CC BY
147
Клинико-функциональные особенности синдрома сочетания
астмы и хронической обструктивной болезни легких
С.В. Фалетрова1, Л.В. Коршунова1, Э.С. Бельских1, Ю.Б. Урясьева2
1 ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России, Рязань
2 ГБУЗ РО «Областная клиническая больница», Рязань
Бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) являются самыми распространенными обструктивными заболеваниями респираторной системы. У 10—20 % больных присутствуют признаки и ХОБЛ и астмы. В ряде случаев трудно провести границу между этими заболеваниями, что вызывает трудности при постановке диагноза, и, как следствие, имеет место гипо- и гипердиагностика. Стратегии лечения бронхиальной астмы и ХОБЛ имеют существенные различия, поэтому важно иметь четкие диагностические критерии для выделения фенотипа БА + ХОБЛ.
Ключевые слова: бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, синдром перекреста БА-ХОБЛ, эозинофильное воспаление, нейтрофильное воспаление.
Clinical and functional features syndrome combination of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
S.V. Faletrova, L.V. Korshunova, E.S. Belskikh, Y.B. Uryaseva
Bronchial asthma (BA) and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) are the most widespread obstructive diseases of the respiratory system. In 10—20 % of patient there is clinical signs of COPD and BA. Despite on clear diagnostics criterias it's too difficult to differentiate these diseases in some cases to make a correct diagnosis. But treatment strategies of BA and COPD have significant differences; therefore, it is important to have a clear diagnostic criterion for the selection of the phenotype BA + COPD. Key words: bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease, BA-COPD chiasm syndrome, eosinophilic inflammation, neutrophilic inflammation.
бронхиальной
В клинической практике залогом эффективного лечения всегда являлся общепатологический подход к оценке развития и течения содружественных заболеваний у одного больного. При коморбидности имеет место взаимоотягощение сочетанной патологии, что затрудняет подбор базисной терапии, ухудшает прогноз.
Одним из вариантов коморбидности является сочетание хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмы (БА). Высокая распространенность
совместного течения данных заболеваний в общей популяции объясняет важность изучения особенностей патогенеза, клинической картины данного сочетания.
По данным ВОЗ, в мире ХОБЛ страдают 230 млн человек, из них 11,8 % мужчин и 8,55 % женщин старше 40 лет [33]. Ежегодно от ХОБЛ умирают 200—300 человек в Европе и 2,74 млн населения в мире [9]. По результатам «Исследования глобального ущерба от заболеваний», данная нозология к 2020 г. выйдет на 3-е место,
а к 2030 г. — на 4-е место среди причин смерти (в 1990 г. ХОБЛ занимала 6-е место в структуре смертности) [35].
В мире около 300 млн человек страдают БА, т.е. каждый 20-й житель планеты. Распространенность этого заболевания в разных странах мира колеблется от 1 до 18 % [10, 26]. По данным ВОЗ, летальность от астмы составляет 250 тыс. человек в год. Исходя из результатов аналити-ко-прогностических исследований, не исключается, что к 2025 г. бронхиальная астма разовьется дополнительно у 100—150 млн человек [16]. В России отмечена устойчивая тенденция к росту числа больных, страдающих данной патологией, нуждающихся в оказании неотложной помощи.
ХОБЛ и БА имеют четкие диагностические критерии, но в ряде случаев трудно провести границу между этими заболеваниями [23, 32]. В 2014 г. впервые выделен новый фенотип — синдром перекреста БА-ХОБЛ, что позволило расширить представления об обструктивной патологии легких.
Часто тяжелую астму, характеризующуюся не полностью обратимой обструкцией, структурными изменениями брон-холегочной системы, низкой эффективностью стероидных препаратов, при наличии в анамнезе длительного стажа курения, воздействия других факторов риска расценивают
как ХОБЛ [3, 8, 10, 11, 16, 17, 29, 40].
В 2001 г. создана программа глобальной стратегии диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ. Данный документ неоднократно пересматривался [19]. Помимо эмфизематозного и бронхитического фенотипов выделено множество иных форм этого заболевания, отличающихся выраженностью и характером воспаления, наличием сопутствующих заболеваний, ответом на терапию, вариабельностью бронхиальной обструкции [30]. У 20—30 % больных ХОБЛ присутствует эозинофилия мокроты, хороший ответ на терапию глюкокортикостероидами, улучшение ОФВ1 на фоне лечения [19, 27]. По результатам исследования Evaluation of COPD Longitudinlly to Identifiy Predicyive Surrogate Endpoint (ECLIPSE) у 50 % пациентов ХОБЛ ежегодное снижение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) не отличается от возрастной нормы. В таких случаях нередко ставится диагноз «бронхиальная астма» [22, 42, 43]. ХОБЛ и БА присущи разные фенотипы, но по мере увеличения длительности заболевания происходит их модификация. Фенотипизация в медицине — это оптимизация диагностики, лечения и профилактики [18].
В 2014 г. выделен фенотип сочетания БА и ХОБЛ, определено наличие ряда общих черт при различных механизмах развития данных заболеваний [9]. Это дало врачам возможность избегать как гипер-, так и гиподиагностики
БА и ХОБЛ.
Морфологической основой этих заболеваний является хроническое воспаление в бронхиальном дереве, нарушаю-
щее целостность эпителиального пласта, обусловливающее запуск бронхоконстрикторных реакций, приводящее к необратимой бронхиальной обструкции, присущей как тяжелой БА, так и ХОБЛ [15, 29]. Но характер воспаления при БА и ХОБЛ имеет принципиальные различия.
При бронхиальной астме воспалительный процесс охватывает все дыхательные пути, но физиологические последствия особенно ярко проявляются в бронхах среднего калибра, без распространения на интерстициальную ткань и паренхиму легких. Воспаление характеризуется аллергическим, ТЬ2-обусловленным фенотипом, т.е. инфильтрацией эозинофилами и Т-хелперами 2-го типа. У курящих пациентов, у пожилых больных, при тяжелой БА возможна нейтрофильная инфильтрация стенок бронхов (не связанный с ТЬ2 фенотип). Ограничение проходимости дыхательных путей обратимо полностью или не полностью [10, 27].
При ХОБЛ воспаление локализовано в мелких дыхательных путях, распространяется на интерстициальную ткань и паренхиму легких, приводя к деструкции эластического каркаса стенок альвеол и формированию эмфиземы легких. Наблюдается аккумуляция нейтрофилов, цитотоксических СD8+ Т-клеток и макрофагов [2, 6, 27]. У некоторых пациентов с ХОБЛ возможен смешанный характер воспаления с повышением уровня эозинофилов [9]. Ограничение проходимости дыхательных путей обратимо не полностью или необратимо.
У больных БА и ХОБЛ есть общие факторы риска:
I. Внутренние:
1. Генетически детерминированная бронхиальная гиперреактивность имеет место как при БА, так и при ХОБЛ и является независимым фактором риска развития ХОБЛ и без клинически диагностированной БА.
2. Нарушение роста и развития плода во время беременности.
II. Внешние:
1. Ингаляционные воздействия: табачный дым, профессиональные вредности, загрязнение воздуха внутри и снаружи помещений, атмосферные поллютанты.
2. Инфекции [9, 10, 14, 31].
Особое внимание следует уделить воздействию табачного дыма. Среди лиц с неконтролируемой БА высока доля активных курильщиков. У курящего астматика ХОБЛ развивается чаще, чем у некурящих пациентов [39]. У курящих больных БА и у пациентов с сочетанием БА и ХОБЛ имеет место выраженное воспаление в МДП, что приводит к структурным изменения в паренхиме, гиперинфляции [7, 17].
Кроме того, табачный дым является источником ок-сидантов. Оксидативный стресс вызывает необратимые повреждения структур паренхимы легких, приводит к гиперинфляции, нарушает местный иммунный ответ. Эти механизмы составляют основу развития ХОБЛ и способствуют
формированию необратимого компонента обструкции при астме [14, 28, 36].
Сочетание БА и ХОБЛ чаще всего происходит при суммации нескольких факторов риска [31].
Установлено, что в среднем у 10—20 % больных присутствуют признаки и ХОБЛ и БА. Для них характерны частые и тяжелые обострения, низкое качество жизни, прогрессирующее снижение ОФВ1, не полностью обратимая обструкция, преимущественно нейтрофильное воспаление в слизистой оболочке бронхов, снижение эффективности глю-кокортикостероидов, увеличение потребности в Р2-агонистах по сравнению с пациентами с ХОБЛ без БА такого же возраста с аналогичной степенью бронхообструкции [16,
28, 33, 39].
В связи с различиями в диагностических критериях БА и ХОБЛ, отсутствии золотого стандарта в дифференциальной диагностике, данные о распространенности сочетания этих двух заболеваний у одного пациента варьируют в широких пределах. По данным англоязычной литературы, изданной за период с 2000 по 2014 г., процент сочетания колеблется от 12,1 до 55,2 % среди пациентов с ХОБЛ и 13,3—61,0 % среди пациентов с БА [44]. Наличие признаков обеих нозологических форм вызывает трудности в диагностике и определении лечебной тактики.
Для более детального изучения особенностей течения сочетания ХОБЛ и БА разработаны рекомендации по ведению данной категории больных [39].
В 2014 г. обозначен новый термин — ACOS (asthmaCORD overlap syndrome — синдром перекреста астма-ХОБЛ). Научными комитетами GINA и GOLD на основании обзора литературы и соглашения экспертов разработан документ «Диагностика заболеваний с хроническим ограничением воздушного потока: астма, ХОБЛ и синдрома перекреста БА и ХОБЛ (СПБАХ)», в котором дано определение СПБАХ, доступно сформулированы критерии диагностики БА, ХОБЛ и синдрома перекреста БА-ХОБЛ и отражены подходы к тактике ведения больных [4, 12].
СПБАХ характеризуется персистирующим ограничением воздушного потока, рядом признаков, ассоциированных с астмой, и рядом признаков, ассоциированных
с ХОБЛ [34].
Основные положения, касающиеся сочетания этих двух нозологий, представлены следующим образом:
— дифференциальная диагностика между БА и ХОБЛ трудна у пациентов пожилого и старческого возраста, у курильщиков;
— для СПБАХ характерны признаки БА и ХОБЛ;
— рекомендуется поэтапный подход к постановке диагноза;
— начальная диагностика СПБАХ может эффективно проводиться на уровне медицинских учреждений первичного
звена, по показаниям возможно направление пациента на специализированные исследования;
— стартовая терапия выбирается с учетом преобладающих симптомов в сторону того или иного заболевания;
— предполагается дальнейшее исследование СПБАХ, определение новых подходов к лечению [4, 10, 34].
Поэтапный подход к диагностике СПБАХ выглядит следующим образом:
1) выявление пациентов с хроническим заболеванием дыхательных путей;
2) дифференциальная диагностика БА, ХОБЛ,
СПБАХ;
3) спирометрическое подтверждение хронического ограничения воздушного потока;
4) стартовая терапия;
5) направление на специализированные исследования при наличии показаний [10, 34].
Главным критерием диагностики СПБАХ является наличие симптомов, характерных для обоих заболеваний:
— диагноз БА в анамнезе, аллергия и семейный анамнез БА и/или воздействие патогенных частиц;
— начинается заболевание в возрасте от 40 лет и старше;
— симптомы со стороны органов дыхания персистируют, вариабельность выраженная;
— ограничение воздушного потока не полностью обратимо, но вариабельно (после бронходилататоров ОФВ1/
ФЖЕЛ < 0,7);
— заболевание неуклонно прогрессирует, выраженность симптомов на фоне лечения уменьшается;
— на рентгенограмме изменения, характерные для
ХОБЛ.
Если 3 и более признаков свидетельствуют в пользу БА и ХОБЛ, то высока вероятность СПБАХ [4, 10, 24, 34].
Чаще ХОБЛ развивается на фоне БА. Это больные в возрасте старше 40 лет. В анамнезе у таких пациентов — длительное воздействие факторов риска: курение, профессиональные, бытовые вредности [19]. Заболевание при смешанном фенотипе протекает тяжелее, обострения чаще, чем при изолированных БА и ХОБЛ, снижается эффективность кортикостероидов, неуклонно прогрессирует дыхательная недостаточность [38].
Присоединение БА к ХОБЛ происходит реже. В данном случае появляются волнообразные симптомы, связанные с бронхиальной обструкцией, пароксизмальные ночные симптомы, повышается потребность в бронходилататорах [19].
Основные проявления этих заболеваний схожи, но выбор лекарственных препаратов следует осуществлять с учетом морфологических особенностей воспаления при каждом из них [6].
Если синдромальная диагностика позволяет заподозрить СПБАХ, то лечение должно проводиться в соответствии с рекомендациями по лечению БА [10, 34]. Базисными
препаратами для больных БА являются ИГКС в сочетании с Р2-агонистами длительного действия. Применение брон-холитиков возможно только в комбинации с ИГКС, так как в виде монотерапии они будут маскировать прогрессирующее воспаление и приведут к неконтролируемому течению БА. Препаратами первой линии при ХОБЛ являются бронходилататоры или их комбинация с ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС). Изолированно ИГКС не назначаются, так как воспаление при ХОБЛ рефрактерно к ГКС и использование их в комбинации с бронхолитиками показано только при стабильно тяжелом течении ХОБЛ с частыми обострениями [5, 9].
Важное место в терапии обоих заболеваний занимают ингаляционные бронходилататоры длительного действия — Р2-агонисты (ДДБА) и длительно действующие антихоли-нергические препараты (ДДАХП) [20].
Решая вопрос о выборе бронхолитика, надо учитывать распределение рецепторов к данному лекарственному препарату в бронхиальном дереве. Плотность Р2-адренорецепторов одинакова в крупных и малых дыхательных путях. М-холинорецепторы имеют высокую плотность в крупных дыхательных путях и низкую в малых. Следует отметить, что вагусная иннервация МДП отсутствует, но М-холинорецепторы локализуются на всем протяжении трахеобронхиального дерева и активируются экстранейрональным ацетилхолином. Этим объясняется бронходилатационный эффект АХП на уровне проксимальных и дистальных воздухоносных путей [41].
Применение комбинации Р2-агониста и М-холинолитика имеет преимущества с точки зрения фармакодинамики и фармакокинетики. Бета-2-агонисты усиливают миорелак-сацию, вызванную М-холиноблокаторами. Последние, в свою очередь, уменьшают бронхоконстрикторное действие ацетилхолина, усиливая эффект Р2-агонистов [6]. Фиксированная комбинация ДДБА + ИГКС является рациональной в лечении БА, но контроль заболевания, особенно при тяжелой БА, достигается менее чем в половине случаев [12, 37]. В патогенезе БА немаловажную роль играют холинергические механизмы. Парасимпатический тонус повышается вследствие воздействия табачного дыма, воспаления, инфекций [21]. Кроме того, доказано, что полиморфизм Р2-рецепторов может явиться причиной неэффективности терапии адреномиметиками [1, 13]. Добавление к терапии БА с нейтрофильным фенотипом воспаления холинолитика позволяет уменьшить выраженность бронхиальной обструкции.
Таким образом, рациональная стартовая терапия СПБАХ включает в себя препараты, воздействующие на патогенетические механизмы БА и ХОБЛ, и представляет собой сочетание ИГКС с комбинированной бронходилата-ционной терапией, включающей в себя ДДБА и ДДАХП
[9, 5, 23, 34]. Определяя дозу препаратов, следует помнить: чем больше признаков БА, тем больше ИГКС, чем больше признаков ХОБЛ. тем меньше ИГКС [4, 34].
Разработка новых подходов к рациональной фармакотерапии и реабилитации данной категории больных позволит достигать контроля над заболеванием при меньших материальных затратах, значительно повысить качество жизни, снизить летальность, улучшить прогноз.
Литература
1. Авдеев С.Н. Эффективность и безопасность препарата Спирива респимат при ХОБЛ и бронхиальной астме // Эффективная фармакотерапия. Пульмонология и оториноларингология. — 2014. —
№ 1. — С. 16-28.
2. Астафьева Н.Г. и соавт. Фенотип бронхиальной астмы с ожирением: клинические особенности, диагностика, лечение // Астма и аллергия. — 2015. — № 1. — С. 1-8.
3. Белевский А.С. Основные сведения об этиологии, патогенезе и лечении бронхиальной астмы // Астма и аллергия. — 2015. — № 1. — С. 15-18.
4. Белевский А.С. Синдром перекреста бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких (по материалам совместного документа рабочих групп экспертов GINA и GOLD) // Практическая пульмонология. — 2014. — № 2. — С. 12-19.
5. Белевский А.С., Княжеская Н.П. Сочетание хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы — лечебные возможности // Астма и аллергия. — 2014. — № 2. — С. 13-16.
6. Бродская О.Н. Беродуал — универсальный препарат для лечения обострений бронхиальной астмы и ХОБЛ // Астма и аллергия. — 2014. — № 4. — С. 21-23.
7. Будневский А.В. и соавт. Возможности контроля над бронхиальной астмой: роль малых дыхательных путей // Пульмонология. — 2011. — № 2. — С. 101-109.
8. Визель А.А., Визель И.Ю. Бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких: от общих синдромов к унификации лечения // Болезни органов дыхания. Приложение к журналу Consilium Medicum. — 2007. — № 1. — С. 38-41.
9. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (GOLD), пересмотр 2014 г. / пер. с англ. / под ред. А.С. Белевского. — М.: Российское респираторное общество, 2014. — 92 с.
10. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA), пересмотр 2015 г. / пер.
с англ. // под ред. А.С. Белевского. — М.: Российское респираторное общество, 2015. — 148 с.
11. Дробик О.С., Битеева Д.В. Неконтролируемая бронхиальная астма — варианты решения проблемы // Астма и аллергия. — 2013. — № 4. — С. 11-18.
12. Зыков К.А. и соавт. Новые подходы к лечению пациентов с сочетанием бронхиальной астмы и ХОБЛ — фокус на пролонгированные М-холинолитики // Русский медицинский журнал. — 2014. — № 18. — С. 1836-1842.
13. Иванов А.Ф., Черняк Б.А. Эффективность тиотро-пия бромида в лечении пациентов с бронхиальной астмой // Пульмонология. — 2014. — № 4. — С. 112-116.
14. Княжеская Н.П. Терапия хронической обструктивной болезни легких: возможности индакатеро-ла // Consillium medicum. — 2014. — № 16. — С. 13-17.
15. Лобанова Е.Г. и соавт. Особенности регуляции иммунного ответа у пациентов с коморбидным течением хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы // Пульмонология. —
2014. — № 6. — С. 5-10.
16. Ненашева Н.М. Бронхиальная астма. — М.: Атмосфера, 2011. — 95 с.
17. Ненашева Н.М. Персонализированная терапия бронхиальной астмы: реалии и перспективы // Практическая пульмонология. — 2015. — № 4. — С. 12-18.
18. Ненашева Н.М. Фенотипы бронхиальной астмы и выбор терапии // Практическая пульмонология. —
2014. — № 2. — С. 2-11.
19. Овчаренко С.И., Лещенко И.В. Хроническая обструктивная болезнь легких. — М.: ГОЭТАР-Медиа, 2016. — 189 с.
20. Синопальников А.И. Антихолинергические препараты в лечении хронической обструктивной болезни легких: фокус на тиотропий // Пульмонология. —
2014. — № 6. — С. 73-82.
21. Терехова Е.П. Оптимизация бронхиальной астмы с использованием длительнодействующего анти-холинергического препарата тиотропия бромида // Consilium Medicum. Болезни органов дыхания. —
2014. — С. 16-22.
22. Трофименко И.Н., Черняк Б.А. Предикторы тяжелой одышки у больных хронической обструк-тивной болезнью легких средней степени тяжести // Пульмонология. — 2014. — № 2. — С. 55-59.
23. Урясьев О.М. Бронхиальная астма и заболевания сердечно-сосудистой системы // Земский врач. —
2015. — № 4. — С. 5-13.
24. Урясьев О.М., Рогачиков А.И. Роль оксида азота в регуляции дыхательной системы // Наука молодых. — 2014. — № 2. — С. 133-140.
25. Федосеев Г.Б. и соавт. В поисках истины: что такое бронхиальная астма? // Пульмонология. —
2015. — № 1. — С. 5-15.
26. Ходюшина И.Н., Урясьев О.М. Изменения показателей гемодинамики у больных бронхиальной астмой // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. — 2011. — № 2. — С. 146-152.
27. Чучалин А.Г. и соавт. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких // Пульмонология. — 2014. — № 3. — С. 15-35.
28. Шапорова Н. и соавт. Поздняя астма: особенности клиники и лечебной тактики в амбулаторных условиях // Врач. — 2013. — № 2. —
C. 22-24.
29. Шапорова Н.Л., Трофимов В.И., Марченко В.Н. Бронхиальная астма тяжелого течения // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2014. — № 4. — С. 3-6.
30. Шмелев Е.И. Современные возможности коррекции одышки у больных хронической обструктивной болезнью легких // Пульмонология. — 2013. — № 6. — С. 79-84.
31. Шмелев Е.И. Сочетание бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких // Международный медицинский журнал. — 2006. —
№ 3. — С. 49-53.
32. Bateman E.D. The asthma-COPD overlap syndrome: towards a revised taxonomy of chronic airways diseases? / E.D. Bateman [et al.] // The Lancet Respir Med. — 2015. — № 3. — Р. 719-728.
33. Buist A.S. Internacional variationin in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence studi / A.S. Buist[et al.] // The Lancet. — 2007. — Vol. 370. — P. 741-750.
34. Diagnosis of Diseases of Chronic Airflow Limitation: Asthma, COPD and Asthma-COPD Overlap Syndrome (ACOS). Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2014.
35. Mathers C.D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030 / C.D. Mathers,
D. Loncar // PLoSMed. — 2006 . — № 3. — 442 p.
36. Matsumura Y. Inflammation induces glucocorticoid resistance in patients with bronchial asthma / Y. Matsumura // Anti-Inflammatory Anthi-Allergy Agents Med. Chem. — 2009. — № 8. — Р. 377-386.
37. Minchtva R. Frequent cough in unsatisfactory controlled asthma-results from the population-based / R. Minchtva [et al.] // West Sweden Asthma Study Respiratory Research. — 2014. — № 15. — P. 79.
38. Miravitlles M. Spanish COPD Guidelines (Ges EPOC): pharmacological treatment of stable COPD / M. Miravitlles, J.J. Soler-Cataluna, M. Calle [et al.] // Spanish Society of Pulmonology and Thoracic Surgery. Arch. Broncopneumol. —
2012. — № 48. — P. 247-257.
39. Miravitlles M. Characterisation of the overlap COPD — asthma phenotype. Focus on physican activity and health status / M. Miravitlles [et al.] // Respir. Med. — 2013. — № 107. — P. 1053-1060.
40. Moore W.C. Identification of asthma phenotypes using claster analysis in the Severe Asthma Research Program / W.C. Moore [et al] // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. — 2010. — № 181. — P. 315-323.
41. Nardini S. COPD: maximization of bronchdila-tion. / S. Nardini [et al] // Multidiscip. Respir.
Med. — 2014. — № 9. — P. 50-60.
42. Tashkin D.P. Variations in FEV1 decline over time in chronic obstructive pulmonary disease and imple-cayions / D.P. Tashkin // Curr. Opin. Pulm. Med. — 2013. — № 19. — P. 116-124.
43. Vestbo J. Chandges in forced expiratory volume in I second over time in CPTD / J. Vestbo [et al] //
N. Engl. J. Med. — 2011. — № 365. — Р. 1184-1192. 44. Wurst K.E. Understanding asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome / K.E. Wurst [et al] // Respir Med. — 2016. — № 110. — Р. 1-11.
Сведения об авторах
Фалетрова Светлана Васильевна — ассистент кафедры факультетской терапии с курсами эндокринологии, клинической фармакологии, профессиональных болезней, ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России. [email protected].
+79106131747.
Коршунова Людмила Владимировна — канд. мед. наук, доцент кафедры факультетской терапии с курсами эндокринологии, клинической фармакологии, профессиональных болезней, ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России. [email protected]. +79106454692.
Бельских Эдуард Сергеевич — ассистент кафедры факультетской терапии с курсами эндокринологии, клинической фармакологии, профессиональных болезней, ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России. [email protected].
+79209796846.
Урясьева Юлия Борисовна — врач пульмонологического отделения, ГБУЗ РО «Областная клиническая больница». [email protected]. +79290661981.
