CC BY
75
Хроническая обструктивная болезнь легких: возможности современной бронхолитической терапии
А.И. Синопальников, Ю.Г. Белоцерковская, А.Г. Романовских
Основным признаком, характеризующим хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), является необратимая и прогрессирующая со временем бронхиальная обструкция, что определяет симптоматический характер проводимых лечебных мероприятий; при этом центральное место отводится бронходилататорам [1, 2]. Положение о ведущей роли бронхоли-тической терапии (антихолинергичес-кие препараты короткого и длительного действия, р2-агонисты короткого и длительного действия, метилксанти-ны) в комплексном лечении больных ХОБЛ закреплено как в национальных, так и в международных рекомендациях. Сравнительный анализ существующих рекомендаций по лечению ХОБЛ продемонстрировал, что в большинстве из них антихолинергические препараты (АХП) - в виде монотерапии или в комбинации с р2-агонистами - рассматриваются в качестве препаратов первой линии в базисной терапии ХОБЛ (в табл. 1 указано, сколько существующих согласительных документов рекомендуют те или иные препараты [3]).
В последние годы проведено большое количество контролируемых клинических исследований, результаты
Александр Игоревич Синопальников - профессор, начальник кафедры пульмонологии с курсом фтизиатрии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ.
Юлия Геннадиевна Белоцерков-ская - ассистент кафедры.
Анна Геннадиевна Романовских -
ассистент кафедры.
которых позволяют с определенностью высказаться о роли и месте каждого из бронхолитиков в лечении ХОБЛ.
Метилксантины
На протяжении многих лет основным средством для лечения бронхиальной обструкции оставались ме-тилксантины - теофиллин и его производные. Помимо бронхорасширяющего эффекта теофиллин оказывает стимулирующее влияние на дыхательный центр, усиливает сократительную способность диафрагмы и межребер-ных мышц, улучшает мукоцилиарный клиренс, а также снижает давление в системе легочной артерии [4]. Результаты контролируемых клинических исследований свидетельствуют, что прием пролонгированных форм теофил-лина сопровождается у больных ХОБЛ статистически значимым (в сравнении с плацебо) улучшением спирометрических показателей - объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), а также газового состава крови [5].
Сейчас роль теофиллина в лечении ХОБЛ существенно уменьшилась, и согласно современным рекомендациям препарат следует применять лишь в качестве дополнения к базисной терапии заболевания. Использование ме-тилксантинов ограничивает, прежде всего, узкий терапевтический интервал (оптимальный клинический эффект достигается при концентрации тео-филлина в плазме крови 5-15 мкг/мл, а серьезные нежелательные явления развиваются уже при концентрации >25 мкг/мл) и высокая частота нежелательных явлений. Существенным недостатком этих препаратов является также широкий спектр лекарственных взаимодействий, обусловленный участием в их метаболизме ферментов системы цитохрома Р450.
С появлением на фармацевтическом рынке более безопасных бронхо-литиков с лучшей переносимостью и более выраженным бронходилатиру-ющим действием применение метил-ксантинов в качестве препаратов первой линии представляется все менее привлекательным.
Таблица 1. Стартовая терапия при стабильном течении ХОБЛ [3]
Монотерапия Комбинированная терапия Комбинированная или монотерапия
Препараты коли- чество рекомен- даций % коли- чество рекомен- даций % коли- чество рекомен- даций %
Антихолинергические препараты 14 34 8 20 19 46
в2-агонисты короткого действия 2 5 16 39 11 27
Рг-агонисты длительного действия 0 0 1 2 0 0
Метилксантины 0 0 2 5 2 5
р2-агонисты
р2-агонисты (симпатомиметики) воздействуют на р2-адренергические рецепторы гладкомышечных клеток бронхов, с чем связаны их бронхолити-ческий и бронхопротективный эффекты. До недавнего времени симпатоми-метики, история клинического применения которых возвращает нас к адреналину, эфедрину и изопротеренолу
(изопропилнорадреналину), оставались наиболее часто используемыми препаратами при лечении ХОБЛ. Впрочем, несмотря на то, что современные ингаляционные р2-агонисты более эффективны, а их применение характеризуется значительно меньшей частотой и выраженностью нежелательных явлений, адреналин до сих пор используется в ряде ургентных ситуаций.
Р2-агонисты короткого действия
Селективный р2-агонист короткого действия сальбутамол занимает ведущее место среди бронходилатато-ров короткого действия и применяется в режиме “по требованию” для уменьшения одышки, возникающей в течение дня. Большинство клинических исследований с применением изо-протеренола, метапротеренола, саль-
Таблица 2. Клинические исследования эффективности ингаляционных р2-агонистов длительного действия при ХОБЛ
Исследо- вание n Про- должи- тель- ность, нед Пре- парат Доза, мкг ОФВ1 ФЖЕЛ Днев- ные симп- Ночные симп- томы Исполь- зование бронхо- литиков Одышка Нагру- зочные тесты Качество жизни Обост- рения
томы “по требованию”
Rennard, 2001 [6] 405 12 C 50 т В сра т внении с плацебо т = = = =
van Noord, 2000 [7] 144 12 C 50 т = т = т - - - =
Mahler, 1999 [8] 411 12 C 50 т т = = т т - т т
Boyd, 1997 [9] 674 16 C 50 т - т т т т = =
Boyd, 1997 [9] 674 16 С 100 т - т т т т = =
Grove, 1996 [10] 29 4 C 50 т = - - - т = -
Ulrik, 1995 [11] 63 4 C 50 = = т т т - - - -
Donohue, 2002 [12] 623 26 C 50 т т - - т = - = -
Aalbers, 2002 [13] 687 12 Ф 12 т - т = т = = - =
Aalbers, 2002 [13] 687 12 Ф 24 т - т т т т = - =
Rossi, 2002 [14] 854 52 Ф 12 т т = - т - - т т
Dahl, 2001 [15] 780 12 Ф 12 т - т - т - - т =
Brusasco, 2003 [16] 1207 26 С 50 т - - - - т - = =
Mahler, 2002 [17] 691 24 С 50 т - - т т - -
Calverley, 2003 [18] 1465 52 С 50 - - = = т - - = т
Szafranski, 2003 [19] 812 52 Ф 12 т т
Rennard, 2001 [6] 405 12 С 50 В с[ равнении с ипрат ропия бр омидом = = = =
Dahl, 2001 [15] 780 12 Ф 12 т - т - т - - т =
Обозначения: “Т” - статистически достоверное превосходство исследуемого препарата над плацебо/препаратом сравнения; “=” - отсутствие достоверной разницы между препаратами; “-” - параметр не оценивался; “С” - сальметерол; “Ф” - формотерол.
ґ~
Таблица 3. Подтипы мускариновых рецепторов дыхательных путей
Подтипы М-рецепторов Локализация Эффект при блокировании
М, Парасимпатические ганглии Уменьшение рефлекторной бронхоконстрикции
М2 Окончания холинергических Высвобождение ацетилхолина
нервов в синаптическую щель
М3 Поверхность гладкомышечных Бронходилатация,
клеток, бронхиальные железы, бокаловидные клетки уменьшение секреции слизи
бутамола и тербуталина проводились в 1975-1991 годах и показали, что эти р12- и р2-агонисты короткого действия улучшают качество жизни пациентов, уменьшают выраженность одышки и увеличивают значения ОФВ1. При этом, учитывая лишь частичную обратимость бронхиальной обструкции при ХОБЛ, увеличение дозы препаратов не приводит к повышению их эффективности. Следует иметь в виду, что токсичность р2-агонистов является дозозависимой. Поэтому увеличение дозы препарата не всегда приносит пользу во время стабильного течения заболевания, но бывает эффективным при купировании острых состояний.
Р2-агонисты
длительного действия
р2-агонисты длительного действия (сальметерол, формотерол) сопоставимы по выраженности бронхолити-ческого эффекта с короткодействующими препаратами, однако его продолжительность составляет >12 ч. Сальметерол был одобрен для лечения ХОБЛ в ряде стран Европы в 1997 г., а в США - в 1998 г. Помимо бронходила-тации, сальметерол способен улучшать сократимость и уменьшать дисфункцию дыхательных мышц. В отличие от сальметерола формотерол обладает быстрым началом действия (спустя 5-7 мин после ингаляции), что сравнимо с сальбутамолом. В 2001 г. в США и Европе ХОБЛ была признана в качестве отдельного показания для применения формотерола.
В 2004 г. экспертами Британского торакального общества был проведен метаанализ большого количества контролируемых клинических исследований, в которых оценивались эффек-
тивность и безопасность ингаляционных р2-агонистов длительного действия у больных ХОБЛ (табл. 2).
В большинстве исследований при оценке динамики ОФВ1 и ФЖЕЛ было продемонстрировано превосходство р2-агонистов длительного действия над плацебо независимо от дозы. При этом, однако, их эффективность в отношении клинических симптомов заболевания была вариабельной. Так, в одном из первых крупных исследований при применении сальметерола выявлено достоверное снижение выраженности дневных и ночных симптомов, в том числе и одышки, по сравнению с плацебо [9]. Однако авторы последующих исследований свидетельствовали, что регресс отдельных клинических симптомов у больных ХОБЛ далеко не всегда корреспондирует с улучшением показателей бронхиальной проходимости [14, 18]. Практически во всех работах при оценке переносимости больными ХОБЛ дозированной физической нагрузки не удалось выявить преимущества ингаляционных р2-агонистов длительного действия перед плацебо.
При оценке влияния сальметерола и формотерола на качество жизни пациентов с ХОБЛ использовались стандартизованные опросники -St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) и Chronic Respiratory Diseases Questionnaire (CRDQ). При этом в двух крупных исследованиях удалось продемонстрировать достоверное превосходство формотерола над плацебо при анализе интегрального показателя качества жизни и отдельных его составляющих [14, 15].
В ряде исследований было показано, что продолжительный прием (в те-
чение 50 нед) ингаляционных р2-аго-нистов длительного действия сопровождается уменьшением частоты обострений ХОБЛ, в том числе и тяжелых, т.е. требующих применения системных глюкокортикостероидов (ГКС).
Сравнение эффективности саль-метерола и короткодействующего АХП ипратропия бромида (ИБ) не выявило преимуществ одного из бронхо-литиков [6]. Согласно результатам исследования [15], применение формо-терола сопровождалось более выраженным бронхолитическим эффектом по сравнению с ИБ, однако это никак не отразилось на динамике отдельных клинических проявлений ХОБЛ.
Антихолинергические препараты
Основным направлением бронхо-литической терапии ХОБЛ на сегодняшний день является применение АХП, поскольку холинергический тонус дыхательных путей оказывается единственным обратимым компонентом бронхиальной обструкции при этом заболевании. Как известно, в дыхательных путях человека существует несколько подтипов мускариновых рецепторов (табл. 3). При этом наибольшее значение для достижения терапевтического эффекта АХП имеет блокада М3-подтипа рецепторов.
Первым представителем этого класса, нашедшим широкое клиническое применение при ХОБЛ, стал ингаляционный ипратропия бромид (Атровент). ИБ блокирует все три подтипа М-рецепторов. Бронходилатиру-ющий эффект препарата обусловлен воздействием на М1- и М3-рецепторы и ингибирующим влиянием на неврогенную холинергическую бронхоконст-рикцию. Продолжительность бронхо-литического действия ИБ составляет 4-6 ч, что обусловливает необходимость частого (по крайней мере 4 раза в сутки) использования препарата. Практически полное отсутствие абсорбции препарата через слизистую оболочку ротоглотки и дыхательных путей объясняет отсутствие или минимальную частоту и выраженность системных нежелательных эффектов.
\
Таблица 4. Клинические исследования эффективности тиотропия бромида (18 мкг/сут) у больных ХОБЛ
Исследо- вание n Продол- житель- ность, нед ОФВ1 ФЖЕЛ Днев- ные симп- томы Ночные симп- томы Использование препаратов “по требованию” Одышка Нагру- зочные тесты Качество жизни Обост- рения
Casaburi, 2000 [20] 470 13 т т В с Т равнении с т плацебо Т - - - -
Casaburi, 2002 [21] 921 52 т т Т - Т т - т т
Donohue, 2002 [12] 623 26 т т - - Т т - т -
Brusasco, 2003 [16] 1207 26 т - - - - т - т т
В сравнении с ипратропия бромидом
Vincken, 2002 [22] 535 52 т т - - т т - т т
В сравнении с сальметеролом
Donohue, 2002 [12] 623 26 т т - - т т - =
Brusasco, 2003 [16] 1207 26 т - - - = - = =
Обозначения см. в табл. 2.
В 2003 г. в России к клиническому применению был разрешен новый ингаляционный АХП - тиотропия бромид (ТБ, Спирива), длительность бронходилатирующего эффекта которого превышает 24 ч. Помимо продолжительного действия, ТБ выгодно отличает от его предшественника ИБ кинетическая селективность действия с преобладающим влиянием на М1- и М3-рецепторы дыхательных путей. ТБ демонстрирует сопоставимо высокую степень сродства ко всем подтипам М-рецепторов, однако его диссоциация с М1- и М3-рецепторами существенно замедлена, что обусловливает продолжительную блокаду холинерги-ческой бронхоконстрикции.
Результаты контролируемых исследований эффективности ТБ (Спи-ривы) в сравнении с плацебо, ИБ и сальметеролом у больных со среднетяжелой/тяжелой стадиями ХОБЛ представлены в табл. 4.
В сравнении с плацебо/ИБ длительное применение ТБ сопровождается уменьшением выраженности одышки, улучшением показателей бронхиальной проходимости (ОФВ1; ФЖЕЛ), снижением частоты обострений и улучшением качества жизни па-
циентов. Необходимо отметить, что утверждение о превосходстве ТБ над ИБ по влиянию на частоту обострений ХОБЛ справедливо лишь для обострений, не требующих госпитализации. Доказано, что при лечении ТБ на протяжении 12 мес не развивается толерантность к его действию [21, 22].
Показательны результаты 24-недельного исследования [12], сравнивавшего эффективность ТБ и сальме-терола у больных ХОБЛ. Увеличение ОФВ1 в 1-е сутки приема бронхолити-ков оказалось сопоставимым, но на 15-й день лечебного периода оно было значительно больше в группе ТБ. Аналогичная картина отмечалась и через 24 нед приема бронхолитиков. Снижение эффективности сальмете-рола в ходе исследования, вероятнее всего, объясняется развитием тахи-филаксии к препарату. Авторы продемонстрировали также превосходство ТБ над сальметеролом по влиянию на клинические проявления ХОБЛ.
Доказательства увеличения переносимости физической нагрузки при приеме ТБ были получены в ходе многоцентрового рандомизированного плацебоконтролируемого 6-недельного исследования [23]. До начала ле-
чебного периода, а также на 21-й и 42-й дни приема ТБ или плацебо (через 24 ч после предыдущей ингаляции препарата) проводились: спирометрия, бодиплетизмография, проба с физической нагрузкой на велоэргометре (субмаксимальная нагрузка, в процессе которой оценивалась степень выраженности одышки по шкале Borg). На фоне лечения ТБ (n = 96) было отмечено достоверное увеличение спирометрических показателей и уменьшение функциональной остаточной емкости легких по сравнению с исходными данными и динамикой этих показателей в группе плацебо (n = 91). К окончанию лечения ТБ интенсивность одышки на высоте нагрузки снизилась на 0,92 балла по шкале Borg, а продолжительность выполнения субмаксимальной нагрузки (75% от уровня максимальной физической работоспособности) увеличилась с 8 до 10 мин - достоверно выше, чем в группе плацебо.
Тактика бронхолитической терапии при ХОБЛ
Таким образом, результаты клинических исследований подтвердили,
с—
что все доступные в настоящее время пролонгированные бронходилатато-ры способствуют улучшению функции легких при ХОБЛ, но каждый препарат имеет определенные особенности, отражающие различия в механизме и продолжительности действия. Саль-метерол и формотерол демонстрируют неоднозначный результат в отношении улучшения симптомов и переносимости физической нагрузки по сравнению с плацебо. Однако формо-терол в большой дозе (24 мкг/сут) уменьшает частоту легких и тяжелых обострений. Только ТБ (Спирива) безусловно превосходит плацебо и ИБ по степени улучшения клинических показателей. Комбинация различных бронхолитиков способна уменьшить выраженность бронхиальной обструкции, улучшить качество жизни пациентов и, возможно, снизить темпы прогрессирования бронхиальной обструкции (при равном или даже меньшем риске побочных эффектов). По-
мимо этого, комбинированная брон-холитическая терапия позволяет избежать развития тахифилаксии, свойственной р2-агонистам при их длительном приеме.
На рисунке представлены варианты бронхолитической терапии ХОБЛ на различных стадиях заболевания. Одобренный программой GOLD (2003) [1] ступенчатый алгоритм терапии определяется степенью тяжести ХОБЛ. I стадия (легкая) предполагает назначение бронхолитиков короткого действия “по требованию”. Более “тяжелым” пациентам, помимо препаратов короткого действия “по требованию”, требуется постоянная терапия одним из пролонгированных бронхолитиков, предпочтительнее ТБ (II стадия -среднетяжелая) или комбинацией ТБ и ингаляционного р2-агониста длительного действия (III стадия - тяжелая). У пациентов с неконтролируемыми симптомами и частыми обострениями (IV стадия - крайне тяжелая) к
бронхолитической терапии присоединяются ингаляционные ГКС.
Все пролонгированные бронхоли-тики продемонстрировали клиническое превосходство над препаратами короткого действия. Вот почему область применения последних у больных ХОБЛ - ситуационное купирование преходящих эпизодов респираторного дискомфорта (на всех стадиях).
Ингаляционные ГКС и метилксан-тины должны оставаться резервными препаратами для пациентов с неконтролируемыми симптомами и частыми обострениями, несмотря на терапию ингаляционными бронхолитиками.
В дальнейшем для оценки роли комбинированной терапии потребуются исследования, сравнивающие различные сочетания бронхолитиков и ингаляционных ГКС. Очевидно, что подобные исследования должны быть длительными, поскольку очень важно определить влияние тех или иных терапевтических схем на степень про-
Стадии ХОБЛ
Стадия I
Ингаляционная терапия
Бронхолитики короткого действия “по требованию”
Стадия II
Стадия III
Стадия IV
Примечания:
• тиотропия бромид является предпочтительным на данной стадии заболевания;
** на стадиях III и IV:
• применяются бронхолитики короткого действия “по требованию”;
• ингаляционные ГКС показаны при повторных обострениях (требующих приема антибактериальных препаратов или системных ГКС) или в случае выраженного положительного влияния на клинические проявления ХОБЛ, спирометрические показатели;
• метилксантины показаны при недостаточной эффективности ингаляционных бронхолитиков.
Алгоритм трехступенчатой терапии при стабильном течении ХОБЛ. (По [24].
грессирования болезни и на показатели смертности.
Список литературы
1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO workshop report. Bethesda, National Heart, Lung and Blood Institute, April 2001; Update of the Management Sections, GOLD website (http://www.goldcopd.com). Date updated: July 2003.
2. Хроническая обструктивная болезнь легких. Практическое руководство для врачей. Федеральная программа. М., 2004.
3. Iqbal A. et al. // Respirology. 2002. V. 7. P. 233.
4. Goldsmith T.L., Weber J.J. // Textbook of Therapeutics: Drug and Disease Manage-
ЛТЛІОСФїРЛ
.-■1 r ■i'-Tl -ЛГртП ■" ■'
ment / Ed. by Herfindal E.T., Gourley D.R. Baltimore, 1996. P. 685.
5. Ram F.S.F. et al. Oral theophylline for chronic obstructive pulmonary disease // The Cochrane Library. Oxford. Update Software 2003. Issue 3.
6. Rennard S.I. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. V. 163. P 1087.
7. van Noord J.A. et al. // Eur. Respir. J. 2000. V. 15. P. 878.
8. Mahler D.A. et al. // Chest. 1999. V. 115. P. 957.
9. Boyd G. et al. // Eur. Respir. J. 1997. V. 10. P. 815.
10. Grove A. et al. // Thorax. 1996. V. 51. P. 689.
11. Ulrik C.S. // Thorax. 1995. V. 50. P. 750.
12. Donohue J.F. et al. // Chest. 2002. V. 122. P 47.
13. Aalbers R. et al. // Eur. Respir. J. 2002. V. 19. P 936.
14. Rossi A. et al. // Chest. 2002. V. 121. P 1058.
15. Dahl R. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. V. 164. P 778.
16. Brusasco V. et al. // Thorax. 2003. V. 58. P 399.
17. Mahler D.A. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. V. 166. P 1084.
18. Calverley P et al. // Lancet. 2003. V. 361. P. 449.
19. Szafranski W. et al. // Eur. Respir. J. 2003. V. 21. P 74.
20. Casaburi R. et al. // Chest. 2000. V. 118. P 1294.
21. Casaburi R. et al. // Eur. Respir. J. 2002. V. 19. P 217.
22. Vincken W. et al. // Eur. Respir. J. 2002. V. 19. P. 209.
23. O’Donnell D.E. et al. // Eur. Respir. J. 2004. V. 23. P. 832.
24. Tashkin D.P, Cooper C.B. // Chest. 2004. V. 125. P 249. J
Продолжается подписка на научно-практический журнал “Атмосфера. Кардиология”
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ.
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать” - 44 руб., на один номер - 22 руб. Подписной индекс 81609.
Научно-популярный журнал “Легкое СЕРДЦЕ” -
это журнал для тех, кто болеет, и не только.
Издание предназначено для людей, болеющих сердечно-сосудистыми заболеваниями и желающих больше узнать о своем недуге. В журнале в популярной форме для больных, а также их родственников и близких рассказывается об особенностях течения различных сердечно-сосудистых заболеваний, современных методах лечения и лекарствах, мерах профилактики, методах самоведения и самонаблюдения на фоне постоянного контроля со стороны доктора. Журнал также будет интересен здоровым людям, заботящимся о своем здоровье и интересующимся достижениями современной медицины.
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ.
Журнал выходит 4 раза в год.
Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать”-30 руб., на один номер - 15 руб. Подписной индекс 81611.
Продолжается подписка на научно-практический журнал “Атмосфера. Нервные болезни”
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать” - 44 руб., на один номер - 22 руб.
Подписной индекс 81610.
