CC BY
7
УДК 616.127-004
ТИМОМА: ОБЗОР
1 1 1 М. Г. Федорова , Е. В. Комарова , Д. А. Трошин
12 3
, , Пензенский государственный университет, Пенза, Россия
1 fedorovamerry@gmail.com 2ekaterina-log@inbox.ru 3sregol9@gmail.com
Аннотация. Тимома - редкая опухоль вилочковой железы. Частота встречаемости - 1,3 случая на 1 000 000 населения. Среди всех опухолей переднего средостения тимома встречается наиболее часто. Собрана информация о современной классификации, особенностях клинической картины, тонкостях диагностики и лечения тимомы. Опухоль отличается вариабельностью клеточного состава и, как следствие, сходной микроскопической картиной с другими опухолями средостения. Описаны гистологические картины всех типов тимом и рассмотрены случаи применения иммуноцитохимического исследования в целях дифференциальной диагностики тимомы с другими новообразованиями.
Ключевые слова: тимома, опухоль средостения, опухоль вилочковой железы, обзор, гистологическая картина
Для цитирования: Федорова М. Г., Комарова Е. В., Трошин Д. А. Тимома: обзор // Вестник Пензенского государственного университета. 2024. № 1. С. 28-34.
Введение
Вилочковая железа (тимус) - важный орган иммунной системы, располагающийся в нижнем отделе шеи и в верхнем отделе переднего средостения позади грудины. Состоит из правой и левой долей, покрытых соединительнотканной капсулой. С точки зрения гистологии тимус представлен двумя основными компонентами: эпителиальным и лимфоцитарным. Лимфоцитар-ный компонент представлен Т-лимфоцитами на разных стадиях дифференцировки [1, 2].
Клетки вилочковой железы могут дать начало ряду новообразований, одним из которых является тимома - редкая опухоль эпителиальной природы. Частота встречаемости этого новообразования - 1,3 случая на 1 000 000 населения. Как правило, тимома встречается в переднем средостении и, кроме того, является самой частой опухолью переднего средостения [2-4]. Однако описаны случаи, когда тимома не имела абсолютно никакой связи с вилочковой железой и обнаруживалась на шее, в легком и в других отделах средостения. Такие тимомы получили название «эктопические». Лишь у 4 % больных тимома развивается именно из эктопированной ткани [5, 6].
Как правило, тимомы обнаруживаются у более возрастной категории населения: пик заболеваемости приходится на шестую декаду жизни. И только 11 % тимом были диагностированы в возрасте до 35 лет [2].
Этиология тимом до сих пор остается неизвестной. По имеющимся данным, курение, алкоголизм, ионизирующее излучение и иммуносупрессия никак не влияют на формирование и про-грессирование данной опухоли [7].
© Федорова М. Г., Комарова Е. В., Трошин Д. А., 2024
28
Клиническая картина
Клинические проявления тимомы неоднозначны. В 30 % случаев тимома протекает бессимптомно и является абсолютно случайной находкой во время лучевой диагностики по поводу других заболеваний. В 25-40 % случаев тимома сопровождается генерализованной формой миастении. В остальных случаях тимома характеризуется такими симптомами, как кашель, боль в грудной клетке, что связано с локальным разрастанием опухоли. При более агрессивном течении может наблюдаться синдром верхней полой вены или паралич диафрагмального нерва [8, 9].
Редко наблюдается сочетание тимомы и других аутоиммунных заболеваний, помимо миастении: полимиозит, аутоиммунные гемоцитопении, коагулопатии, системная красная волчанка, прогрессирующий системный склероз и др. [10, 11].
Механизм развития миастении у больных с опухолью - выработка аутореактивных антител к рецепторам титина и ацетилхолина. Клинически это проявляется нарушениями речи, глотания, опущением век, слабостью и утомляемостью скелетных мышц, общей слабостью, усиливающейся к концу дня [8, 12]. Однако стоит отметить, что только у 15 % больных миастенией причиной заболевания является именно тимома.
Классификация тимом
В 1999 г. эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) разработали классификацию тимом, которая была основана на особенностях морфологии эпителиальных опухолевых клеток. Было предложено разделить данное новообразование на две большие группы: тимомы типа А, имеющие веретенообразную, вытянутую форму эпителиальных опухолевых клеток, и тимомы типа В с полигональной формой клеток. Последние, кроме того, делились еще на три подтипа: В1, В2 и В3 (в зависимости от атипии эпителиальных клеток и количества незрелых Т-лимфоцитов). Тимомы, которые содержат как участки веретенообразных опухолевых клеток, так и участки полигональных опухолевых клеток, были отнесены к типу АВ. В классификации 1999 г. упоминалась также тимома типа С, которая по сути представляла собой высокодифферен-цированный рак тимуса. Считалось, что тип А, АВ и В1 относятся к группе низкого риска, тимомы типов В2 и В3 имеют промежуточный прогностический рейтинг, а тип С имеет наихудший прогноз [2, 13].
В классификации ВОЗ третьей редакции, которая была опубликована в 2004 г., рак вилоч-ковой железы (ранее тимома типа С) перестал принадлежать к группе тимом и был отнесен к отдельной группе новообразований [14].
В классификации ВОЗ четвертой редакции (2015) тимомы стали относиться к злокачественным новообразованиям [15].
Гистологическая картина и иммуноцитохимический анализ
Тимомы отличаются вариабельностью клеточного состава и, как следствие, сходной микроскопической картиной с другими опухолями средостения. В зависимости от типа тимомы необходимо проводить дифференциальную диагностику с лимфомами, нейроэндокринными, мезенхи-мальными, герминогенными, а также метастатическими опухолями [16]. Не менее важна дифференциальная диагностика разных типов тимом между собой. Для этих задач отлично подходит анализ гистологической и иммуноцитохимической (ИЦХ) картин (рис. 1).
Тимома типа А - эпителиальное новообразование из веретеновидных или овальных опухолевых клеток с минимальным количеством лимфоцитов. Опухоли типа А окружены фиброзной капсулой, от которой отходят соединительнотканные септы, делящие опухоль на дольки. Тельца Гассаля не обнаруживаются [18]. Микроскопическая картина может напоминать мезенхимальные опухоли или нейроэндокринные опухоли с веретеноклеточной морфологией [19].
Рис. 1. Основные подтипы тимомы: A-D, тип A: (A) окрашивание низкой мощности, (B) окрашивание H & E средней мощности, (C) окрашивание цитокератином, (D) окрашивание p63. E—I, тип AB: (E) обзор низкой мощности, (F) область «A», состоящая из веретенообразных клеток, лишенных лимфоцитов, (G) область «B» с умеренно плотной популяцией лимфоцитов; (H, I) окрашивание цитокератинов (H) и TdT (I) смежных областей «A» и «B». J-M, тип B1: окрашивание H & E низкой (J) и высокой (K) мощности; окрашивание цитокератинов (L) и TdT (M) с сохранением медуллярного островка. Обратите внимание на остаточную нормальную ткань тимуса в (J)! Тимома N-Q, тип B2: окрашивание H & E низкой (N) и высокой (O) мощности; окрашивание цитокератином (P) и TdT (Q). Тимома R-U, тип B3: окрашивание H & E низкой (R) и высокой (S) мощности; окрашивание цитокератином (T) и TdT (U) [17]
Тимома типа AB - новообразование тимуса, состоящее из бедного лимфоцитами компонента (тип A) и компонента, богатого незрелыми Т-лимфоцитами (тип B). Тимомы типа AB обычно
окружены фиброзной капсулой. Интересно то, что два компонента опухоли могут быть как отграничены друг от друга соединительнотканными прослойками, так и сложно перемешиваться между собой [15, 18, 20].
Как уже ранее отмечалось, гистологическая картина не всегда позволяет поставить однозначный диагноз. В таких случаях проводят иммуноцитохимический анализ с использованием определенного набора маркеров. В частности, в целях диагностики эпителиального компонента тимом типов А и АВ используют маркеры CD20, CK19, р63, АЕ1/АЕ3. Для исследования лимфо-цитарного компонента тимом А и АВ используют маркеры CD3, TdT, CD20 [16, 17, 20].
Тимома типа В1 микроскопически представляет собой инкапсулированную опухоль дольчатого строения с тимусоподобной цитоархитектоникой. Встречаются единичные эпителиальные опухолевые клетки среди огромного количества лимфоцитов. Большая часть лимфоцитов представлена незрелыми T-лимфоцитами. Могут встречаться структуры, напоминающие тельца Гас-саля [18]. Из-за большого числа незрелых лимфоцитов гистологическая картина тимомы типа B1 может напоминать картину лимфомы, что порой приводит к постановке ошибочного диагноза. Дифференциальная диагностика в данном случае крайне важна, так как лечение тимомы и лим-фомы в корне отличается [19].
Тип В2 представляет собой эпителиальную опухоль тимуса с высоким содержанием лимфоцитов. Состоит из полигональных опухолевых клеток и большого количества незрелых и зрелых Т-лимфоцитов. Опухолевые клетки встречаются с более высокой плотностью, чем у нормального тимуса и тимомы типа B1, и зачастую формируют небольшие скопления [18].
Тип В3 - это эпителиальная опухоль, состоящая из полигональных опухолевых клеток с небольшой атипией и совсем малого числа незрелых лимфоцитов. Микроскопически тимома типа B3 состоит из долек различного размера и формы, ограниченных фиброзными септами [18]. Цитологическая картина может иметь сходство с семиномой и карциномой тимуса [19].
При необходимости дифференциальной диагностики для исследования эпителиального компонента тимом типов В оптимально использование маркеров CK19, АЕ1/АЕ3, р63, CD5, CD117. Для исследования лимфоцитарного компонента тимом типов В так же, как и в случае типов A и AB, используют маркеры CD3, TdT, CD20 [16, 17, 20].
Стадирование тимом и прогноз
Стадирование опухолей тимуса началось в 1981 г. с классификации, предложенной доктором Масаока, которая затем была пересмотрена доктором Кога. Классификация учитывала степень инвазии опухоли в капсулу и в соседнии структуры и наличие метастазов лимфатического/гематогенного происхождения [21, 22]. Модификация данной системы от 1997 г. выглядит следующим образом [23]:
I - макроскопически и микроскопически полностью инкапсулированная опухоль;
II а - микроскопически определяемая транскапсулярная инвазия опухоли;
II b - макроскопически определяемая инвазия опухоли в тимическую или окружающую жировую ткань или тесное прилежание опухоли к медиастинальной плевре или перикарду, но без инвазии в них;
III - макроскопически определяемая инвазия в окружающие органы (перикард, крупные сосуды или легкие);
IV a - плевральные или перикардиальные метастазы;
IV b - лимфогенные или гематогенные метастазы.
В 2004 г. ВОЗ предложила систему стадирования TNM (tumor, nodus и metastasis). В 2018 г. в восьмом издании «American Joint Committee on Cancer» была опубликована актуальная на сегодняшний момент классификация TNM для тимом [21]:
Т1 - опухоль не выходит за пределы тимуса или распространяется на клетчатку средостения (без вовлечения медиастинальной плевры - Т1а, с вовлечением медиастинальной плевры -Т1Ь);
Т2 - инвазия в перикард;
Т3 - инвазия в легкое, плечеголовные вены, верхнюю полую вену, диафрагмальный нерв, грудную стенку;
Т4 - инвазия в аорту, ветви дуги аорты, внутриперикардиальный отдел легочной артерии, миокард, трахею, пищевод.
N1 - метастазы в претимические лимфатические узлы;
N2 - метастазы в медиастинальные, шейные лимфатические узлы.
М1 - есть метастазы (поражены только плевра и перикард - М1а, есть отдаленные метастазы в печень, кости, головной мозг - М1Ь).
Общая выживаемость больных тимомой напрямую зависит от гистологического типа опухоли и стадии заболевания. Так, при тимомах типов А и В1 10-летняя выживаемость составляет примерно 90 %. При тимомах типов АВ, В2 и В3 5-летняя выживаемость составляет примерно 66 %. Интересно, что при 1-11 стадии заболевания, когда отсутствует инвазия в окружающие органы и ткани, гистологический тип тимомы существенно не влияет на выживаемость. Однако на поздних стадиях (III, !Уа, ГУЪ) более высокая выживаемость отмечена среди больных с ти-момами типов А и В1 [4, 24].
Диагностика и лечение
До 80 % тимом визуализируются на рентгенограмме грудной клетки. Обычно они представляют собой гладкую опухоль дольчатого строения с четкими границами. На КТ (компьютерной томографии) тимома представляет собой четко очерченную и отличающуюся по плотности от окружающего медиастинального жира опухоль. Часто во время КТ прибегают к использованию внутривенного контраста, так как его использование помогает оценить степень инвазии в окружающие ткани, что очень важно для предоперационного стадирования и дальнейших терапевтических решений [25, 26].
После визуализации тимомы на КТ следует комплексное инструментальное обследование с целью еще более точного определения стадии болезни. Если на основе полученных в результате обследования данных опухоль является нерезектабельной, то прибегают к трансторакальной биопсии под контролем аппарата УЗИ. На основе гистологического анализа биопсийного материала назначается неоадъювантная терапия [27, 28].
Неоспоримым показанием к хирургическому лечению являются I и II стадии болезни [28]. В рекомендациях Национальной комплексной онкологической сети (КССЭД по оказанию медицинской помощи [29] при тимомах I и II стадии рекомендуется тотальная тимомтимэктомия -полная резекция вилочковой железы вместе с опухолью. Кроме того, операция должна обязательно включать удаление прилежащей к тимусу жировой клетчатки и близлежащих лимфатических узлов [28]. Важно отметить, что отдаленная выживаемость напрямую зависит от радикальности выполненной операции.
Основными принципами оперативного лечения тимомы являются: выбор адекватного доступа, компенсация миастении в предоперационном периоде, расширенное удаление вилочковой железы, сохранение капсулы опухоли, сохранение по крайней мере одного диафрагмального нерва, при невозможности проведения тотальной тимомтимэктомии - разметка поля для лучевой терапии, применение комбинированных вмешательств. Хирургический доступ подбирается торакальным хирургом индивидуально. Наиболее частыми вариантами являются стернотомия и торакоскопия [30].
Послеоперационное лечение зависит от установленной стадии по Masaoka - Koga и радикальности операции. Пациенту может быть назначена лучевая терапия, химиотерапия или их со-
четание. При I инкапсулированной стадии подобное лечение не используется. Целесообразность адъювантной терапии на остальных стадиях обсуждается на консилиуме. Однако стоит сказать, что на сегодняшний день роль адъювантной терапии в лечении тимомы четко не определена [28, 31].
Список литературы
1. Полоцкий Б. Е., Мачаладзе З. О., Давыдов М. И. [и др.]. Новообразования вилочковой железы (обзор литературы) // Сибирский онкологический журнал. 2008. № 1. С. 75-89.
2. Alqaidy D. Thymoma: An Overview // Diagnostics. 2023. T. 13, № 18. P. 2982.
3. Srirajaskanthan R., Toubanakis C., Dusmet M., Caplin M. A review of thymic tumours // Lung Cancer. 2008. T. 60, № 1. P. 4-13.
4. Мачаладзе З. О., Давыдов М. И., Полоцкий Б. Е. [и др.]. Опухоли вилочковой железы // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. 2008. T. 19, № 1. С. 47-58.
5. Dashottar S., Singh A. K., Suhag V., Sunita B. S. Ectopic thymoma presenting as a large intrathoracic mass // Journal of Cancer Research and Therapeutics. 2015. T. 11, № 4. P. 1033.
6. Wu X., Guo J., Zhou X. [et al.]. Ectopic thymoma: report of 2 cases and review of the literature // Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2019. T. 12, № 12. P. 4297-4302.
7. NCCN Guidelines Version 1.2020. Thymomas and Thymic Carcinomas. URL: https://www.nccn.org (дата обращения: 24.11.2023).
8. Detterbeck F. C., Zeeshan A. Thymoma: current diagnosis and treatment // Chin. Med. J. 2013. T. 126, № 11. P. 2186-2191.
9. Huang J., Ahmad U., Antonicelli A. [et al.]. Development of the international thymic malignancy interest group international database: an unprecedented resource for the study of a rare group of tumors // J. Thorac. Oncol. 2014. T. 9, № 10. P. 1573-1578.
10. Moriyama S., Yano M., Haneda H. [et al.]. Pure red cell aplasia associated with thymoma: a report of a single-center experience // J. Thorac. Dis. 2018. T. 10, № 8. P. 5066-5072.
11. Uchio N., Taira K., Ikenaga C. [et al.]. Inflammatory myopathy with myasthenia gravis: thymoma association and polymyositis pathology // Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflamm. 2018. T. 6, № 2. P. 535.
12. Voltz R. D., Albrich W. C., Nägele A. [et al.]. Paraneoplastic myasthenia gravis: detection of anti-MGT30 (titin) antibodies predicts thymic epithelial tumor // Neurology. 1997. T. 49, № 5. P. 1454-1457.
13. Dadmanesh F., Sekihara T., Rosai J. Histologic typing of thymoma according to the new World Health Organization classification // Chest. Surg. Clin. N. Am. 2001. T. 11, № 2. P. 407-420.
14. Travis W. D., Brambilla E., Müller-Hermelink H. K., Harris C. C. Pathology and Genetics of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. Lyon : IARCPress, 2004. 344 p.
15. WHO classification of tumours of the lung, pleura, thymus and heart / Travis W. D., Brambilla E., Burke A. P., Marx A., Nicholson A. G., eds. Lyon : IARCPress, 2015. 412 p.
16. Бутенко Г. Р., Савостикова М. В. Цитологическая и иммуноцитохимическая диагностика эпителиальных опухолей вилочковой железы // Онкология. Журнал им. П. А. Герцена. 2019. Т. 8, № 6. С. 419-421.
17. Den Bakker M. A., Roden A. C., Marx A., Marino M. Histologic classification of thymoma: a practical guide for routine cases // J. Thorac. Oncol. 2014. T. 9, № 9. P. 125-130.
18. Suster S., Moran C. A. Histologic classification of thymoma: the World Health Organization and beyond // Hematol. Oncol. Clin. North Am. 2008. T. 22, № 3. P. 381-392.
19. Бутенко Г. Р. Современная цитологическая диагностика эпителиальных опухолей вилочковой железы : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.12. М. : Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н. Н. Блохина. 2020. 129 с.
20. Wu J., Fang W., Chen G. The enlightenments from ITMIG Consensus on WHO histological classification of thymoma and thymic carcinoma: refined definitions, histological criteria, and reporting // J. Thorac. Dis. 2016. T. 8, № 4. P. 738-743.
21. Masaoka A. Staging system of thymoma // J. Thorac. Oncol. 2010. T. 5, № 10. P. 304-312.
22. Chiappetta M., Lococo F., Pogliani L. [et al.]. Masaoka - Koga and TNM Staging System in Thymic Epithelial Tumors: Prognostic Comparison and the Role of the Number of Involved Structures // Cancers (Basel). 2021. T. 13, № 21. P. 5254.
23. Shimosato Y., Mukai K. Tumours of the mediastinum. Washington, D. C. : Armed Forces Institute of Pathology, 1997. P. 93-115.
24. Чхиквадзе В. Д., Станоевич У. С., Колесников П. Г. Прогностические критерии и отдаленные результаты лечения тимом // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. 2012. Т. 3, № 12. С. 1-9.
25. Леншин А. В., Ильин А. В., Игнатьева Е. А. [и др.]. Топография отделов средостения в рентгеновском изображении в контексте дифференциации объемных медиастинальных образований // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2022. № 84. С. 100-115.
26. Ветшев П. С., Кондрашин С. А., Абдалова О. В. [и др.]. Роль компьютерной томографии и сцин-тиграфии в диагностике состояния вилочковой железы у больных генерализованной миастенией // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н. И. Пирогова. 2009. Т. 4, № 1. С. 14-19.
27. Kondo K., Monden Y. Therapy for thymic epithelial tumors: a clinical study of 1,320 patients from Japan // Ann. Thorac. Surg. 2003. T. 76, № 3. P. 878-884.
28. Барболина Т. Д., Аллахвердиев А. К., Владимирова Л. Ю. [и др.]. Практические рекомендации по лечению опухолей вилочковой железы (тимомы и рака тимуса) // Злокачественные опухоли : практ. рекомендации RUSSCO. 2022. T. 12, № 3s2. С. 659-671.
29. Ettinger D. S., Riely G. J., Akerley W. [et al.]. Thymomas and thymic carcinomas: clinical practice guidelines in oncology // J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2013. T. 11, № 5. P. 562-576.
30. Ветшев П. С., Аблицов Ю. А., Аблицов А. Ю., Крячко В. С. Современный взгляд на хирургическое лечение тимомы // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н. И. Пирогова. 2017. T. 12, № 2. С. 89-94.
31. Perri F., Pisconti S., Conson M. [et al.]. Adjuvant treatment in patients at high risk of recurrence of thymoma: efficacy and safety of a three-dimensional conformal radiation therapy regimen // Onco Targets Ther. 2015. T. 8. P. 1345-1349.
Информация об авторах
Федорова Мария Геннадьевна, кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой «Морфология», Пензенский государственный университет.
Комарова Екатерина Валентиновна, кандидат биологических наук, доцент кафедры «Морфология», Пензенский государственный университет.
Трошин Дмитрий Алексеевич, студент, Пензенский государственный университет.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
