CC BY
19
УДК 544.355-122:544.33
Е.В. Иванов*1, Н.Г. Иванова2, С.Г. Петровская1
1Институт химии растворов им. Г.А. Крестова РАН, Иваново, Россия
2Ивановский государственный энергетический университет им. В.И. Ленина, Иваново, Россия 153045, Иваново, ул. Академическая, д. 1 * e-mail: [email protected]
ЭФФЕКТЫ РАСТВОРИТЕЛЯ В ЭНТАЛЬПИЙНОЙ ХАРАКТЕРИСТИКЕ СОЛЬВАТАЦИИ ТЕТРАМЕТИЛБИСМОЧЕВИНЫ ПРИ 298,15 К
На основании результатов калориметрического исследования процесса растворения тетраметилбисмочевины (фармапрепарат мебикар) в H/D-изотопологах воды и метанола, в целом ряде других одноатомных спиртов, а также в ацетоне и амидах при T = 298,15 К и p = 0,1 МПа проведен анализ влияния природы растворителя на энтальпийный эффект сольватации указанного бициклического соединения. Установлено, что, наряду с протоно-донорными/акцепторными свойствами перечисленных растворителей, важную роль в сольватационном поведении мебикара играют также и возникающие стерические несоответствия в процессе образования гетерокомпонентных межмолекулярных водородных связей.
Ключевые слова: тетраметилбисмочевина, изотопологи воды и метанола, алканолы, амиды, ацетон, стандартная энтальпия растворения, стандартная энтальпия сольватации, изотопный эффект растворителя.
В настоящее время все более возрастающее внимание исследователей уделяется изучению растворов полифункциональных органических соединений, представляющих интерес для фармацевтики и медицины. Среди этих веществ особое место занимают алкилзамещенные бициклические бисмочевины октанового ряда или гликольурилы, которые обладают выраженной биологической активностью и, либо сами выступают в роли лекарственных препаратов, таких как малотоксичный дневной транквилизатор
тетраметилбисмочевина (ТМБМ) или мебикар [1,2], либо служат основой для последующего синтеза средств фармакологического назначения [3,4]. Вместе с тем важные для биохимии вопросы о состоянии упомянутых гетероциклических соединений в растворе и их взаимодействия с сольватным (гидратным) окружением остаются пока без ответа. Отсутствуют сведения и об особенностях сольватации молекул гликольурилов с молекулами органических растворителей, обладающих физиологической активностью и являющихся (как и ТМБМ) непосредственными участниками циклов биохимических превращений как в организме человека, так и в процессах синтеза лекарственных препаратов. Такого рода растворителями являются, в частности, некоторые представители
низкомолекулярных алканолов и #-метил-замещенных амидов. При этом последние могут рассматриваться как молекулярные «интермедиаты» по отношению к ТМБМ. В первую очередь, это касается #'-тетраметилмочевины (ТММ),
которая, подобно ТМБМ, имеет в своем составе четыре метильные группы. В то же время, благодаря присутствию в молекуле ТММ группировки ОСК(СИз)2, этот растворитель обладает сольватирующими свойствами #,^-диметил-замещенного амида. Поэтому наличие точных термохимических данных (включая стандартные
характеристики сольватации) для рассматриваемых бинарных систем является необходимым условием для их всестороннего анализа.
В настоящей работе приведена компиляция данных по стандартным молярным энтальпиям
растворения А^Н^ и сольватации Л^уН^ ТМБМ в ряде широко применяемых на практике растворителей. В качестве растворяющей среды были использованы: обычная (Н2О) и тяжелая (Б2О) вода, метанол (МеОН) и его Б-изотопные аналоги (МеОБ и СБзОН), этанол (БЮН), н-пропанол (1-РгОН), шопропанол (2-РгОН), н-бутанол (1-ВиОН), трет-бутанол (?-ВиОН), формамид (ФА), N метилформамид (МФА), #,#-диметилформамид (ДМФА), #,#-диметилацетамид (ДМАА), ТММ и ацетон (Ац) при Т = 298,15 К и р = 0,1 МПа.
Образец ТМБМ был синтезирован по методике [4,5] с последующей двукратной
перекристаллизацией из смеси этанола с хлороформом [6,7]. Основные свойства ТМБМ приведены в таблице 1. Все использованные для калориметрических измерений органические растворители были очищены по стандартным методикам [8,9] с применением молекулярных (3А-4А) сит и фракционной перегонки (амиды, ТММ и 1-ВиОН - под вакуумом). Содержание в них остаточной воды (по Фишеру) не превышало 0.01 масс. %. Вода (природного изотопного состава) была подготовлена путем деионизации и двукратной дистилляции до электрической проводимости к = 1,5 10-6 См/см. Тяжелая вода Б2О («Астрахим», к = 1,3 10-6 См/см) имела степень дейтерирования 99.92 ат. % Б, а изотопологи метанола (МеОБ и СБзОН) -99.90 ат. % Б (по плотности).
Для измерения энтальпийных эффектов
растворения ТМБМ (Д80!Нв перечисленных выше жидких средах использовался калориметр ампульного типа с изотермической оболочкой,
снабженный реакционным сосудом (из титана) емкостью ~ 60 см3 и электрической калибровкой (после каждого эксперимента) [7,11]. Относительная случайная ошибка измерений не превышала 0,5%. Установка была тестирована путем измерения энтальпий растворения KCl и мочевины в воде при
298.15 K. Значения А^Н^ рассчитывались по
формуле Питерса [12] как средние по результатам пяти калориметрических измерений. Компиляция
полученных данных по Asol-^m и
A solv #m=Asol #m -A sub #m для тмбм
представлена в таблице 2.
Таблица 1. Физические и термодинамические характеристики ТМБМ
ИЮПАК наименование 1,3,4,6-tetramethyltetrahydroimidazo[4,5-d]imidazole-2,5(1H,3H)-dione
CAS Reg. No. 10095-06-4
Молярная масса Mm= 198,2249 г/моль
Температура плавления Vp. = 228°С [10] - 234°С [6]
Стандартная энтальпия сублимации Asub Hm = (108 ± 2) кДж/моль [10]
H3C
O^C
/ \
N
/ H3C
H C C H
CH3
\ C
/
\
CH3
тетраметилбисмочевина
Таблица 2. Стандартные молярные энтальпийные характеристики процессов растворения и сольватации ТМБМ в
сравниваемых средах при 298,15 К (в кДж/моль) [6,7,13-16]
Среда AsolHm A Ho solv m Среда Asol Hm A Ho solv m Среда Asol Hm A Ho solv m
H2O 3,67 104,3 EtOH 24,39 83,6 ФА 7,88 100,1
D2O 3,87 104,1 1-PrOH 25,83 82,2 МФА 17,45 90,5
MeOH 20,56 87,4 2-PrOH 28,18 79,8 ДМФА 14,69 93,3
MeOD 20,88 87,1 1-BuOH 23,37 84,6 ДМАА 15,49 92,5
CD3OH 21,62 86,4 t-BuOH 18,40** 89,6** ТММ 15,61 92,4
Sh* < ± 0,03 < ± 2 Sh* < ± 0,17 < ± 2 Ац 17,87 90,1
* Погрешность определения характеристики, кДж/моль. ** T = 299,15 К Sh* < ± 0,09 < ± 2
Исходя из данных табл. 2 можно сказать, что растворение ТМБМ во всех растворителях представленного ряда является эндотермическим процессом, который в целом становится более выраженным при переходе от изотопологов воды к ФА и его #-метил-замещенным аналогам и далее — к алканолам. В том же направлении происходит ослабление сольватации молекул исследуемого бициклического соединения. Весьма интересным представляется характер изменения
сольватационного поведения ТМБМ в H/D-изотопозамещенных средах и отдельно — в рядах алканолов и амидов, включая ТММ и Ац (как растворитель сравнения). Положительный H/D-
изотопный эффект растворителя (ИЭ) в А^ку^^
при замене протонов дейтронами в функциональных (протонодонорных) группах молекул воды и метанола имеет весьма незначительную величину
(~0,2 и ~0,3 кДж/моль, соответственно), но существенно возрастает при дейтерозамещении в метильном радикале спирта (до ~1,1 кДж/моль). В силу квантовой природы ИЭ, данный факт ослабления сольватации ТМБМ может быть связан с более значительной (чем в случае с MeOD) разницей в колебательной энергии молекул метанола, что влечет за собой уменьшение его протонодонорной «активности». При этом положительный знак ИЭ в энтальпийной характеристике растворения дает основания полагать, что сольватация ТМБМ как в воде, так и в низкомолекулярных спиртах носит преимущественно сольвофильный (гидрофильный) характер.
Согласно выводам [13,16—18], гидратная сфера молекулы ТМБМ состоит, по крайней мере, из шести молекул воды: четыре из них образуют ^ связи с двумя карбонильными кислородами и две — находятся в координации с протонами мостиковой
HC-CH-группы. При переходе к метанолу и алканолам с большей молярной массой возрастает роль стерических несоответствий при образовании гетерокомпонентных связей такого рода, что во многом предопределяет возрастание
экзотермичности растворения ТМБМ в ряду MeOH < EtOH < 1-PrOH < 2-PrOH. Обращает на себя внимание факт усиления сольватации ТМБМ в случае замены MeOH на ?-BuOH, а также 1-PrOH на 1-BuOH. Однако наибольший интерес представляет парадоксально большое возрастание
экзотермичности растворения при переходах 1-BuOH (2-PrOH) ^ ?-BuOH (см. табл. 2). Учитывая тенденцию к ослаблению межмолекулярной ассоциации (взаимной сольватации) молекул спирта in bulk в случае указанных переходов [19], следует ожидать, что данный эффект становится превалирующим и способствует образованию дополнительных H-связей через
протоноакцепторные центры молекулы ТМБМ.
Что касается сольватации ТМБМ в амидах и Ац, то здесь стоит отметить наличие сопоставимости в
Д8о1(у)Нт для пар ДМАА/ТММ и МФА/Ац, а также
факт резкого ослабления эндотермичности процесса растворения в среде ФА (на 9,6 кДж/моль относительно МФА). Это вполне соответствует представлениям об ослаблении протонодонорной способности сольватирующей среды и возрастанию стерических препятствий для образования Н-связей с ТМБМ. При этом различия в сольватационном поведении ДМФА (ДМАА) и МФА говорят о том, что СО-НЫ(НС)-взаимодействия в среде последнего из растворителей происходят на фоне более выраженных конфигурационных изменений. В свою очередь, факт незначительного усиления сольватации ТМБМ при замене ДМАА на ДМФА указывает на возможность включения формильного протона последнего в процесс образования гетерокомпонентных водородных связей.
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 13-0300716)
Иванов Евгений Викторович, к.х.н., старший научный сотрудник лаборатории термодинамики растворов неэлектролитов и биологически активных веществ Института химии растворов им. Г.А. Крестова РАН, Россия, Иваново.
Иванова Надежда Геннадьевна, к.х.н., доцент кафедры химии и химических технологий в энергетике Ивановского государственного энергетического университета им. В.И. Ленина, Россия, Иваново.
Петровская Светлана Григорьевна, инженер-исследователь лаборатории термодинамики растворов неэлектролитов и биологически активных веществ Института химии растворов им. Г.А. Крестова РАН, Россия, Иваново.
Литература
1. Вальдман А.В., Зайконникова И.В., Козловская М.М., Зимакова И.Е. // Бюлл. эксп. биол. мед. 1980. Т. 89. № 5. С. 568-570.
2. Машковский Б.Д. Лекарственные средства; 16-е изд. - М.: Новая волна, 2014, 1216 с.
3. Kostyanovsky R.G., Lyssenko K.A., Kravchenko A.N., Lebedev O.V., Kadorkina G.K., Kostyanovsky V.R. // Mendeleev Commun. 2001. V. 11. No. 4. P. 134-136.
4. Kravchenko A.N., Lebedev O.V., Maksareva E.Yu. // Mendeleev Commun. 2000. V. 10. No. 1. P. 27-28.
5. Nematollahi J., Ketcham R. // J. Org. Chem. 1963. V. 28. No. 9. P. 2378-2380.
6. Иванов Е.В., Абросимов В.К., Батов Д.В. // Изв. акад. наук. Сер. хим. 2006. № 4. С. 715-717.
7. Ivanov E.V., Abrosimov V.K., Smirnov V.I. // Thermochim. Acta. 2007. V. 463. No. 1-2. P. 27-31.
8. Райхартд Х. Растворители в органической химии. - Л.: Химия, 1973, 152 с.
9. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. - М.: Мир, 1976, 541 с.
10. Абросимов В.К., Краснов А.В., Жабанов Ю.А., Иванов Е.В. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2015. Т. 58. Вып. 1. С. 3-5.
11. Абросимов В.К., Королев В.В. / В сб.: Экспериментальные методы химии растворов: спектроскопия и калориметрия; под ред. А.М. Кутепова. - М.: Наука, 1995, С. 256-260.
12. Squires G.L. Practical Physics. - New York : McGraw-Hill, 1968, 224 p.
13. Абросимов В.К., Смирнов В.И., Иванов Е.В., Лебедев Ю.А. // Журн. физ. химии. 2005. Т. 79. № 11. С. 2107- 2109.
14. Абросимов В.К., Иванов Е.В., Батов Д.Д. // Докл. акад. наук. 2006. Т. 407. № 6. С. 785-788.
15. Абросимов В.К., Иванов Е.В., Смирнов В.И. // Докл. акад. наук. 2007. Т. 413. № 5. С. 640-642.
16. Королев В.П., Кустов А.В., Батов Д.В., Смирнова Н.Л., Лебедев Ю.А. // Биофизика. 2008. Т. 53. № 4. 544- 549.
17. Хургин Ю.И, Лебедев О.В., Максарева Е.Ю., Завизион В.А., Кудряшова В.А., Воробьев М.М., Орехова Г.А., Даниленко А.Н. // Изв. акад. наук. Сер. хим. 1995. № 6. С. 1178-1179.
18. Alexandriiskii V.V., Ivanov E.V., Abrosimov V.K. // Proc. 2nd Int. Meet. "NMR in Life Sciences": NMRCM 2005. - St. Petersburg, Russia, July 11-15, 2005, p. 60.
19. Карапетян Ю.А., Эйчис В.Н. Физико-химические свойства электролитных неводных растворов. - М.: Химия, 1989. 256 с.
_tycuexu e xumuu u xuMUHecKQU mexuoAoeuu. TOM XXIX 2015. № 1_
Evgeniy Victorovich Ivanov*1, Nadezhda Gennad'evna Ivanova2, Svetlana Grigor 'evna1 Petrovskaya1 1G.A. Krestov Institute of Solution Chemistry of Russian Academy of Sciences, Ivanovo, Russia 2Ivanovo's State Power Engineering University, Ivanovo, Russia * e-mail: [email protected]
SOLVENT EFFECTS IN THE ENTHALPY CHARACTERISTIC OF TETRAMETHYLBISUREA SOLVATION AT 298.15 K
Abstract
Based on the results of calorimetric study of the tetramethylbisurea (the drug mebicar) dissolution in water and methanol H/D isotopologues, in other low-molecular alcohols as well as in acetone and amides at T = 298.15 K and p = 0.1 MPa, the influence of solvent nature on the enthalpy effect of solvation of the specified bicyclic compound has been analysed. It is established that, together with proton-donating/accepting properties of the above solvents, the steric inconsistencies during the formation of solute - solvent hydrogen bonds play a key part, too.
Keywords: tetramethylbisurea, water and methanol isotopologues, alkanols, amides, acetone, standard enthalpy of solution, standard enthalpy of solvation, solvent isotope effect.
