CC BY
66
УДК 542.913/547.578.6
ТИОАЦЕТАЛИ. I. ТИОФОРМАЛИ.
НОМЕНКЛАТУРА И СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ
© 2017 О. М. Демидов1, Д. А. Щербаков2, А. В. Шантроха3
1 главный научный сотрудник, канд. хим. наук e-mail: oleg.demidov@niipa.ru 2старший научный сотрудник e-mail: denis.shcherbakov@niipa.ru
ФГУП «НИИПА», Дубна
3главный научный сотрудник, доктор. хим. наук, профессор e-mail: alexanderarbcmail. ru
ФГУП «Научный центр "Сигнал "», Москва
Рассмотрены номенклатура и основные способы получения тиоформалей.
Ключевые слов: тиоформаль, дисульфид, альдегид, формальдегид, тиол,
катализ, тиоэфир, синтез.
Одним из интенсивно развивающихся направлений современной органической химии является разработка методов синтеза и функционализации соединений, имеющих значимые фармакологические свойства. В этих методах часто используется блокирование отдельных групп, которые необходимо сохранить в ходе дальнейших химических превращений.
В настоящем обзоре рассмотрены актуальные аспекты получения и свойства тиоацеталей, которые сегодня широко используются при синтезе биологически активных веществ, в частности пептидов и белков. Для удобства обзор разделен на несколько частей, охватывающих по-отдельности тиоформали, тиоацетали и тиокетали.
Рассмотрены закономерности протекания реакций получения и дальнейшей трансформации тиоацеталей, которые могут быть использованы при разработке технологических процессов синтеза труднодоступных полифункциональных соединений, а также в ходе подготовки специалистов химического профиля.
Особенности номенклатуры
Анализ показывает, что вещества, содержащие две (алкил/арил)тиогруппы у одного и того же атома углерода, широко используются в органическом синтезе наряду с их кислородными или азотистыми аналогами. Названия этих веществ существенно зависели от направленности проводимых исследований [1-9]. Так, например, в работах, сравнивающих эфиры с тиоацеталями, последние называли либо дитиоэфирами, либо дисульфидами, а также меркапталями [10; 11]. В работах, в которых авторами ставился акцент на наличие активного «СН2» центра (например, соединения общей структурной формулы RSCH2SR), они представлены как тиоформали [12-14].
Тиоацетали могут быть описаны общей формулой (I), и их номенклатура представлена в таблице.
Номенклатура типичных а-гетероатомных замещенных алкилсульфидов [1]
Структурная формула Тривиальное название Систематическое название
Н S-R3 ;< 2 R S—R Тиоацеталь, меркапталь 1 -Алкилтиоалкилсульфид, n-, (n+ 2) - дитиаалкан
Rs r3 R1' 4S-R2 Тиоацеталь, тиокеталь, меркапталь 1 -Алкилтиоалкилсульфид, n-, (n+ 2) - дитиаалкан
х —-Y х—-Y
I 1т1 1 тт
sxs sxs"
H H HR
Здесь Х = алкил-, арил- или остаток а-аминокислоты из состава пептида и др.;
Y = алкил-, арил- или остаток а-аминокислоты из состава пептида и др.
X=Y= -(CH2)n- (n=1-3), орто-, мета-, пара-арил- и др.
Тиоформали можно рассматривать в качестве частного случая тиоацеталей (II), у которых заместители метиленового радикала представлены атомами водорода.
В соответствии с рекомендациями IUPAC 1995 г. современная дефиниция «тиоацетали» включает «монотиоацетали» (monothioacetals), имеющие общую формулу R2C(OR')(SR'), и дитиоацетали (dithioacetals), имеющие формулу R2C(SR')2.
Соответствующими подклассами являются «монотиокетали» (subclass monothioketals, , R Ф H) и «дитиокетали» (subclass dithioketals, R Ф H, R' Ф H).
В то же время тиоформали, имеющие ациклическое строение (например, соединение (III) согласно рекомендациям IUPAC (Р-15.4.3.1) [15], целесообразно называть 3,5-дитиагексаном. Но с учетом его симметричности и рекомендациям IUPAC (Р-15.3.2.1), (III) можно также назвать как 1,1'-метиленбис(сульфоэтан).
2 4 6 13 5 7
Но Нт Но
С С С III
/^ч /^v
Н3С S S сн3
6-Членные циклические дисульфиды, например (IV), согласно номенклатуре IUPAC (P-22.2.3.1), называют 1,3-дитиациклогексаном. В то же время его тривиальное название - 1,3-дитиан.
с 1
О
. IV
s 3
Пятичленные циклические дисульфиды одновременно называют также дитиоланами и тиоланами [16; 17].
Способы получения
В настоящее время известны 11 различных способов получения тиоформалей, основанных на использовании в качестве исходного сырья меркаптанов, дисульфидов, ортосульфидов и карбоновых кислот, замещенных в а-положении арил(алкил)тиогруппой. Необходимо отметить, что получение тиоформалей из меркаптанов можно условно разделить на два способа, основанные на реакциях с меркаптогруппами, в том числе и с меркаптогруппами, находящимися в гемм-положении (рис. 1).
А) Формилирование меркаптанов
Синтез тиоформалей из формальдегида и меркаптанов основан на взаимодействии указанных компонентов в условиях «кислотного» или «щелочного» катализа. Многообразие методов получения тиоформалей с использованием указанных компонентов заключается в очередности прибавления реагирующих компонентов, среды, в которой ведется реакция, и используемых катализаторов. Особенности протекания данной реакции связаны в первую очередь со свойствами формальдегида [18] Учитывая, что формальдегид склонен к полимеризации с образованием параформа, все побочные реакции данного процесса будут связаны именно с этим процессом.
Из меркаптанов Я-вН
СН(0)Н / н+ СН2.Г2
ясн^ня
Ме8СН2С1
■псугп, БММ
тварн2о, рмм СН2С12/¥-СН2(ОСН3)2/Н+
Я-8СН28-Я
Из геминальных меркаптанов
сн2(0)
Н,8
СН2(8Н)2
сн2-сн2
СН2(8Е02
Из дисульфидов
Я-в-в-Я
"СН2Р+РЬ3 Ви3Р, СН(0)Н
сн212/си-гп
Я-8СН28-Я
Из ортосульфидов
Н-С(8Я)3
В(8Я)3
СН2(0)
СН2(0)
Я-8СН28-Я
я-8сн28-я + в2о3
Рис. 1. Методы синтеза тиоформалей
Общая методика синтеза тиоформалей представляет собой процесс, заключающийся в последовательном смешении меркаптанов (2,2 моль) и формальдегида (1,0 моль), в присутствии каталитических количеств хлороводорода (0,1 моль) в воде при 0 и°С (схема 1). После завершения прибавления формальдегида смесь нагревают в течение 5 - 10 мин, оставляют стоять на ночь. Реакционную массу разбавляют дистиллированной водой, органический слой экстрагируют диэтиловым эфиром. Растворитель упаривают, полученный продукт перегоняют при пониженном давлении, выход по данному методу превышает 90 отн.% [5; 6].
О
+
н
н
я-вн
н,
я-вн
я'^с-н?
я
(1)
Б) Алкилирование меркаптанов в присутствии акцептора галогеноводорода Реакция алкилирования основана на взаимодействии меркаптанов (2,2 моль) с дигалоидметиленом (1,0 моль) в присутствии акцептора галогеноводорода (2,0 моль) в среде полярного растворителя (метанол, этанол). В указанных условиях образуются симметричные тиоформали [14; 19].
Общая методика синтеза тиоформалей по указанному способу включает последовательное смешение меркаптанов и акцептора галогеноводорода с дигалогенметаном при 0 - 5 °С. После завершения прибавления дигалогенметана смесь нагревают в течение 8 ч. Реакционную массу разбавляют дистиллированной водой, органический слой экстрагируют диэтиловым эфиром. Растворитель упаривают,
полученный продукт перегоняют при пониженном давлении. Выход по данному методу
составляет 90 - 96 отн. % (схема 2).
ьизн, явн,
Ка2С03 КагСОз (2)
С1СН2С1
C1CH2SR
RSCHJSR
В случае получения несимметричных тиоформалей образующийся на первой стадии хлорметилтиоалкан выделяют и используют на следующей стадии по той же методике (схема 3) [6]. Для связывания образующегося по ходу реакции галогеноводорода используют карбонаты или гидроксиды щелочных металлов либо триэтиламин.
SH
SH
CI S
V чсн3 н2 3
CI S
V/ \ с сн, Н2 3
(C2H5)3N _ Кипячение 8 ч
(C2H5)3N ^ Кипячение 8 ч
Ч /Ч
с сн3
Н, 3
V4CH3 н2 3
(3)
В) Аликилирование меркаптанов в присутствии катализатора межфазного переноса
Авторы работы [7] разработали эффективный способ получения -SCH2S- группы в «мягких» условиях, используемый для синтеза полифункциональных соединений, в частности в синтезе замещенных аминокислот. Указанный способ был адаптирован для получения Дженколевой кислоты (Djenkolic acid) 3,3'-(метиленди-тио)диаланина (V).
NH,
\ | z
Ч-^с'^с^с^с'011 ¿н й
(V)
Ранее разработанные методы синтеза, основанные на использовании в качестве реагентов дигалогеналканов, позволяли получать подобные соединения с выходом не более 20 отн.%.
Разработанный метод предполагается использовать в качестве основного реагента «фосфинат», в частности Б-алкилтиодиметилтионфосфинат (VI) (схема 4), и катализатор межфазного переноса - гидрат тетрабутиламмоний фторида (ТБАБ-хН2О, VII) и позволяет получать (V) и ее производные с выходом более 70 отн.%. Реакция протекает в соответствии со схемой 4.
„ н3с, /сн
2 Р-. S* 8 (VI)
он
NH,
TBAF4XH20
СН2С12
NH,
NH,
он
(4)
он
Методика синтеза включает последовательное смешение раствора (VI) в тетрагидрофуране с раствором (VII) в дихлорметане. Смешение ведут в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 4 ч, концентрация реагирующих компонентов составляет 0,05 моль на 1 дм .
Возможный механизм реакции приведен на схеме 5. Так, при воздействии фтораниона на «фосфинат» происходит образование тиоланиона, который вступает во взаимодействие с дихлорметаном. Образующийся хлорметилсульфид взаимодействует с тиоланионом, что приводит к образованию тиоформаля (V).
НзС^з || +р. _^ _ +Н3С./Нз
AS'VSîh ' -~ ® ^н
S
NH
NH2
О S^T^OH ?Н2 NH:
ОН
СН2С12 ° NH, o^^k^^^k ОН
(5)
NH2 быстро Cl S ОН быстро ОН
NHZ
Г) Взаимодействие меркаптанов с основаниями Шиффа (иминами)
При смешивании эквимольных количеств меркаптанов и иминов в безводных полярных растворителях, например в метаноле, при комнатной температуре через 2-3 ч образуются «семиформали» VI с выходом 80-97 отн.% (схема 6).
н Н
I I H
R-C=N-R + RSH ^ " R-Ç-N-R (6)
SR (VI)
Проведение реакции в более «жестких» условиях (при 80 оС) с использованием более чем двухмольного избытка меркаптана и в присутствии хлористого водорода приводит к образованию «тиоформаля» VII (схема 7). В качестве растворителя используют толуол, реакционную массу нагревают в течение 12 ч, выход тиоформаля по данному методу достигает 50 отн.%. В этих условиях наблюдают образование соответствующего амина VIII [1; 20; 21].
SR2 HSR2 SR2
R_C=N-R1+HSR2 ¿H -► ^СН ^R2 + R1NH2
H R N R S (7)
H
(VII) (VIII)
Д) Метилтиотриметилсилилирование формальдегида
Представляет интерес способ получения тиоформалей, основанный на взаимодействии формальдегида с метилтиотриметилсиланом [22]. Совокупный процесс синтеза по этому методу приведен на схеме 8.
н сн3 сн3 /снз
С=0+2 S-Si-СНз— .s s Н3С , SirCH3 (8)
н н3с сн3 3 н2 3 н3с' "о^ сн3
Метод нашел широкое применение при синтезе соединений в «мягких» условиях (например, синтез простагландинов и стероидов).
К охлажденному до 0 оС раствору формалина в эфире (ацетонитриле) добавляют небольшими порциями двухмольный избыток метилтиотриметилсилана. Через 15 мин после смешения реагентов температуру реакционной массы доводят до комнатной и продолжают перемешивать 2 ч. Выход тиоформаля в этих условиях достигает 90 отн.%.
Е) Получение из гем-меркаптанов
Гем-меркаптаны являются удобными реактантами, позволяющими получать из различных карбонильных соединений соответствующие тиоацетали (схема 9). н н2
р=п + 2 HoS —.С.
° 2 HS' VSH
H
2 (СН3С0)20, , ,с=о
S"' S'
о2СН2=СН2| — - , yg.s (9)
Синтез первичного представителя гем-меркаптанов - метандитиола проводят в автоклаве. При минус 30 оС загружают формальдегид и сероводород, реакционную массу
выдерживают при 42 оС в течение 16 ч и давлении 30 атм. По завершении процесса избыток сероводорода удаляют, остаток перегоняют, получая с выходом 33 отн.% метандитиол. Полученный метандитиол используют при синтезе тиоформалей из ангидридов карбоновых кислот, непредельных углеводородов и кетонов [23].
Ацилирование метандитиола ведут в горячей воде, затем раствор охлаждают до 25 оС, отбирают органический слой и перегоняют на вакууме, получая целевой продукт - ацилированный метандитиол с выходом до 90 отн.%. Алкилирование метандитиола непредельными алканами ведут в автоклаве в присутствии катализатора а,а'-азодиизобутиронитрила при 80 оС и давлении 8000 атм. в течение 13 ч. Реакционную массу фракционируют при пониженном давлении, получают тиоформаль с выходом до 15 отн.%.
В случае реакции метандитиола с кетонами происходит образование полисульфидов чередующейся структуры.
Ж) Алкилирование дисульфидов илидами.
Описан способ получения тиоформалей в результате протекания реакции илидной перегруппировки [11]. Возможный механизм данного процесса приведен на схеме 10.
^в'^РЬ + СН2Р+РЬ3-► [РЬ^+РЬБСН^Ьз] _^ РЬ^С'^РЬ + РРЬз (Ш)
Н2
Илид для метилирования диалкил- и диарилдисульфидов получают в результате протекания реакции трифенилметилфосфония бромида (10,0 ммоля) в осушенном алюмогидридом лития диглиме с п-бутиллитием (10,0 ммоля) в атмосфере азота.
К «илиду», предварительно полученному из трифенилметилфосфония бромида, прибавляют дисульфид и нагревают при 130 оС в течение 24 ч. Образование тиоформаля по данному способу наблюдается в следовых количествах. Основными продуктами реакции являются трифенилтиометан (дифенилдитиоформаль) и трифенилфосфин в соотношении 9 : 1.
З) Алкилирование дисульфидов карбеном
Интересный метод синтеза тиоформалей разработал Е. Рид [11; 19]. Данный способ основан на реакции дисульфидов с карбенами. Выход тиоформалей по данной реакции достигает 70 отн.%. Карбены, генерируемые в результате взаимодействия дийодметана с латунью (2п/Си), реагируют с дисульфидами с образованием тиоформалей. Реакция протекает согласно схеме 11.
С^Ь + 2п/Си ^ Ю^Ы ^ СН2: (11)
Я-Б-Б-Я + СН2: ^ Я-Б-СН2-Б-Я (11)
В работе оптимизированы условия проведения указанной реакции:
- мольное соотношение ГСН^п! : Аг-Б-Б-Аг = 1 : 5, моль-моль-1;
- время процесса 20 ч;
- комплекс ГСН^п!, генерирующий карбен, готовится заранее, использование «свежего» ГСН^п! приводит к полному восстановлению дисульфида.
Возможный механизм протекания реакции приведен на схеме 12.
r-SVR + ICH2ZnI
R
s' \ v -/
ICH2ZnI H2C .
R^S'R+Znl2 (12)
Авторы работы предполагают, что ГСН^Ш как электрофил атакует дисульфидную связь метиленового радикала с образованием частичного отрицательного заряда, в то же время на атоме серы появляется частичный положительный заряд. Выравнивание электронной плотности происходит в результате
образования связи между атомом серы и метиленовым радикалом.
И) Реакция алкилирования дисульфидов диазометаном
В литературе описан способ получения тиоформалей в результате протекания реакции алкилирования дисульфидов диазометаном [11]. Реакция протекает в два этапа, на первом этапе получают комплекс диазометана с комплексом меди (2+) ацетилацетона, который реагирует с дисульфидом с образованием промежуточного продукта, стабилизирующегося в результате постановки метиленового радикала между атомами серы, схема 13.
2+
h2cn2
Си'
+ 6У V
Н2С-Си
R-S-S-R
H2C\>S
Н2
RWR
(13)
К) Реакция формилирования ортотиоборановых эфиров
Взаимодействие ортотиоборановых эфиров с формальдегидом может протекать по двум направлениям согласно схеме 14. В результате реакции происходит образование либо тиоформаля и оксида бора, либо борорганических соединений.
R-S
R
B-S
R-S
+ 3 A -
B203 + 3
R'^C'^R H2
R-S
B-Ph +
I -
H
(14)
1/3 (PhBO)3 +
R^C^R H2
борорганических соединений
R-S
Общая методика синтеза тиоформалей из заключается в прибавлении к охлаждённому льдом раствору эфира ортотиоборана в петролейном эфире при 0 оС и формальдегида. Реакцию ведут в инертной атмосфере. После смешения реагирующих компонентов реакционную массу перемешивают 2 ч при нагревании. Образующийся оксид бора отфильтровывают. Петролейный эфир упаривают, остаток перегоняют при пониженном давлении. Выход тиоформаля составляет 45-60 отн.%, в зависимости от используемого исходного ортотиоборанового эфира [24-26].
Л) Реакция декарбоксилирования замещенных а-тиокарбоновых кислот
Определение влияния атома серы сульфидной группы при протекании реакции декарбоксилирования а-тиокарбоновых кислот в присутствии катализатора данного процесса - высококипящего амина позволило осуществить синтез ряда тиоформалей общей структурной формулы, приведенной на схеме 15 [27].
Реакцию декарбоксилирования замещенных а-тиокарбоновых кислот осуществляют в среде диметилсульфоксида в присутствии триэтаноламина при температуре реакционной массы 160 оС. Концентрация реагирующих компонентов в растворителе не более 0,1 моль, выход тиоформалей по данной реакции составляет более 75 %. Реакция протекает в соответствии со схемой 15.
S vj
«SK
-со,
он
медленно
(ф
(ф
ВН
быстро
(ф
(15)
n = 2-4
Таким образом, на основании проведенного анализа были рассмотрены основные методы получения тиоформалей, основанные в основном на использовании доступного сырья и технологического оформления процессов, реализуемых в лабораторной практике.
Библиографический список
1. Баррет Дж. К. Полифункциональные сульфиды // Общая органическая химия Т. 5. Соединения фосфора и серы. М.: Химия, 1983. С. 187-208.
2. Tazaki M., Takagi M. Deoxygenative thioacetalization of carbonyl compounds with organic disulfide and tributylphosphine // Chem. Lett. 1979. P. 767.
3. Mosberg H.I., Omnaas J.R., Goldstein A. Structural requirements for delta opioid receptor binding // Mol. Pharmacol. 1987. 31 (6). P. 599-602.
4. Delogu G., De Lucchi O., Maglioli P., Valles G. Asymmetric Reactions of Thioacetals and Their S-Oxides Derived from 1,l'-Binapht halene-2,2'-dithiol // J. Org. Chem. 1991. 56. P. 4467-4473.
5. Zaidi J. H., Naeem F., Khan K. M., Iqbal Zia-Ullah R Synthesis of Dithioacetals and Oxathioacetals with Chiral Auxiliaries // Synthetic Communications. 2004. Vol. 34. № 14. P. 2641-2653.
6. Zaidi J. H., Naeem F., Khan K. M., Iqbal Zia-Ullah R., Perveen S. An Expeditious Approach Towards Synthesis of Oxathioacetals and Dithioacetals // J. Chem. Soc. Pak. 2004. Vol. 26. No. 3. P. 333-339.
7. Ueki M., Ikeo T., Hokari K., Nakamura K., Saeki A., Komatsu H. А New Efficient Method for S-CH2-S Bond Formation and Its Application to а Djenkolic Acid-Containing Cyclic Enkephalin Analog // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1999. 72. P. 829-838.
8. Hajipour A.R., Mallakpour S.E., Mohammadpoor-Baltork I., Adibil H. Solid state deprotection of acetals and thioacetals using benzyltriphenylphosphonium peroxymonosulfate // Molecules. 2002. 7. P. 674-680.
9. Habibia A., Valizadeh Y., Alizadeh A., Rudbari H. A., Nardo V. M. Regioselective synthesis of novel ketene dithioacetals // J. of Sulfur Chem. 2014. Vol. 35. No. 4. P. 362-372.
10. Mosberg H.I., Omnaas J.R., Medzihradsky F., Smith C.B. Cyclic, disulfide- and dithioether-containing opioid tetrapeptides: development of a ligand with high delta opioid receptor selectivity and affinity // Life Sci. 1988. 43 (12). P. 1013-1020.
11. Field L., Banks C.H. Organic Disulfides and Related Substances. 39. Study of Insertion Reactions Using Carbenoids, Carbenes, Ylides, and Nitrenes // J. Org. Chem. 1975. 40. P. 2774-2779.
12. Davis F.О. Process of marang cyclic monomeric disulfides // Патент США № 2715635. НКИ 260-327. Опубл. 16.08.1955.
13. Webb I.D., Linda Y., Scott С.В., Yale J.W. Sulfurized alkyl thioformal fungicidal compositions // Патент США № 2882197. НКИ 167-22. Опубл. 03.12.1956.
14. Holsboer D.H. and Van der Veek A.P.M. RK. Von thiolformiaten mit phosphorpentachlorid und dichlormethylmethylaether, synth. von dichlormethylsulfiden, trichlormethylsulfiden und bis-(alkylmercapto) methylchloriden // Trav. chim. 1972. 91. P. 349.
15. Favre H.A., Powell W.H. Nomenclature of organic chemistry IUPAC recommendations and preferred names 2013. 1568 p.
16. Караулов Е.Н. Реакции насыщенных циклических сульфидов // Успехи химии. 1988. Т. 57. Вып. 7. C. 1131-1169.
17. Ghorbani-Vaghei R., Veisi H. Solvent-free oxidative deprotection of 1,3-dithianes and 1,3-dithiolanes using poly(N,N'-dibromo-N-ethylbenzene-1,3-disulfonamide), N,N,N',N'-tetrabromobenzene- 1,3-disulfonamide and NBS // ARKIVOC. 2009. P. 44-51.
18. Огородников С.К. Формальдегид. Л.: Химия. 1984. С. 280.
19. Reid Е. Е. «Organic Chemistry of Bivalent Sulfur». Vol. 11, Chem. Publishing Со., New York, N.Y., 1960. P. 125-128.
20. Oakes T.R., Stacy G.W. Reactions of thiols with Schiff bases in nonaqueous
solvents. Addition equilibria, cleavage and reduction // J. Am. Chem. Soc. 1972. Vol. 94. №. 5. P. 1594-1600.
21. Stacy G.W., Day R.I., MorathR.J. Schiff bases and related substances. II. Reaction of thiols with N-benzylideneaniline and N-benzylideneanthranilic acid // J. Am. Chem. Soc. 1955. Vol. 77. №. 5. P. 3869-3873.
22. Evans D.A., Grimm K.G., Truesdale L.K. Methylthiotrimethylsilane. A versatile reagent for thioketalization under neutral conditions // J. of the Amer. Chem. Soc. 1975. V. 97. P. 3229-3230.
23. Cairns T.L., Evans G.L., Larchar Ä.W., and Mckusick В.С. gem-Dithiols // J. Amer. Chem. Soc. 1952. 74. P. 3982-3989.
24. Bessette F., Brault J., Lalancette J.M. The preparation of thioacetals from ortothioboric esters // Canadian J. of Chem. 1965. V. 43. P. 307-309.
25. Lalancette J.M., Lachance A. Facile preparation of thioacetals in neutral medium starting from sodium borohydride // Canadian J. of Chem. 1969. V. 47. P. 859-860.
26. Cragg RH., Husband J.P.^.Thioboranes: Theire use in the synthesis of thioacetals // Inorg. Nucl. Chem. Letters. 1970. V. 6. P. 773-774.
27. Oae S., Tagaki W., Minamida I. 3d-Orbital resonance in divalent sulphides - X, The effects of a-aryl and a-alkylmercapto groups on the rate of decarboxylation of a-substituted carboxylic acids // Tetrahedron. 1968. V. 24. P. 5283-5291.
