Термодинамические свойства нестероидных противовоспалительных средств на примере флуфенамовой и нифлумовой кислот Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 544.353.2

А.О. Суров, Г.Л. Перлович

Ивановский государственный химико-технологический университет, Иваново, Россия Институт химии растворов РАН, Иваново, Россия

ТЕРМОДИНАМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА НЕСТЕРОИДНЫХ

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ НА ПРИМЕРЕ ФЛУФЕНАМОВОЙ И НИФЛУМОВОЙ КИСЛОТ

Temperature dependencies of the solubility in buffers with pH 2.0 and 7.4, in n-octanol and in n-hexane were measured. The thermodynamic functions of solubility, solvation and transfer processes were deduced. Specific and non-specific solvation terms were distinguished by the transfer from "inert" n-hexane to the other solvents. Comparison of the ratio between specific and non-specific interactions in solid state and in the solutions was carried out.

Измерены температурные зависимости в буферных растворах с pH 2.0 и 7.4, в н-октаноле и н-гек-сане. Получены и рассчитаны термодинамические параметры процессов растворения, сольватации и переноса. На основе данных о процессе переноса из "инертного" растворителя (н-гексана) в другие растворители были вычислены соотношения вкладов специфической и неспецифической сольватации. Были сравнены соотношения между специфическими и неспецифическими взаимодействиями молекул исследуемых веществ в кристалле и в растворе.

Введение. Многие фармакокинетические свойства лекарственных соединений сильно зависят от их способности проникать через мембраны клеток. Как правило, различают два основных вида транспорта: пассивный (диффузия молекул через мембраны за счет разницы химических потенциалов между началом и концом траектории) и активный (в транспортировке молекулы участвуют структурные единицы, намного превосходящие размер рассматриваемого соединения). Диффузионный процесс можно охарактеризовать как совокупность элементарных активационных актов, каждый из которых имеет определенный энергетический барьер. Эти энергетические барьеры условно можно разделить на две основные группы: а) барьеры, которые в целом определяются неспецифическими взаимодействиями «ЛС-мембрана» (ван-дер-ваальсовские) и б) - специфическими (водородное связывание, донорно - акцепторные и электростатические взаимодействия). Все характеристики диффузии являются функциями относительных изменений упомянутых взаимодействий и баланса между ними. Другими словами, сольватационные свойства ЛС (т.е. природа взаимодействий и оценка их относительных и абсолютных вкладов) являются ключом к пониманию механизма не только пассивного транспорта, но и взаимодействия лекарственного соединения с биологическими ловушками.

В качестве объектов исследования нами были выбраны флуфенамовая и нифлумовая кислоты - представители класса нестероидных противовоспалительных средств (НСПВС), очень близкие по структуре (рис. 1). Отличие этих соединений состоит в том, что первое является производным антраниловой кислоты, а второе - никотиновой.

Рис. 1. Структурные формулы изучаемых соединений: а - флуфенамовая кислота,

б - нифлумовая кислота

Целью нашей работы была оценка и сравнение специфических и неспецифических взаимодействий молекул, изучаемых НСПВС, в кристалле и в фармацевтически важных средах (буферные растворы с рН 2.0 и 7.4, а также н-октанол), изучение механизма и выявление движущих сил процесса распределения.

Для того чтобы количественно оценить изменение стандартных термодинамических параметров сольватации вещества необходимо знать изменение термодинамических параметры растворимости и сублимации данного вещества при стандартных условиях. Связь между этими тремя параметрами выражается следующим уравнением:

А У1 = А У80о1 - А У1,

где А У0 - изменение стандартных термодинамических параметров сольватации

(А У°1У ), растворения (А УО ), сублимации (А У°ь).

Материалы и методы. В качестве растворителей были выбраны: н-гексан, н-окта-нол и водные раствораы с различными рН. Солянокислый буферный раствор с рН 2.0 и фосфатный буферный раствор с рН 7.4 не только позволяют изучить сольватацию молекулярной и ионной формы изучаемого ЛС, но и совпадают с биологическими показателями среды желудочно-кишечного тракта и кровеносной системы соответственно. н-Октанол, который благодаря своей амфифильности и способностью к образованию водородных связей, удивительно точно имитирует особенности фосфолипидов биологических мембран. н-Гексан, был выбран в качестве инертного растворителя, взаимодействующего с изучаемыми веществами только посредством ван-дер-ваальсов-ских сил. Благодаря этому свойству становится возможным анализ специфической составляющей сольватации соединений в фармацевтически значимых растворителях.

Термодинамические параметры сублимации изучаемых НСПВС были получены с помощью метода переноса инертным газом-носителем. Суть его заключается в определении концентрации исследуемого вещества, находящегося в газовой фазе при термодинамическом равновесии с твердой фазой. Давление насыщенного пара определялось при 7-15 различных значениях температуры с шагом 1-10 К. Экспериментальные данные интерполировались прямолинейной зависимостью в координатах (1п р - 1/Т) по методу наименьших квадратов с анализом статистической значимости каждой экспериментальной точки. Стандартные значения энтальпии сублимации АИ°шь рассчитывались по уравнению Клапейрона-Клаузиуса:

АН0шЬ = -К(д (1пр)/д(Г*))

Величина изменения энтропии сублимации АS'7ub при данной температуре рассчитывалась по следующему уравнению:

А ^ = (А ИТшЪ - АОтшЪ )/Т , где АОтшЪ =-КТ-1п(Р/Ро) и Р0 = 1.013-105 Па.

Термодинамические параметры растворения были рассчитаны на основе данных по растворимости исследуемых веществ, полученных методом изотермического насыщения при пяти значениях температуры (20, 25, 30, 37, 42 0С). Стандартные энтальпии

АИ0 X Г ^ й (1п Х2) АИО

растворения АИо были вычислены по уравнению вант-Гоффа: —--— =-.

йТ К Т

Стандартные энергии Гиббса процесса растворения АО°о1 были определены как: АО°ы =-КТ 1пX2. Стандартные энтропии растворения А^ определялись из уравнения: АОЪ =АИ0 -ТА^.

Результаты и обсуждение. Для оценки вкладов специфических и неспецифических взаимодействий в общую энергию кристалла нами была получена корреляционная зависимость энтальпии сублимации 71 соединения от их ван-дер-ваальсовского объема. Соединения были выбраны исходя из следующих условий: 1) отсутствие водородных связей, 2) разнообразная структурная топология (бензол, бифенил, нафталин, бензофенон, производные дифениламина и другие бициклические соединения), 3) размер заместителей не должен превышать размер трет-Bu фрагмента.

На основе данных о соотношении специфических и неспецифических взаимодействий в общей энергии кристаллической решетки нами была получена корреляционная зависимость температуры плавления от величин данного соотношения для ранее изученных веществ. Все соединения по данной зависимости можно разбить на две группы: фенил производные, соединения содержащие несколько циклических фрагментов. Линейный характер зависимости для обеих групп говорит о том, что температура плавления соединения возрастает с увеличением доли специфических взаимодействий в кристалле данного соединения. Причем фенил производные имеют более низкие температуры плавления в сравнении с соединениями содержащими несколько циклических фрагментов при одинаковом соотношении специфических и неспецифических взаимодействий.

Для оценки вкладов специфической и неспецифической сольватации в общую сольватацию изучаемых веществ в растворах нами был изучен процесс переноса из н-гексана в другие растворители. Для количественной оценки мы использовали следующий показатель:

вы = (A Hspec/A Hnon_Spec)'100%,

где A HSpec =A Hi (н-гексан ^ растворитель) и A Hnon-spec = A HLv ( н-гексан).

На основе рассчитанных значений термодинамических параметров сольватации флуфенамовой и нифлумовой кислот был проанализирован процесс переноса из буферных растворов в н-октанол. Для сравнения энтальпийных и энтропийных составляющих процесса переноса были использованы следующие соотношения:

SHU = (A H°/( I A H0i | + |T'A S0i I ))'100%; ^Str = (T'A Sti /( I A Ht0r I + I T'A S£ I))'100%;

Процесс переноса из буфера с рН 2.0 в н-октанол для обоих соединений является энтропийно управляемым, причем стандартное изменение энтальпии имеет противоположные знаки. В случае переноса из буфера с рН 7.4 в н-октанол термодинамические параметры для двух соединений различаются очень незначительно.

В обоих случаях данный процесс является энтальпийно управляемым, а A H0tr и

T'A Sti имеют отрицательные значения.

Выводы. В данной работе нами была сделана попытка оценить термодинамические параметры сольватации лекарственных средств классическими методами (растворимость, сублимация). Такой подход дает возможность сравнить параметры сольватации в абсолютной энергетической шкале. Была найдена корреляция между температурой плавления ряда ЛС и соотношением специфических и неспецифических взаимодействий в общей энергии кристаллической решетки. Также была проанализирована термадинамика переноса из н-гексана в различные растворители. Сделаны выводы о соотношении вкладов специфической и неспецифической сольватации в общую сольватацию изучаемых веществ. Был проанализирован процесс переноса из буферных растворов в н-октанол, сделаны выводы о природе сил, управляющих данным процессом.