CC BY
76
Тиотропий в лечении бронхиальной астмы
Е.И. Шмелев
Современная стратегия лечения бронхиальной астмы (БА) направлена на достижение полного контроля заболевания [1]. Основные лечебные мероприятия, определяющие полноту контроля, следующие: прекращение (ограничение) контакта с этиологически значимыми аллергенами и триггерами, адекватная противовоспалительная и бронходилатационная терапия, успешное сотрудничество между пациентом и врачом.
Известно, что полный контроль (отсутствие симптомов) БА достигается менее чем у половины больных. А наличие неполного контроля - проявление, с одной стороны, активности воспалительного процесса в дыхательных путях, с другой - недостаточной эффективности терапии БА. Длительное отсутствие адекватной контролирующей терапии при БА ведет к ремоделированию (перестройке) дыхательных путей и формированию состояния, подобного хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), когда снижается ответ на р2-агонисты и глюкокортикостероиды (ГКС) [1]. У этих лиц формируется гиперинфляция с феноменом воздушных ловушек, а в дыхательных путях увеличивается содержание нейтрофилов. Эта ситуация в GINA [1] характеризуется как астма, трудно поддающаяся лечению (“difficult-to-treat asthma”). При этом подчеркивается. что рефрактерность к стандартной терапии формируется с самого начала возникновения болезни и, возможно, связана с генетическими особенностями больного. Несомненно, что у ряда больных достижение контроля БА затрудняют возрастные особенности и сопутствующие болезни, как респираторной системы, так и внелегочные. Всё это предполагает поиски средств, повышающих эффективность лечения больных БА. Потенциально полезны для этой цели ан-тихолинергические препараты (АХП).
В состоянии покоя у больных БА обычно наблюдается низкий холинергический бронхиальный тонус, однако он может существенно повышаться в ответ на разнообразные раздражители [1]. Поскольку многие раздражители, вызывающие бронхоспазм при БА, активируют холинергические нервы и рефлекторно вызывают сужение бронхов, логично предположить, что БА может быть обусловлена аномальным усилением рефлекторных холинергических механизмов. Г.Б. Федосеев выделяет даже “холинергический вариант БА”, описывая ее клинические особенности [2]. Суще-
Евгений Иванович Шмелев - профессор, руководитель отдела пульмонологии Центрального НИИ туберкулеза РАМН, Москва.
ствует несколько механизмов повышения холинергическо-го тонуса при БА: усиление стимуляции афферентных рецепторов медиаторами воспаления, к числу которых относятся гистамин, простагландины и брадикинин [3]; повышенное высвобождение ацетилхолина из холинергических нервных окончаний [4]; нарушенная экспрессия мускари-новых рецепторов в виде увеличения числа М3-рецепторов или уменьшения числа М2-рецепторов [5]; снижение уровней нейромодуляторов (вазоактивного интестинального пептида, окиси азота), которые могут тормозить нейротрансмиссию [6].
АХП конкурируют с ацетилхолином на уровне мускари-новых рецепторов, подавляя тоническую и фазовую холи-нергическую активность и таким образом обеспечивая расширение дыхательных путей. Однако эффективность применения АХП у больных БА значительно варьирует: у некоторых астматиков она незначительна, а у других больных она сопоставима с эффективностью р2-агонистов. В настоящее время делаются попытки установить причины различной эффективности АХП при БА.
Холинергические эффекты у больных БА опосредованы мускариновыми рецепторами, находящимися в дыхательных путях. В молекулярно-биологических исследованиях показано существование нескольких подтипов муска-риновых рецепторов, по крайней мере три из них - М,, М2 и М3 - экспрессируются в легких, играя важную роль в контроле проходимости дыхательных путей. М,-рецепторами, локализованными в перибронхиальных ганглиях, и М3-ре-цепторами, локализованными в гладкомышечных клетках дыхательных путей, опосредовано сокращение гладких мышц [7]. Рецепторы М2 являются ауторецепторами: их стимуляция подавляет дальнейшее высвобождение аце-тилхолина из холинергических нервов по принципу обратной связи и таким образом ограничивает бронхосуживающие эффекты парасимпатической активности. Имеются данные, свидетельствующие о селективном повреждении М2-рецепторов при вирусной инфекции, а также под действием некоторых продуктов эозинофилов [8, 9].
Усилия, направленные на разработку синтетических АХП, привели к созданию тиотропия [10]. Тиотропий селективен в отношении М,- и М3-рецепторов, что и определяет его превосходство перед неселективными АХП. Тио-тропий особенно интересен тем, что он является функционально селективным антагонистом подтипов мускариновых рецепторов, опосредующих бронхоконстрикцию, а также обладает исключительно длительным действием [11].
1 8 АтамсферА. Пульмонология и аллергология 1*2008 www.atmosphere-ph.ru
При назначении АХП до провокации бронхоспастического ответа в разной степени обеспечивается защита от бронхоспазма. АХП обеспечивают более или менее полную защиту от холинергических агонистов, например ме-тахолина. Они также обладают профилактическим эффектом в отношении бронхоспазма, вызываемого у больных БА р-блокаторами. При этом АХП лишь частично защищают от бронхоспазма, обусловленного большинством других раздражителей: гистамином, простагландинами, неспецифическими компонентами пыли, физической нагрузкой, гипервентиляцией, холодным воздухом. В большинстве названных случаев р2-агонисты обычно обеспечивают более эффективную профилактику [12].
В недавно проведенном исследовании [13] установлено, что добавление АХП к р2-агонистам у больных БА позволяет достигать лучшего лечебного эффекта при меньших затратах. Проведено большое количество исследований, в которых сравнивали бронходилатационный потенциал АХП и р2-агонистов [14]. Согласно некоторым данным, эффективность АХП у больных эндогенной БА и у пациентов с большой длительностью заболевания может быть выше, чем у больных экзогенной БА и у пациентов с небольшим стажем болезни [15].
При назначении бронхолитиков больным БА следует учитывать данные о возможном усилении бронхиальной обструкции и ухудшении исходов БА при использовании (регулярном и по потребности) ингаляционных р2-агонис-тов короткого действия. Неблагоприятные эффекты р2-агонистов короткого действия могут быть обусловлены генетическим полиморфизмом, который приводит к гомо-зиготности по аргинину (Агд/Агд), а не глицину (0!у/01у) в 16-м положении в молекуле р2-адренорецептора [16, 17]. В недавнем исследовании со стратификацией по генотипу обнаружено, что для больных с генотипом Агд/Агд может оказаться полезной отмена сальбутамола и использование вместо него ипратропия бромида по потребности [18]. У больных с генотипом Агд/Агд бронходилатирующий эффект ипратропия более выражен, чем сальбутамола. Для таких пациентов может быть полезной стратегия бронхо-дилатационной терапии, значительно отличающаяся от современных рекомендаций, а именно замена р2-агонистов на АХП. В настоящее время проводятся многоцентровые исследования для уточнения этих предположений.
И все-таки при лечении тяжелой БА р2-агонисты действуют сильнее, чем АХП [19]. В связи с этим возникает вопрос о том, могут ли АХП усилить бронходилатацию, достигаемую при использовании р2-агониста. Проведенный метаанализ публикаций, в которых оценивалась эффективность ипратропия бромида в сочетании с р2-агонистами, установил статистически значимое улучшение легочной функции и существенное снижение риска госпитализаций [20]. Во многих исследованиях показано, что комбинация бронхолитиков разных классов часто обеспечивает более эффективную бронходилатацию, чем каждый из них в отдельности [21, 22]. Однако такой результат, вероятно,
обусловлен использованием в большинстве исследований рекомендуемых, а не оптимальных доз лекарственных препаратов. Как следствие, результат, наблюдаемый при назначении препаратов разных классов, может представлять собой просто аддитивный эффект, а не потенцирование эффекта [23]. Поскольку АХП и р2-агонисты имеют различные механизмы действия, воздействуют на дыхательные пути различного размера и характеризуются различными фармакодинамическими и фармакокинетическими свойствами, совместное использование представителей этих классов представляется рациональным, а усиление брон-ходилатации - весьма вероятным. Нет никаких данных о неблагоприятных взаимодействиях между этими классами, поэтому более выраженная бронходилатация при их использовании достигается без повышения риска нежелательных эффектов. В крупном исследовании было обнаружено, что комбинированная терапия ипратропием и фено-теролом приводит к значительно большей бронходилата-ции в течение первых 90 мин лечения, чем при использовании каждого из препаратов отдельно [24]. В другом исследовании показано, что такая комбинация оказывалась более полезной для больных с более тяжелой обструкцией дыхательных путей [25]. Представляется целесообразным рекомендовать назначение комбинации АХП с р2-агонистом при тяжелом обострении БА, особенно в первые часы лечения, и больным с более тяжелым ограничением воздушного потока [25].
В последнее время значительный интерес вызывает взаимодействие между хронической инфекцией вирусом гепатита С (ВГС) и некоторыми заболеваниями легких. В нескольких публикациях описываются больные БА с хронической инфекцией ВГС, у которых стандартная про-тивоастматическая терапия является малоэффективной [27, 28]. Хроническая инфекция ВГС у астматиков сопровождается сниженной реакцией на терапию ГКС, а назначение интерферона восстанавливает чувствительность к ГКС только у тех больных, у которых интерферон оказывал противовирусный эффект в отношении ВГС [29]. Объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) через 6 лет после терапии интерфероном был значимо меньше у больных с отсутствием лечебного эффекта интерферона, чем у ВГС-отрицательных пациентов и больных с хорошим эффектом интерферона. Кроме того, в течение 6 лет только у больных, нечувствительных к интерферону, наблюдалось резкое снижение обратимости ОФВ1 в ответ на сальбута-мол, при этом у них же обнаружена выраженная обратимость ОФВ1 в ответ на окситропия бромид - АХП короткого действия. Таким образом, хроническая инфекция ВГС у астматиков сопровождается ускоренным снижением легочной функции и нарушением бронходилатационного ответа на сальбутамол [30].
Были изучены соотношения CD4+ и CD8+ Т-лимфоци-тов в дыхательных путях астматиков при наличии и в отсутствие инфекции ВГС [29]. У астматиков с инфекцией ВГС процентное содержание лимфоцитов в дыхательных путях
> 1*2008
www.atmosphere-ph.ru
Г
было выше, а отношение CD4+/CD8+ Т-лимфоцитов - ниже, чем у больных БА без инфекции ВГС. Другое важное наблюдение заключалось в том, что после лечения интерфероном процентное содержание лимфоцитов в дыхательных путях значимо снижалось, а отношение CD4+/CD8+ значимо увеличивалось только у больных, чувствительных к интерферону. У больных хронической инфекцией ВГС, не страдающих БА, также значимо повышено процентное содержание лимфоцитов в бронхоальвеолярной жидкости [31]. В модели гиперреактивности дыхательных путей (на морских свинках) увеличение содержания в дыхательных путях Т-лимфоцитов CD8+ в ответ на вирусную инфекцию способствовало дисфункции М2-рецепторов, а истощение Т-лимфоцитов CD8+ предотвращало дисфункцию М2-ре-цепторов и гиперреактивность дыхательных путей [32]. Следовательно, Т-лимфоцитам CD8+ принадлежит важная роль в дисфункции М2-рецепторов. Приведенные данные указывают на то, что хроническая вирусная инфекция может модулировать холинергический тонус дыхательных путей, а ХОБЛ-подобное воспаление у больных БА сопровождается усилением бронходилатации в ответ на АХП.
Еще одним аргументом для использования АХП в плановой терапии БА служит происходящее при этом хроническом воспалительном заболевании ремоделирование структуры бронхиального дерева [33]. Структурные изменения стенок дыхательных путей при БА включают деск-вамацию эпителия, гиперплазию бокаловидных клеток, отложение коллагена под базальной мембраной, гипертрофию и гиперплазию гладких мышц, рост и пролиферацию новых кровеносных сосудов. ГКС подавляют пролиферацию гладкомышечной ткани дыхательных путей, индуцированную фактором роста, синтез цитокинов и отложение внеклеточного матрикса [34]. Возможности влияния АХП на вызванные воспалением структурные изменения в дыхательных путях до настоящего времени не исследованы. Тем не менее продемонстрировано, что стимуляция М3-рецеп-торов усиливает митогенную реакцию гладкой мускулатуры из бычьей трахеи на тромбоцитарный фактор роста [35]. У людей стимуляция мускариновых рецепторов также усиливала митогенные реакции гладкомышечных клеток дыхательных путей на эпидермальный фактор роста [36]. Поскольку при БА повышена экспрессия некоторых факторов роста (эпидермального фактора роста, основного фактора роста фибробластов, сосудистого эндотелиального фактора роста) [37], можно предположить, что взаимодействие ацетилхолина с факторами роста во время хронического воспаления в дыхательных путях причастно к гипертрофии гладкой мускулатуры бронхов.
В экспериментальном исследовании (у морских свинок на модели БА, индуцированной овальбумином) показано, что применение тиотропия в течение 12 нед на фоне систематических провокаций бронхоспазма тормозило увеличение массы, экспрессию миозина и рост сократимости гладкой мускулатуры дыхательных путей по сравнению с группой животных, не получавших тиотропий [38]. Эти дан-
ные указывают на заметную роль ацетилхолина в индуцированной аллергенами перестройке гладкой мускулатуры дыхательных путей in vivo, а также на то, что АХП могут быть использованы для профилактики ремоделирования дыхательных путей у больных БА.
Безопасность терапии служит одним из важных принципов лечения больных БА. Наряду с выраженным бронхо-дилатационным эффектом р2-агонисты могут вызывать большое число нежелательных эффектов (тахикардия, гипертензия, тремор и др.), степень которых весьма вариабельна. У определенной категории астматиков эти нежелательные эффекты могут оказаться жизнеугрожающими - это лица пожилого возраста, пациенты с ишемической болезнью сердца, нарушениями сердечного ритма, артериальной гипертензией. У этих пациентов интенсификация бронходилатационной терапии может быть достигнута при применении тиотропия, что приведет к уменьшению потребности в р2-агонистах и снизит риск нежелательных эффектов, связанных с их применением.
Еще одна (и весьма существенная) категория больных, у которых достигается успех при использовании тиотропия, - пациенты с сочетанием БА и хронической обст-руктивной болезни легких. Обычно это лица старше 35 лет с длительным анамнезом одной из болезней. Чаще всего ХОБЛ присоединяется к БА, а не наоборот. При присоединении ХОБЛ прослеживается длительное воздействие факторов риска (курение, профессиональные или бытовые вредности). Присоединением ХОБЛ к БА можно считать ситуацию, когда при стабильном состоянии БА (контролируемые симптомы, малая вариабельность пиковой скорости выдоха) сохраняется снижение ОФВ1, даже если есть значительный его прирост в пробе с р2-агонистом. При длительном наблюдении за этими больными отмечается неуклонное нарастание симптоматики, уменьшается действенность ГКС и р2-агонистов, ранее бывших высокоэффективными, снижается переносимость физических нагрузок. Постепенно появляются признаки формирующегося легочного сердца и хронической дыхательной недостаточности. По сути, у данных больных происходит суммация признаков обоих заболеваний [39].
Эпидемиология этой смешанной патологии практически не изучена. Однако данные по распространенности тяжелой БА (с резистентностью к ГКС, нарастающими признаками дыхательной недостаточности и формированием легочного сердца) близки к числу больных с сочетанием БА и ХОБЛ - от 10 до 25% всех больных БА. В последних редакциях руководства GOLD БА относят к факторам риска ХОБЛ.
У больных с сочетанием БА и ХОБЛ применение тиотропия как изолированно, так и в сочетании с р2-агониста-ми позволяет существенно повысить эффективность терапии. У 472 больных с сочетанием БА и ХОБЛ 12-недельное применение тиотропия оказалось высокоэффективным: снизилась потребность в р2-агонистах, улучшились показатели спирометрии, уменьшилась выраженность респираторной симптоматики [40].
Суммируя приведенные экспериментальные и клинические данные о лечебном потенциале тиотропия у больных БА, следует подчеркнуть некоторые аспекты действия тиотропия:
• профилактика ремоделирования бронхиального дерева;
• потенцирование бронходилатационного эффекта при сочетании с р2-агонистами;
• предполагаемая высокая эффективность у лиц с плохим ответом на р2-агонисты, связанным с генетическим полиморфизмом р2-адренорецептора Arg16Gly;
• меньшее, чем у р2-агонистов, число нежелательных эффектов (отсутствие кардиотоксичности).
Проводимые в настоящее время исследования, несомненно, усилят многие положения, характеризующие положительные стороны использования АХП у больных БА и, в частности, тиотропия как наиболее эффективного препарата. Несмотря на довольно скромное место, выделенное АХП в последней версии GINA, данные последних исследований, расширяющих показания для применения АХП при БА, будут учтены экспертами в дальнейшем.
Уже сейчас можно определить клинические ситуации у больных БА, в которых применение тиотропия целесообразно:
• при сочетании БА с ХОБЛ;
• у пожилых лиц с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией;
• при не полностью контролируемой БА, требующей интенсификации бронходилатационной терапии.
Подлежит дальнейшему изучению целесообразность длительного применения тиотропия при БА с частыми эпизодами респираторных инфекций, а также у всех больных с угрозой ремоделирования бронхиального дерева, т.е. у лиц с неполным контролем БА. В современных условиях нельзя игнорировать несомненный потенциал антихоли-нергических препаратов для совершенствования терапии БА, а их рациональное применение, несомненно, позволит улучшить контроль БА.
Список литературы
1. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Updated 2007 // www.ginasthma.com
2. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И. Бронхиальная астма. СПб., 2006.
3. Molfino N.A. et al. // Amer. Rev. Respir. Dis. 1993. V. 148. P 1238.
4. Barnes PJ. // Physiol. Rev. 1992. V. 72. P 699.
5. Ayala L.E., Ahmed T. // Chest. 1989. V. 96. P 1285.
6. Kanazawa H. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. V. 155.
P. 747.
7. Gross N.J., Barnes PJ. // Amer. Rev. Respir. Dis. 1988. V. 138. P. 765.
8. Fryer A.D., Jacoby D.B. // Br. J. Pharmacol. 1991. V. 102. P 267.
9. Fryer A.D., Jacoby D.B. // Life Sci. 1993. V. 52. P 529.
10. O’Connor B.J. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1996.
V. 154. P 876.
11. Barnes PJ. // Amer. J. Med. 2004. V. 20. P 24S.
12. Parker A.L. // J. Asthma. 2004. V. 41. P 671.
13. Colice G.L. et al. // J. Asthma. 2005. V. 1. P 29.
14. Donohue J.F. // Chest. 2004. V. 126. P 125S.
15. Chhabra S., Pandey K.K. // J. Asthma. 2002. V. 39. P 375.
16. Israel E. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. V. 162. P 75.
17. Taylor D.R. et al. // Thorax. 2000. V. 55. P 762.
18. Israel E. et al. // Lancet. 2004. V. 23. P 1505.
19. Fernandes L.B., Goldie R.G. // Curr. Opin. Phamacol. 2003. V. 3.
P 251.
20. Rodrigo G. et al. // Amer. J. Med. 1999. V. 107. P 363.
21. Arakawa H. et al. // J. Asthma. 2002. V. 39. P 77.
22. Nakano Y. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2003. V. 90. P 331.
23. Roy S.R., Milgrom H. // J. Asthma. 2003. V. 40. P 593.
24. Rebuck A.S. et al. // Amer. J. Med. 1987. V. 82. P 59.
25. Hallstrand T.S., Fahy J. // Respir. Care. 2002. V. 47. P 171.
26. Rodrigo G.J., Rodrigo C. // Chest. 2003. V. 123. P 1908.
27. Corrigan C.J. et al. // Amer. Rev. Respir. Dis. 1991. V. 144. P 1016.
28. Yamada K. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. V. 106. P 844.
29. Kanazawa H. et al. // Chest. 2003. V. 123. P 600.
30. Kanazawa H., Yoshikawa J. // Amer. J. Med. 2004. V. 116. P 749.
31. Yamaguchi S. et al. // Thorax. 1997. V. 52. P 33.
32. Adamko D.J. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. V. 167. P. 550.
33. Bousquet J. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. V. 161. P. 1720.
34. Johnson PR. et al. // Amer. J Respir. Crit. Care Med. 2000. V. 162. P 2145.
35. Gosens R. et al. // Amer. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2003. V. 28. P. 257.
36. Krymskaya V.P. et al. // Amer. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2000. V. 23. P. 546.
37. Asai K. et al. // Clin. Exp. Allergy. 2003. V. 33. P 595.
38. Gosens R. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. V. 171. P. 1096.
39. Шмелев Е.И. // Consilium Medicum. 2004. Т. 6. № 10. С. 385.
40. Magnussen H. et al. // Respir. Med. 2008. V. 102. P 50. j
Продолжается подписка на научно-практический журнал “Атмосфера. Пульмонология и аллергология”
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать” - 100 руб., на один номер - 50 руб.
Подписной индекс 81166.
