кровеносную стенку в перимизиальное и эндомизиальное пространство. Иммунофенотипический анализ лимфоцитарных инфильтратов показывает В-клетки и Сй4+ клетки в пе-римизии и периваскулярном пространстве - это подтверждает, что гуморально-опосредованные механизмы играют главную роль при дерматомиозите.
В отличие от дерматомиозита, основным звеном полимиозита и миозита с тельцами включений является Т-клеточно-опосредованная гиперчувствительность замедленного типа, направленная против мышечного антигена. Этот вывод подтверждается присутствием Сй8+-лимфоцитов, которые вместе с макрофагами вначале окружают здоровые, не некроти-зированные мышечные волокна, а затем инвазируют и разрушают их. Мышечные волокна, как находящиеся рядом, так и отдаленные от области воспаления, экспрессируют антиген 1-го класса ГКГС, который отсутствует в сарколемме нормальных мышечных волокон. Цитотоксические Т-клетки узнают антигенные мишени в ассоциации с 1-м классом антигенов ГКГС. Таким образом, при полимиозите первично иммунопатологическим механизмом является реакция гипер-чувствтельности замедленного типа и ограниченный антигенами 1-го класса ГКГС процесс [23, с. 58].
Классическая клиническая картина полимиозита/ дерматомиозита включает мышечную слабость проксимальных отделов конечностей, слабость мышц шеи, дисфагию, дисфонию. По мере прогрессирования появляется трудность при подъеме по лестнице, в транспорт, возможны неожиданные падения. При отсутствии терапии развивается полная обездвиженность пациентов [22, с. 20].
При этом наблюдаются ассоциации клинического симптомокомплекса с определенными иммунологическими маркерами (аутоАТ). Так, развитие полимиози-та/дерматомиозита связано с синтезом антиядерных аутоАТ, направленных к цитоплазматическим белкам и рибонуклеиновым кислотам. Миозитспецифические АТ присутствуют в сыворотке крови почти у 90 % больных. Одним из наиболее тяжелых подтипов полимио-зита/дерматомиозита является антисинтетазный син-
дром (АСС). В сыворотке крови у этих больных выявляются антисинтетазные АТ (анти0о-1, реже анти-РЬ-7, анти-РЬ-12, анти-О^ анти-ЕJ и анти-КБ и др.). Симпто-мокомплекс АСС характеризуется острым началом, лихорадкой, симметричным неэрозивным артритом или артралгиями, феноменом Рейно, поражением кожи ладоней и пальцев по типу руки механика. Ин-терстициальное поражение легких может выступать на первый план в клинической картине АСС и, как правило, обусловливает прогноз болезни [22, с. 20-21].
Ревматоидный артрит (РА) - широко распространенное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным эрозивным синовитом, деструкцией хрящевой и костной тканей, а также нередко развитием широкого спектра системных проявлений. В большинстве случаев заболевание имеет хроническое течение, ведущее (при отсутствии своевременной адекватной терапии) к прогрессирующим деструкции, деформации и нарушению функции суставов, существенному снижению качества жизни, инвалидизации и преждевременной смерти.
Этиология РА остается неизвестной. Изучается роль широкого спектра экзогенных, в том числе инфекционных (вирус Эпштейна - Барр, парвовирус В19, ретровирусы, антигены и стрессовые белки бактерий) и неинфекционных (курение, угольная пыль, некоторые компоненты минеральных масел, различные химические соединения, лекарственные вещества), а также эндогенных (цитруллиновые белки и пептиды) факторов. Предполагается, что экзогенные факторы принимают опосредованное участие в развитии РА на фоне генетической предрасположенности.
В последние годы активно изучается роль генетических факторов в развитии РА, риск развития которого ассоциирован с носительством антигена главного комплекса гистосовместимости класса II Н1А-РК4 и Р^, который включает более 22 аллелей. При изучении индивидуальных аллелей было идентифицировано два наиболее тесно ассоциированных с РА: РКБ1*0401 и РКБ1*0404, носительство которых выявляют у 50-61 % и 27-37 % пациентов с РА соответственно. Характерная аминокислотная последовательность этих аллелей получила название «общий эпитоп» (БИагеС ерШрБ -БЕ). Носительство БЕ ассоциируется с тяжестью течения РА. Так, носительство одного или двух аллелей РК4 связано с двукратным увеличением риска формирования эрозий суставов. Носительство БЕ 0401, 0404 или 0408 увеличивает риск внесуставных проявлений РА (васкулит, поражение легких, синдром Фелти). Носительство двух аллелей
имеющих БЕ, связано с более тяжелым течением РА, чем носительство одного [24, с. 24].
Обнаружена связь между генами НЬА и течением болезни. Так, при быстро прогрессирующем РА с ранним началом и внесуставными проявлениями часто выявляют аллели Н1А-РКВ1*0401 или Н1А-РКВ1*0404, а при медленно прогрессирующих формах заболевания - аллель Н1А-РКВ1*010. Одновременное носительство Н1_А-РКВ1*0401 и Н1_А-РКВ1*0404 связано с высоким риском быстро прогрессирующего РА, поражающего не только суставы, но и другие органы.
При РА наиболее характерными иммуногенетиче-скими маркерами являются НЬА-А10, HLA-Bw6, Н1А-Б7, Н1.А-В8, HLA-B27, HLA-DRB1*17 и HLA-DRB1*04. Среди больных с иммуногенетическими маркерами высокой частоты встречаемости РА с висцеральными проявле-
ниями имел высокую ассоциативную связь с HLA-B27 (100 %), HLA-B7 (87,34 %); у больных с HLA невысокой частоты встречаемости внесуставные проявления выявляются, соответственно, у лиц HLA-B16 (100 %), HLA-Bw4 (81,82 %) и HLA-В12 (85,72 %).
Обнаружено, что предрасположенность к РА определяется не только генами HLA, но и другими генами, в том числе генами антигенраспознающих рецепторов Т-лимфоцитов и тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов [25, с. 11].
Интерес представляют данные о связи между БЕ и аутоиммунными нарушениями при РА, в частности с РФ и АТ к циклическому цитруллиновому пептиду (АЦ-АТ). Образование цитруллина - результат дезами-нирования положительно заряженной аминокислоты аргинина, которое регулируется ферментами семейства пептидиларгининдезаминазы. Появление нейтральной аминокислоты цитруллина приводит к изменению структуры и увеличению иммуногенности модифицированных белков, возрастанию их аффинности к РК4 и способности активировать Т-лимфоциты. Ци-труллинирование белков - универсальный процесс, ассоциированный с воспалением, а также с влиянием факторов внешней среды, в первую очередь, с курением. В качестве артритогенных цитруллированных белков рассматриваются фибриноген, виментин, фибро-нектин, а-энолаза, антигены и ядерные белки вируса Эпштейна - Барр, аутоэпитопы антигенсвязывающих участков рецепторов Т- и В-лимфоцитов [24, с. 24].
В недавних исследованиях показано, что сочетание носительства БЕ с курением, злоупотреблением кофеином, приемом контрацептивов существенно увеличивает риск развития РА, позитивного по РФ и особенно по АЦ-АТ. В то же время при отсутствии носительства БЕ такая связь не наблюдается.
Патогенез РА представляется сложным, а ряд его звеньев остаются малоизученными. В развитии заболевания предполагается участие различных агентов, обусловливающих активацию иммунной системы генетически предрасположенного больного. Ведущей мишенью системного аутоиммунного воспаления, характеризующего РА, является синовиальная оболочка суставов.
Полость сустава заполнена небольшим количеством синовиальной жидкости, являющейся транссудатом плазмы, с продуктами синтеза синовиоцитов и небольшим количеством клеточных элементов. Ее основные функции - трофическая, метаболическая, барьерная и локомоторная.
Ведущий морфологический признак РА - формирование эктопированного очага синовиальной оболочки в виде ее ворсинчатого разрастания (гиперплазии). Инвазивный рост этой структуры (паннуса) приводит к разрушению суставного хряща и субхондраль-ной кости. При этом в суставном хряще определяются эрозии, трещины, щели; в суставных полостях - увеличенное количество вязкой мутной синовиальной жидкости. Отмечаются утолщение, склероз и фиброзные наслоения суставной капсулы. Полная облитерация суставной полости ведет к развитию фиброзного анкилоза. Пролиферация остеоидной ткани сопровождается развитием остеофитов и костных анкилозов.
Гистологически в синовиальной оболочке отмечается увеличение числа синовиоцитов, утолщение интимы, инфильтрация иммунными воспалительными клетками (макрофагами, Т- и В-лимфоцитами, плазма-
9
о
гм
о го
4
ф
а
£
I-
и ф
00
10
о
rN
О го
4
ф
а
I-
u Ф 00
тическими и дендритными клетками), образование фолликулов из воспалительных клеток, разрастание грануляционной ткани, склероз, липоматоз коллаге-нового и эластического слоев синовиальной оболочки. Повышается проницаемость стенок сосудов ми-кроциркуляторного русла, сопровождающаяся выходом фибринозного экссудата и образованием очагов фибриноида в синовиальной собственной пластинке и фибриноподобных наложений на поверхности синовиальной оболочки. На ранней стадии заболевания отмечается неоангиогенез. В глубоких слоях синовиальной оболочки изредка определяются ревматоидные узелки - небольшие участки фибриноидного некроза, окруженные макрофагами и лимфоцитами. В 80 % случаев встречаются гиперплазия и гипертрофия синовиоцитов с характерным палисадообразным их расположением.
Иммуноморфологически в очагах фибриноида и в фибриноподобных наложениях выявляются фибрин, иммуноглобулины (6, А, М) и С3-фракция комплемента [24, с. 24].
Важнейшим параметром, характеризующим про-грессирование РА, является деградация хряща и суб-хондральной кости. И активность, и прогрессирова-ние при РА приводят к функциональной недостаточности суставов. Известно, что у больных РА функциональные изменения могут иметь обратимый характер за счет боли в суставах, их припухлости, депрессии. Потенциально необратимый характер функциональных нарушений формируется вследствие деструкции суставов, деформаций, мышечной слабости или коморбидных состояний. При оценке деструктивных изменений в суставах при РА определяют степень сужения суставной щели (деградация хряща) и наличие эрозий (деструкция кости) [26, с. 60].
Развитие РА связано с Т-клеточным иммунным ответом, для которого характерна гиперпродукция про-воспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1, -12, -7, -17, -6, -18, -2, ФНО-а, ИФ-у. Подавляющее большинство Т-лимфоцитов, участвующих в развитии РА, принадлежит субпопуляции СР4+ с фенотипом, характерным для клеток памяти. Они проявляют активность хелпер-ных клеток, стимулирующих синтез аутоАТ В-клетками. Кроме того, в синовиальной ткани при РА отмечают накопление СР8+ и СР28- Т-клеток, обладающих активностью аутореактивных естественных киллерных клеток. Увеличение их числа коррелирует с развитием эрозий суставов. При РА также наблюдается угнетение супрессорных механизмов (субпопуляции Т-лим-фоцитов СР25+) при увеличенной продукции ИЛ-15 и ИЛ-17, что поддерживает аутоиммунные процессы. В-клетки участвуют в активации СР4+-лимфоцитов, выполняя функцию специфических АПК. В-лимфоци-ты, синтезирующие РФ, взаимодействуют с ИК и пре-зентируют широкий спектр аутоантигенов и костиму-ляторных молекул, необходимых для активации Т-кле-ток [24, с. 25; 27, с. 101].
В развитии синовита при РА принимают участие тучные клетки, активированные с участием компонентов комплемента, аутоАТ, цитокинов. Тучные клетки синтезируют широкий спектр медиаторов воспаления (гистамин, ФНО-а, триптаза, химаза и др.), стимулирующих хондроциты, синовиальные фибробласты и макрофаги, которые, в свою очередь, синтезируют воспалительные медиаторы, вызывающие отек и деструкцию тканей сустава.
Под влиянием провоспалительных цитокинов покровные синовиоциты приобретают так называемый трансформационный фенотип (характерный для опухолевых клеток). Хотя в отличие от опухолевых синовиальные клетки не метастазируют, они приобретают способность к инвазии ткани хряща и связок и стимулируют активацию и дифференцировку остеокластов, вызывающих резорбцию костной ткани. Синовиальные клетки, а также макрофаги синтезируют матрикс-ные металлопротеиназы, играющие важную роль в деструкции хрящевой и костной ткани. При этом процессы деструкции кости существенно преобладают над процессами репарации.
К другим стимуляторам воспаления и деструкции относят продукты активации комплемента, образование которых связано с РФ-содержащими ИК, АЦ-АТ, а также широким спектром неиммунных медиаторов, включая оксид азота, нейропептиды, метаболиты ара-хидоновой кислоты, факторы свертывания и фибри-нолиза [24, с. 25].
РА также характеризуется поражением сосудов всех калибров. В наибольшей степени поражаются мелкие сосуды. Изменения, происходящие в средних и крупных сосудах, в большой степени связаны с процессами в vasa vasorum и главным образом связаны с ишемизацией сосудистой стенки. Наиболее часто наблюдаются продуктивные васкулиты, тромбоваску-литы, реже панваскулиты типа узелкового периарте-риита. Генерализованное поражение сосудистого русла при РА приводит к тому, что в процесс вовлекаются кожа, скелетная мускулатура, серозные оболочки, внутренние органы. Ревматоидный процесс обычно локализуется в периферических суставах, поэтому основное значение в клинической картине болезни приобретает артриты конечностей.
Именно на этапе раннего РА иммунологическая диагностика имеет наибольшую ценность, поскольку указывает на природу воспалительных изменений. При РА серодиагностика используется уже более 60 лет. В качестве специфических серологических маркеров при РА рассматриваются два основных семейства аутоАТ - РФ и АЦ-АТ. Высокая встречаемость при РА антинуклеарных АТ и их разновидности, АТ к RA33, позволяет использовать их в качестве резервных параметров активности заболевания. И, наконец, новой областью лабораторной диагностики, которая уже нашла свое применение при РА, стало выявление биомаркеров, характеризующих воспалительный процесс при этом заболевании [28, с. 70].
В диагностике детских артритов оценка концентрации АЦ-АТ значительно менее информативна. Однако эти аутоАТ выявляют при ЮА не реже, а, по некоторым данным, даже чаще, чем РФ, который обнаруживают в 15-20 % случаев. Антинуклеарные АТ, или антинуклеарный фактор (АНФ), определяют у большего числа детей с ЮА, чем АЦ-АТ. В основном АНФ присутствует в невысоких концентрациях, для него характерен гранулярный тип свечения в реакции непрямой иммунофлюоресценции. Обнаружение АНФ у девочек раннего возраста с олигоартритом может указывать на риск развития увеита. Однако на ранних стадиях заболевания АНФ может быть выявлен у разных категорий пациентов, независимо от варианта ЮА, что указывает на неоднозначность связи между наличием этих АТ и нозологической формой заболевания, а также риском развития поражения глаз. АНФ
не специфичен для ЮА и при системных заболеваниях соединительной ткани встречается с гораздо большей частотой. Однако важность этого лабораторного исследования для диагностики ЮА сегодня не вызывает сомнений, поскольку наличие антинуклеарных АТ указывает на аутоиммунную природу заболевания. Таким образом, взаимосвязь наличия и уровня аутоАТ с клиническими формами течения ЮА до сих пор четко не определена. [29, с. 44]
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, представленные заболевания с иммунокомплексным типом реакции гиперчувствительности характеризуются наличием аутоАТ в сыворотке крови, спектр которых чрезвычайно многообра-
зен [30]. Положительные результаты их определения входят в число диагностических критериев системных заболеваний, используются для оценки активности и прогноза, играют важную роль в диагностике на ранней стадии, позволяют идентифицировать отдельные клинико-лабораторные субтипы заболеваний, служат предикторами развития аутоиммунного процесса у бессимптомных пациентов. При этом, аутоАТ, строгоспецифичные только для одного заболевания, встречаются очень редко [31]. Иммунокомплексные заболевания характеризуются одномоментным присутствием нескольких типов аутоАТ в одной сыворотке, «профилем аутоАТ», оценка которого существенно увеличивает диагностическую ценность определения данных биомаркеров.
ЛИТЕРАТУРА
1. Литвицкий П. Ф. Иммунопатологические синдромы. Аллергия // Вопросы современной педиатрии. 2007. № 5. Т.6. С. 82-86.
2. Чеснокова Н. П., Жевак Т. Н., Бизенкова М. Н. Механизмы индукции и развития реакций гуморального типа: цитотоксических и иммунокомплекс-ных (II и III типы гиперчувствительности) : лекция 3 (основные положения) // Успехи современного естествознания. 2014. № 12. С. 484-487.
3. Алешина Р. М., Ребров Б. А., Лейкина В. В. Аллергические реакции как вакцинальные осложнения (продолжение) // Украинский журнал экстремальной медицины им. Г. О.Можаева. 2010. № 2. Т. 11. С. 17-24.
4. Зайков С. В., Дмитриева Э. Н. Лекарственная аллергия и ее иммунокомплексные проявления // Новости медицины и фармации. 2012. № 19 (436). С. 6-8.
5. Шабыкеева С. Б., Алтымышева А. Т., Калюжный С. И., Токтогулова Н. А., Сооронбаев Т. М. Лекарственная аллергия // Вестн. Кыргызско-Российского славян. ун-та. 2014. № 12. Т. 14. С. 126-129.
6. Демко И. В. Лекарственная аллергия // Сибирское мед. обозрение. 2013. № 4 (82). С. 83-87.
7. Колодийчук Е. В., Грудина Е. В., Малашенкова Т. Е. Лекарственная аллергия // Мед. вестн. Северного Кавказа. 2007. № 2. Т. 6. С. 70-75.
8. Скороходкина О. В., Лунцов А. В. Лекарственная аллергия при проведении антибиотикотерапии // Вестн. современ. клинич. медицины. 2013. № 3. Т. 6. С. 60-67.
9. Подчерняева Н. С., Солнцева О. А., Соболева М. К., Щербакова М. Ю. Системная красная волчанка // Педиатр. фармакология. 2006. № 6. Т. 3. С. 21-28.
10. Клюквина Н. Г. Системная красная волчанка: многообразие форм и вариантов течения // Современная ревматология. 2011. № 4. С. 25-30.
11. Тлиш М. М., Наатыж Ж. Ю., Сычева Н. Л. и др. Трудности диагностики системной красной волчанки // Рос. журн. кожн. и венерич. болезней. 2014. № 3. Т. 11. С. 36-41.
12. Дядык А. И. Багрий А. Э., Хоменко М. В., Ракитская И. В., Зборовский С. Р. Системная красная волчанка (часть II). Клиническая картина // Новости медицины и фармации. 2012. № 4 (402). С. 26-28.
13. Ананьева Л. П. Ранняя системная склеродермия -современный алгоритм диагностики : лекция // Науч.-практич. ревматология. 2012. № 2. С. 87-93.
14. Шостак Н. А., Клименко А. А. Системная склеродермия: современная классификация и методы лечения // Лечеб. дело. 2009. № 4. С. 4-11.
15. Невская Т. А., Гусева И. Г., Раденска-Лоповок С. Г., Сперанский А. И. Т-клеточные иммунные нарушения при ранней системной склеродермии // На-уч.-практич. ревматология. 2006. № 4. С. 35-43.
16. Шилова Л. Н., Зборовский А. Б., Слюсарь О. П. Системная склеродермия - современный взгляд на проблему // Лекарствен. вестн. 2012. № 7 (47). Т. 6. С. 40-46.
17. Аветисова Э. Р., Парамонова О. В., Гонтарь И. П., Зборовский А. Б. Клиническое значение антител к эластину и эластазе при системной склеродермии // Клинич. фармакология и терапия. 2012. № 4. Т. 21. С. 90-92.
18. Гонтарь И. П., Ненашева Н. В., Матасова Н. А., Аветисова Э. Р., Кочнева Л. И., Парамонова О. В., Зборовская И. А. Антителообразование к эластину и эластазе у больных диффузными заболеваниями соединительной ткани // Медицинский альманах. 2012. № 2. С. 79-81.
Шилова Л. Н., Зборовская И. А., Гонтарь И. П. Антитела к ферментам пуринового метаболизма при системной склеродермии // Сибир. мед. журн. (Иркутск). 2007. № 7. Т. 74. С. 72-73. Ананьева Л. П., Старовойтова М. Н., Шабанова С. Ш. Основные итоги кооперации между ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой и научными центрами стран Европы в рамках EUSTAR (Eular Scleroderma Trail and Research Group) по проблеме «Системная склеродермия» // Науч.-практич. ревматология. 2014. № 6 (52). С. 682-688.
21. Теплова Л. В., Ананьева Л. П., Лесняк В. Н., Старовойтова М. Н., Десинова О. В., Невская Т. А., Александрова Е. Н. Системная склеродермия с инер-стициальным поражением легких: сравнительная клиническая характеристика с больными без поражения легких // Науч.-практич. ревматология. 2010. № 3. С. 41-47.
22. Антелава О. А., Насонов Е. Л. Идиопатические воспалительные миопатии: основные клинико-имму-нологические варианты, трудности дифференциального диагноза и терапии // Клинич. медицина. 2014. № 3. Т. 92. С. 19-25.
19
20
11
о
rN
О го
4
ф
а
(5*
I-
U ф
00
23. Алексеева Т. М., Жулев Н. М., Карпцова Е. В., Михайлов В. И., Сайкова Л. А., Чурилов Л. П. Идиопатиче-ские воспалительные миопатии (вопросы клиники и этиопатогенеза) // Вестн. Санкт-Петербург. ун-та. Сер. 11. Медицина. 2007. № 4. С. 57-67.
24. Дядык А. И., Здиховская И. И., Шпилевская Н. И. и др. Ревматоидный артрит: диагностика, клиника, лечение // Новости медицины и фармации. 2013. № 19 (476). С. 24-31.
25. Никулина С. Ю., Чернова А. А., Большакова Т. Ю., Фок Ю. В., Орлова Н. М. Гены предрасположенности к ревматоидному артриту // Сибирск. мед. обозрение. 2014. № 3. С. 11-18.
26. Чичасова Н. В. Деструкция хряща при ревматоидном артрите, связь с функциональными нарушениями // Соврем. ревматология. 2014. № 4. С. 60-71.
27. Каримова Г. Ф., Кабилова А. М., Исламгалеева З. М., Хусаинова Л. Н., Мингазетдинова Л. Н. Предикторы воспаления при ревматоидном артрите // Фундамент. исследования. 2013. № 7. С. 101-104.
28. Лапин С. В., Маслянский А. Л. Лабораторная диагностика ревматоидного артрита: новые перспективы // Клинико-лабораторный консилиум. 2009. № 1. С. 69-74.
29. Пашнина И. А., Козлова Е. С., Криволапова И. М. Выявление аутоантител при различных клинических формах ювенильных артритов у детей // Детская больница. 2010. № 2. С. 43-46.
30. Созина А. В., Неустроева Ю. А., Тихомирова Т. А., Лапин С. В. Сочетанная встречаемость аутоантител у больных с диффузными болезнями соединительной ткани // Мед. иммунология. 2007. № 1. Т. 9. С. 69-76.
31. Александрова Е. Н., Новиков А. А., Насонов Е. Л. Современные стандарты лабораторной диагностики ревматических заболеваний и их применение в реальной клинической практике // Науч.-прак-тич. ревматология. 2013. № 4 (51).С. 368-376.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Болотская Лариса Алексеевна - д. м. н., профессор кафедры патофизиологии и общей патологии Медицинского института, Сургутский государственный университет; e-mail: labolotskaya@mail.ru.
ABOUTTHE AUTHOR
Bolotskaya Larisa Alexeevna - Doctor of Science (Medicine), Professor of Pathophysiology and General Pathology Department, Medical Institute, Surgut State University; e-mail: labolotskaya@mail.ru.
