CC BY
8ксно! антигельминтно! терапп, що вказуе на нор-малiзацiю або полшшення гормонально! регуля-цil.
Виявленi в процеа аналiзу варiанти змiни стану напруги дозволили видшити три основш типи перебудови гормонально! регуляцi! i стану адаптацi! при токсокарзi: нормально!, компенсо-вано! адаптацi! i дезадаптацп.
При нормальнiй адаптацi!' зберiгаeться нор-мальне фiзiологiчне спiввiдношення гормонiв в кров^ при якому стан напруги не виходить за меж норми, тобто ввдбуваеться гормональна пе-ребудова, яка сприяе розвитку стiйко! резистент-ностi органiзму в нових умовах - настае довго-строкова адаптащя. Бiльш вираженi порушення гормонального балансу, наростання дезоргашза-цi!' гормональних вщносин i стану напруги, що не заходять за межi умовно! фiзiологiчно! норми, ха-рактернi для компенсовано! адаптацi!, яка за будь -яких несприятливих умовах може перейти в стан дезадаптацп. Дезадаптащя характеризуеться ви-раженим порушенням мiжгормональних вiдносин i тдвищенням стану напруги, характерним для виснаження компенсаторних можливостей орга-нiзму.
Таким чином, виявлеш змiни гормонально! регуляцп при токсокарозi дають додаткову шфо-рмацiю про стан адаптивно-компенсаторних можливостей оргашзму, розширюють уявлення про патогенетичш механiзми токсокарозу i можуть бути використанi при оцiнцi стану адаптацп хво-рих на токсокароз, а також для обгрунтування ро-зробки коррегуючо! терапi!.
Висновки:
1. Для спрощення та пiдвищення точности ощ-нки тяжкостi iнвазi!' у хворих на токсокароз слщ ви-значати коефiцiент напруги (спiввiдношення рiвня кортизолу i iнсулiну в кров^ як найбiльш об'ектив-ний критерш тяжкостi шюдливо! дi!' iнвазi!' i актив-ностi компенсаторно-пристосувальних процесiв, що розвиваються в органiзмi.
2. Для корекцл адаптацiйних порушень у хворих на токсокароз обгрунтовано застосування ште-
рферонiв, що сприяе прискоренню зворотного розвитку органно! патологи у хворих на токсокароз i шдвищенню ефективностi лiкування.
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ:
1. Адаптационные реакции и резистентность организма / Л. Х. Гаркави, Е. Б. Квакина, М. А. Уко-лова. Ростов на Дону, 1990. 223 с.
2. Панин Л. Е. Биохимические механизмы стресса. Новосибирск : Наука, 1983. 234 с.
3. Покровский В.И., Черкасский Б.Л. Роль эпидемиологии в сохранении здоровья нации // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2003. №1. С. 410.
4. Demirci M. Eosinophilic pneumonia due to toxocariasis: an adult case report / M. Demirci, M. Unlü, F. Fidan, S. Kaya // Turkiye Parazitol Derg. 2012. 36 (4) : 258-9.
5. Differential serodiagnostics of Toxocara canis and Toxocara cati - is it possible? / C. S. Poulsen, S. Skov, A. Yoshida, P. Skallerup, H. Maruyama, S. M. Thamsborg, P. Nejsum // Parasite Immunol. 2015. Apr; 37 (4) : 204-7.
6. Fillaux J., Magnaval J. F. Laboratory diagnosis of human toxocariasis // Vet. Parasitol. 2013. Apr 15; 193 (4) : 327-36.
7. Lim Jae Toxocariasis of the liver: visceral larva migrans // Abdominal Imaging. 2008. Vol.33, № 2. P. 151-156.
8. Kondera-Anasz Z. [Toxocariasis--a current clinical and diagnostic probleml / Z. Kondera-Anasz, A. Kubala, A. Mielczarek-Palacz // Wiad Lek. 2005. 58 (3-4) : 218-21.
9. Kuenzli E. Toxocariasis - associated cardiac diseases. A systematic review of the literature / E. Kuenzli, A. Neumayr, M. Chaney, J. Blum // Acta Trop. 2016. Feb; 154 : 107-20.
10. Othman A. A. Therapeutic battle against larval toxocariasis : are we still far behind? // Acta Trop. 2012. Dec; 124 (3) : 171-8.
11. Smith H. How common is human toxocari-asis? Towards standardising our knowledge / H. Smith, C. Holland, M. Taylor et al. // Trends in Parasitology. 2009. Vol. 25. P. 182-188.
THE USE OF TRANSCRANIAL ELECTROSTIMULATION (TES) TO OVERCOME PHARMACORESISTANT TOBACCO DEPENDENCE IN PATIENTS WITH HIGH RISK OF GENETIC
PREDISPOSITION TO SMOKING
Speranskaya O.
doctor of medical Sciences, leading researcher of the National research center ofpsychiatry and narcology,
Ministry of health of the Russian Federation
Storozheva Z.
doctor of biological Sciences, leading researcher of the National research center ofpsychiatry and narcology, Ministry of health of the Russian Federation Supported by the RGNF grant No. 15-06-10839
ПРИМЕНЕНИЕ ТРАНСКРАНИАЛЬНОЙ ЭЛЕКТРОСТИМУЛЯЦИИ (ТЭС) ДЛЯ ПРЕОДОЛЕНИЯ ФАРМАКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ У ЛИЦ С ТАБАЧНОЙ ЗАВИСИМОСТЬЮ И ВЫСОКИМ РИСКОМ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К КУРЕНИЮ
Сперанская О.И.
доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник Национального научного центра психиатрии и наркологии Минздрава Российской Федерации
Сторожева З.И.
доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник Национального научного центра психиатрии и наркологии Минздрава Российской Федерации Поддержано грантом РГНФ № 15-06-10839
Abstract
The results of complex therapy with the use of transcranial electrostimulation in patients with tobacco dependence, resistant to the standards nicotine therapy (Nicorette, Champix, Tabex). This group of patients was characterized by both clinical and genetic features defined. The first was: high and very high intensity of Smoking (40 cigarettes or more per day), the maximum intensity of craving for tobacco Smoking and special personal stock - alexithymics personality type. The second was: genetic polymorphism of nicotinic and dopamine receptors. The use of TES caused a reduction of the pathological craving for smoke tobacco, has relaxing effect, as well as adaptive and corrective influence on personality disorder, reducing the severity of alexithymics personality traits.
Аннотация
Представлены результаты комплексной терапии пациентов с табачной зависимость, резистентных к стандартам антиникотиновой терапии (Никоретте, Чампикс, Табекс), с применением транскраниальной электростимуляции. Данная группа пациентов характеризуется как клиническими, так и определенными генетическими особенностями. К первым относятся: высокой и сверхвысокой интенсивностью курения (до 40 и более сигарет в сутки), максимальной выраженностью патологического влечения к курению табака и особым личностным складом - алекситимическим типом личности. Ко вторым - генетический полиморфизм никотиновых и дофаминовых рецепторов. Применение ТЭС вызывает редукцию патологического влечения к курению табака, оказывает общерелаксирующее действие, а также адаптивное и корре-гирующее влияние на личностные расстройства, снижая выраженность алекситимических черт.
Keywords: tobacco dependence, drug resistance, alexithymia, transcranial electrical stimulation, polymorphism of nicotinic and dopamine receptors
Ключевые слова: табачная зависимость, фармакорезистентность, алекситимия, транскраниальная электростимуляция, полиморфизм никотиновых и дофаминовых рецепторов
Материалы и методы исследования
Клинико-психологическое и генетическое исследование проведено у 60 пациентов мужского пола. Все они находились на амбулаторном лечении в ФГБУ «ФМИЦПН им. В.П.Сербского» МЗ РФ в 2015-2017 гг. по поводу табачной зависимости (ТЗ, - F 17.2) тяжелой степени, с высокой (20 и более сигарет в сутки) и сверхвысокой (более 40 сигарет в сутки) интенсивностью курения.
Диагностика ТЗ осуществлялась в соответствии с МКБ-10, а ее тяжесть определялась по международной классификацией тяжести ТЗ по Фа-герстрому, одним из главных признаков которой является интенсивность курения (Бримкулов и др) .
Обязательным условием включения лиц с ТЗ в исследование являлось наличие информированного согласия на участие в исследовании и катамнести-ческом наблюдении длительностью не менее 3 лет, одобренного локальным этическим комитетом ФГБУ «ФМИЦПН им. В.П.Сербского» МЗ РФ.
В основную группу вошли 34 пациента с диагностированной на момент обследования фармако-резистентностью к препаратам антиникотиновой терапии (варениклин, цитизин, никоретте). В контрольную группу вошли 26 человек, без признаков фармакорезистентности.
Фармакорезистентность определялась как отсутствие клинического эффекта применения препаратов в рекомендованных ВОЗ стандартных дозировках и стандартной (не менее 6 месяцев) длительности лечения: варениклин - до 2мг в сутки; цитизин - до 8 мг в сутки; никоретте - до 4мг 3 раза в сутки в сочетании со спреем никоретте 2 раза в сутки и пластырем никоретте 25 мг 1 раз в сутки -повторными 2 месячными курсами с общей длительностью лечения не менее 6 месяцев.
Выраженность алекситимии, как совокупности эмоционально-личностных черт, свойственных ад-диктивным пациентам, определяли с помощью Торонтского алекситимического теста [2].
Патологическое влечение к курению табака оценивали в баллах [3].
Выделение ДНК из образцов слюны проводили при помощи набора «ДНК-экспресс» фирмы Литех (Москва). Генетический анализ проводили методом полимеразной цепной реакции с детекцией в реальном времени с использованием наборов фирмы «Литех» (Россия) для rs4680 и фирмы Applied Biosystems (США) для rs578776. при помощи детектирующего амплификатора ДТ-96 («ДНК-технологии», Россия).
Статистические методы исследования. Распределение пациентов по генотипам проверяли на
соответствие закону Харди-Вайнберга с использованием метода %2. Для оценки различий в частоте встречаемости генотипов в группах применяли точный тест Фишера.
Различия в частоте встречаемости отдельных симптомов ТЗ в основной и контрольной группах оценивали с использованием метода %2, при этом рассчитывали отношение шансов (ОШ) и его 95% доверительный интервал (95%ДИ). Для выявления эффектов исследуемых полиморфизмов на интенсивность табакокурения и выраженность алексити-мии использовали однофакторный дисперсионный анализ. Для выявления корреляционных связей между исследуемыми показателями показателей вычисляли коэффициент корреляции по Спирмену.
Результаты исследования
В основной группе средний возраст пациентов составлял 47,3±2,8 лет при длительности ТЗ 30,7±4,1 года; в контрольной группе средний возраст составлял 44,7±2,6 лет при длительности течения ТЗ 27,4 ± 1,6 года. Таким образом, существенных различий между группами по возрасту и длительности заболевания не наблюдалось (р>0,1).
Главные отличительные особенности выделенных групп выявлялись при анализе клинико-психологических данных и результатов генетического исследования.
В основной группе количество выкуриваемых пациентами в сутки сигарет было в 2 раза больше, чем в контрольной (47±5,1 по сравнения с 21,1±1,1, Р <0,01).
Выраженность синдрома патологического влечения к курению табака [3] также была значительно выше в основной группе, чем в контрольной (3,06±0,16 балла по сравнению с 1,68±0,12, p<0,01).
Исследование алекситимии как совокупности эмоционально-личностных свойств, характеризующихся затруднениями в осознании и словесном описании ощущений и эмоций, трудностей их разграничения, проводилось с использованием шкалы TAS [1, 4,9].
Наличие алекситимии (число баллов >68 Торонтского алекситимического теста) было выявлено у 29 из 34 (85,3%) пациентов основной группы и у 5 из 26 (19,2%) пациентов контрольной группы (X2 =20,7 p<0,001, ОШ=61,2, 95%ДИ 10,3-311,8). Среднее значение индекса алекситимии в основной группе значимо превосходило аналогичный показатель контрольной группы (77,0±1,6 по сравнению с 62,5±1,4 p<0,01).
В основной группе норма потребления табака демонстрировала положительную корреляцию с выраженностью алекситимии (R=0,55, p<0,01, но не синдрома патологического влечения к курению табака (R=0,23, p>0,05).
В контрольной группе наблюдалась низкая вариативность показателя потребления табака (преимущественно 20 сигарет в сутки), поэтому оценку корреляционных связей провести не представлялось возможным.
Данные генетического анализа. В обследованной выборке распределение по вариантам как rs4680, так и rs578776 соответствовало уравнению Харди-Вайнберга ( (табл.1), а наблюдаемые частоты аллелей были близки к данным, полученным в российской и центрально-европейской популяциях.
При анализе генотипов КОМТ (табл.1) точный тест Фишера выявил в основной группе более высокую долю пациентов с генотипом Val/Val, чем в контрольной (x2=5,58, р=0,0103, ОШ=8,81, 95%ДИ 1,75 - 44,1,).
Таблица 1
Частоты вариантов полиморфизмов rs4680 и rs 576778
Группы испытуемых rs4680 rs576778
Val/Val Val/Met Met/Met С/С С/Т Т/Т
Выборка в целом (соответствие распределению Харди-Вайнберга) 18 (30%) 24 (40%) 18 (30%) 23 (41,5%) 29 (45,3%) 8 (13,2%)
Х2=2,4, р=0,18, частота Val аллеля 50%. Х2=0,06, р=0,85, частота С аллеля 63%.
Группа с фармакорезистентностью Группа без фармакорезистентности 14* (53,8%) 4 (15,4%) 12 (31%) 12 (46,1%) 8 (24,1%) 10 (37,0%) 18* (52,9%) 5 (19,2%) 12 (35,8%) 17 (65,4%) 4 (11,3%) 4 (15,4%)
Также обнаружено, что в группе пациентов с фармакорезистентностью частота встречаемости носителей C/C гомозиготы по ге578776 статистически значимо выше, чем у пациентов, чувствительных к стандартным методам (Табл.1. х2=5,7, р=0,017, ОШ=5,1, 95%ДИ 1,24 - 14,6,).
Также обнаружено, что в группе пациентов с фармакорезистентностью частота встречаемости
носителей C/C гомозиготы по ге578776 статистически значимо выше, чем у пациентов, чувствительных к стандартным методам (Табл.1. х2=5,7, р=0,017, ОШ=5,1, 95%ДИ 1,24 - 14,6,).
Сопоставление результатов генетического исследования с клинико-психологической оценкой курящих пациентов основной и контрольной групп представлено на таблице 2.
Таблица 2
Показатели клинико-психологического тестирования у носителей различных вариантов полиморфизмов
rs4680 и rs 576778.
Показатели клинико-психологического тестирования rs4680 rs576778
Val/Val Val/Met Met/Met С/С С/Т Т/Т
Норма потребления табака (сигарет/сутки) 35,0± 3,1 26,7 ±2,0* 28,0± 2,6* 36,1 ±2,2 25,2± 1,9&& 23,3± 3,3&&
Алекситимия (баллы) 77,3 ±1,9 69,4 ±2,4* 65,9 ±2,5** 76,0± 2,3 66,3± 2,5& 64,5± 3,9&
Синдром патологического влечения к курению (баллы) 3,3± 0,1 2,2 ±0,18** 1,9± 0,27** 3,0 ±0,19 1,9 ±0,13&& 1,8 ±0,409&&
Результаты генетического анализа, свидетельствующие об ассоциации варианта Val/Val полиморфизма rs4680 гена КОМТ с высокой интенсивностью табакокурения и отсутствием эффекта применения стандартной терапии у пациентов с ТЗ, в целом, согласуются с данными мета-анализа [6]. Такие же закономерности, выявленные для гомози-готности по цитозину полиморфизма rs578776, согласуются с данными Wang Q. et al. [10], но противоречат результатам, полученным Wen L. et al. [11]. Следует, однако, учитывать, что в нашем исследовании участвовали пациенты с гораздо более высокими нормами потребления табака и данные, полученные в этой выборке, являются абсолютно новыми.
Применение ТЭС у пациентов с фармако-резистентностью к антиникотиновой терапии
Одним из основных направлений преодоления фармакорезистентности и повышения качества терапии табачной зависимости является применение немедикаментозных методов лечения.
Включение немедикаментозных методов позволяет достигать плавной редукции синдрома отмены курения и избегать обострений симптоматики патологического влечения; способствует ускорению сроков формирования ремиссии табачной зависимости, которая в этих случаях возникает через 2 - 6 недель активной терапии.
Как показали наши предварительные исследования [ 5], наиболее распространенные методы, направленные на расширение личностной ответственности и самоконтроля пациентов с табачной зависимостью, малоэффективны в данной группе пациентов. Это связано с выраженностью алексити-мических черт, препятствующих проведению активных реабилитационных программ и методов саморегуляции, а также часто наблюдаемым в данной группе больных обострением патологического влечения к курению табака через 48-72 часа после прекращения курения [8].
В этой ситуации методов выбора является транскраниальная электростимуляция (ТЭС), основным механизмом действия которой является выработка эндогенного бета - эндорфина. Применение ТЭС вызывает понижение тонуса симпатической нервной системы, оказывает антистрессовое и миорелаксирующее действие, которое наступает аутохтонно, без прилагаемых со стороны пациента усилий.
Курс лечения данным методом пациентов основной группы включал 7-10 ежедневных сеансов продолжительностью до 30-40 мин. При проведении сеансов пациенты находились в горизонтальном или сидячем положении. Электроды фиксировались на кожных покровах головы - над лобными и центральными областями мозга обоих полушарий и на сосцевидных отростках справа и слева.
Первую процедуру проводили через 15-20 часов после курения табачных изделий, на фоне развивающегося синдрома отмены.
После проведения сеанса ТЭС-терапии отмечалось общее улучшение состояние, заключающееся в появлении расслабленности и успокоенности, с заметным уменьшением состояния внутренней напряженности. Одновременно снижалась интенсивность патологического влечения к курению табака и острота вегетативно-сосудистых расстройств. Уменьшалась или исчезала головная боль, головокружение; нормализовалось артериальное давление и частота сердечных сокращений; более глубоким и ровным становился ритм дыхания.
Такого типа изменения свидетельствуют о снижении тонуса симпатической нервной системы и об усилении тонуса парасимпатических влияний. Отмечалась выраженная редукция уровня алексити-мии, что представлено на таблице 3.
Таблица 3
Динамика алекситимии в основной группе после проведения курса ТЭС_
Когорты пациентов Алекситимия до терапии (баллы) Алекситимия после терапии (баллы)
Выборка в целом (n=25) 79,2 ±1,3 70,1 ±0,77***
rs4680 Met/Met (n=4) 79,0±1,7 69,5± 1,3***
rs4680 Val/Met (n=10) 78,7 ±2,6 70,2 ±1,4***
rs4680 Val/Val (n=11) 79,8 ±1,7 70,2± 1,2***
rs576778 CC (17) 79,6 ±1,4 70,6± 0,97***
rs576778 CT+TT (8) 78,4± 2,8 68,9 ±1,1***
*** - p<0,001 по сравнению с исходными показателями.
На конечном этапе проведения курса лечения наблюдались следующие изменения:
1. Полная дезактуализация патологического влечения к курению табака у всех пациентов данной группы;
2. Выраженное изменение психоэмоционального состояния - прилив сил, бодрости, хорошего настроения с повышением мотивации к активной продуктивной деятельности.
Выводы
1. Пациенты с фармакорезистентностью к антиникотиновой терапии имеют отличительные клинические особенности течения табачной зависимости и совокупности эмоционально-личностных свойств, определяемых как алекситимические черты личности, что коррелирует с выраженной генетической предрасположенностью к данному заболеванию в виде полиморфизма никотиновых и дофаминовых рецепторов.
2. Клинико-генетическое исследование может быть использовано с целью предикции неэффективности фармакотерапии и выбора адекватных методов немедикаментозной терапии.
3. Применение метода транскраниальной электростимуляции (ТЭС) у пациентов с фармакорези-стентностью к актиникотиновой терапии способствует не только успешному отказу от курения с формированием полной терапевтической ремиссии, но и существенному изменению психоэмоционального состояния со сглаживанием алекситими-ческих черт личности.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Ересько Д.Б., Исурина Г.Л., Кайдановская Е.В., Карвасарский Б.Д. и др. Алекситимия и методы ее определения при пограничных психосоматических расстройствах. Пособие для психологов и врачей. - Санкт-Петербург., 2005.-24с.
2. Кубряк О.В., Умрюхин А.Е., Емельянова И.Н., Антипова О.С., Гусева А.Л., Перцов С.С., Судаков С.К. Повышение уровня в-эндорфина в плазме крови как показатель положительного от-
вета на лечение депрессии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2012. — Т. 153, № 5. — С. 721-723.
3. Смирнов В.К. - М Клиника и терапия табачной зависимости : Руководство для врачей. - М.: Союзинформбиология "Калина". 2000. - 95 с.
4. Сперанская О. И., Смирнов В. К., Богданов К. А., Ларина И. Г., Терентьева И. Г Феномен алекситимии у лиц с табачной зависимостью.// «Наркология». - 2012. № 8.- С. 67-71.
5. Сперанская О.И. Немедикаментозные методы в лечении табачной зависимости // Наркология - Национальное руководство, под редакцией Н.Н.Иванца, И.П.Анохиной, М.А.Винниковой -изд. «Геотар-Медиа» - 2016 г. - с. 681-688.
6. Choi H.D., Shin W.G. Association between cat-echol-O-methyltransferase (COMT) Val/Met genotype and smoking cessation treatment with nicotine: a metaanalysis.// Pharmacogenomics. - 2015. - No 16. P. 1879-1885. doi: 10.2217/pgs.15.127.
7. Merenlender-Wagner A, Dikshtein Y, Yadid G. The beta-endorphin role in stress-related psychiatric disorders. // Curr Drug Targets. — 2009. — № Nov;10(11). — С. 1096-108.
8. Stead LF., Bergson G., Lancaster T.- Physician advice for smoking cessation // Cochrane review, prepared and maintained by The Cochrane Collaboration and published in The Cochrane Library,1-58, 2008, Issue 4, Cochrane Database of Systematic Reviews, CD000165. doi: 10.1002/14651858.CD000165.pub3.
9. Taylor G.J. Alexithymia: consept, measurement and implications for treatment //Am. J. Psychiat. -1984. - V. 141, №5.- P. 725-732.
10. Wang Q., Li S., Pan L., Li H., Yang X., Jiang F., Zhang N., Han M., Jia C. Association between variants in nicotinic acetylcholine receptor genes and smoking cessation in a Chinese rural population. // Am. J. Addict. - 2016. - N. 4. -.P. 297-300. doi: 10.1111/ajad.12383.
11. Wen L., Jiang K., Yuan W., Cui W., Li M.D. Contribution of Variants in CHRNA5/A3/B4 Gene Cluster on Chromosome 15 to Tobacco Smoking: From Genetic Association to Mechanism.// Mol. Neu-robiol. - 2016.- Vol. 53, - N 1. - P. 472-484. doi: 10.1007/s12035-014-8997-x.
