CC BY
20
ВЕСТНИК САНКТ-ПТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА_Сер. 4 2007 Вып. 3
УДК 547.834.2
А. В. Галенко, С. И. Селиванов, П. С. Лобанов, А. А. Потехин
ТЕРМИЧЕСКАЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИЯ О-ВИНИЛОВЫХ ЭФИРОВ АКЦЕПТОРНО ЗАМЕЩЕННОГО АЦЕТАМИДОКСИМА. НОВЫЙ ПУТЬ К 2-АМИНОПИРРОЛАМ
В начале 1970-х гт. была обнаружена гетероциклизация аддуктов кетоксимов с ацетиленом в суперосновной среде, в одну стадию приводящая к пирролам (реакция Трофимова) [1]. Примерно в то же время была продемонстрирована возможность перегруппировки О-винилоксимов с а-метильной группой в иминокетон, замыкающийся в условиях реакции в соответствующий пиррол, без участия каких-либо сильных оснований [2]. Ключевой стадией этой реакции является 3,3-сигматропная перегруппировка таутомерной формы оксима - енгидроксиламина. Чуть позже аналогичное превращение было проведено для О-виниламидоксимов, продуктами которого оказались имидазолы [3]. Сегодня оба эти процесса подробно изучены, и известны многочисленные примеры их применения для синтеза пирролов и имидазолов [1, 4-7].
Мы обратились к изучению направленности и синтетического потенциала аналогичной перегруппировки О-виниловых эфиров акцепторно замещенных ацетамидок-симов. Эти соединения интересны тем, что потенциально могут реагировать и как оксимы, образуя аминопирролы, и как амидоксимы, давая имидазолы.
В качестве исследуемого амидоксима мы выбрали 1-(пирролидин-1-илкарбо-нил)ацетамидоксим (I), легко получающийся из циануксусного эфира. Присоединение амидоксима I к метилпропиолату дало эфир II с выходом 70%. Можно представить себе несколько путей гетероциклизации соединения II, в зависимости от того, какая из двух таутомерных форм О-виниламидоксима (IIa или IIb) подвергается перегруппировке. Перегруппировка имино-формы IIa дала бы амидиноальдегид Illa, который мог бы циклизоваться двумя путями: с участием нуклефильного атома азота, давая имидазол ГУ, или с участием нуклеофильного атома углерода, давая аминопиррол V. Последнее было бы нисколько не удивительно, учитывая тот факт, что акцепторноза-мещенные ацетамидины существует преимущественно в таутомерной форме ендиа-минов и, в первую очередь, реагируют именно как С-нуклеофилы [8]. Альтернативный путь заключается в том, что [3,3]-сигматропной перегруппировке подвергается енгид-роксиламин IIb, давая в качестве конечного продукта аминопиррол VI.
Термолиз соединения II в кипящем мезитилене в атмосфере азота привел к образованию сложной смеси, основным компонентом которой, судя по спектру ПМР, являлся один из аминопирролов. Однако нам так и не удалось выделить его в чистом виде, для того чтобы охарактеризовать: перекристаллизации не дали желаемого результата, а попытки очистить продукт хроматографически показали его нестабильность на силикагеле. Для выделения пиррола пришлось прибегнуть к превращению его в мочевину VII с помощью фенилизоцианата. Полученная мочевина оказалась достаточно
© A.B. Галенко, С.И. Селиванов, П.С. Лобанов, A.A. Потехин, 2007
а
JUC - v
о
со2сн3
2 со2сн3
N'
(chanoc
I
со2сн3
lia
(ch,)4noc
Illa
(СН
|t ^
О.
Г21
nh,
(ch2)4noc
nh
N C02CH3
со2сн3
I
nh,
"n
(ch2)4noc-
со2сн3
iv
Ilb
nh2
I
nh2
(ch2)4noc.j^
X^O
nh
ШЬ НзС0^С
(ch2)4noc
lt
nh
V-
н3со2с
(CH
н3со2с
VI
стабильной в условиях очистки колоночной хроматографией, была выделена с выходом 23% и охарактеризована.
Ее строение установлено с помощью спектров ЯМР 'Н и 13С. Значение прямой константы спин-спинового взаимодействия (КССВ) С-Н для атомов пиррольного цикла в мочевине VII оказалось равным 196 Гц, что соответствует a-положению протона в пиррольном кольце. Для р-положения протона следовало ожидать величины ~170 Гц [9]. Окончательное доказательство структуры полученного нами пиррола выведено из двумерного спектра NOESY мочевины VII. Протоны, между сигналами которых имеются кросс-пики, важные для установления структуры, соединены на схеме стрелками. Спектр NOESY позволяет однозначно отнести все сигналы в спектрах ПМР и без сомнений приписать мочевине VII структуру метил 4-(пирролидин-1-илкарбонил)-5-(З-фенилуреидо)пиррол-З-карбоксилата, а ее предшественнику—структуру метил 5-ами-но-4-(пирролидин-1 -илкарбонил)пиррол-3-карбоксилата (VI).
н,с
П lö UvAAi
vn
Низкий выход пиррола VI в этой реакции по сравнению с выходами пирролов и имидазолов в упоминавшихся ранее реакциях [1-7] мы объясняем осмолением пиррола VI в жестких условиях, необходимых для протекания перегруппировки. Для подтверждения этого предположения мы провели реакцию в присутствии «ловушки», надежно связывающей аминопиррол в стабильное в условиях реакции вещество. Мы выбрали в качестве такой «ловушки» 2,4-пентандион, который использовали также в качестве растворителя. Выделенный нами с выходом 52% продукт оказался, как и ожидалось, пирроло[1,2-а]пиримидином (VIII). Проведенный для него NOESY-экс-перимент также подтвердил a-положение протона в пирроле VI—предшественнике соединения VIII. Увеличение выхода продукта реакции при проведении термолиза с использованием «ловушки» косвенно подтверждает наше предположение о нестабильности пиррола VI в условиях реакции.
Строение полученных веществ VII и VIII указывает на протекание перегруппировки через ендгидроксиламин Ilb по второму из предложенных путей.
Присоединение амидоксима I к диметилацетилендикарбоксилату дало эфир IX, пиролиз которого в мезитилене привел с выходом 47% к диметил 5-амино-4-(пирро-лидин-1-илкарбонил)пиррол-2,3-дикарбоксилату (X). Имидазол, который мог бы быть альтернативным продуктом реакции, обнаружен не был.
он N,o С02СН3 (CH^NOC со2сн3
I I DMAD 1 1 11 ~165°С з W
IX X
В этом случае строение получившегося аминопиррола не позволяет сделать выбор между двумя возможными путями его образования.
Экспериментальная часть. Спектры ЯМР 'Н и 13С записаны на приборе Bruk-er DPX 300 с рабочей частотой 300,130 МГц на ядрах 'Н и 75,03 МГц на ядрах 13С, растворитель—DMSO-i/6, в качестве внутренних стандартов использовали остаточные сигналы 2,50 м. д. (DMSO-fiQ для ядер 'Н и 39,7 м. д. для ядер 13С. КССВ в протонных спектрах измерены в приближении первого порядка. Масс-спектры получены на приборе Finnigan МАТ Incos 50, ионизация электронным ударом (энергия ионизирующих электронов 70 эВ). Элементный анализ выполнен на С,Н,Ы-анализаторе Hewlett-Packard НР-185В. Чистоту препаратов и степень протекания реакций контролировали методом ТСХ на пластинах ALUGRAM SIL G/UV254.
3-Оксо-3-(пирролидин-1-ил)пропионитрил. Смесь 11,3 г (0,1 моль) циануксусно-го эфира и 7,1 г (0,1 моль) пирролидина оставляют на ночь при комнатной температуре, после чего фильтруют образовавшиеся кристаллы и промывают их этанолом. После высушивания получают 9,7 г (70%) бесцветных кристаллов с t^ 73-75° С. Спектр ЯМР 'Н, 5, м.д.: 1,82 (4Н, м); 3,33 (4Н, м) (NtCH^; 3,90 (2Н, c^CH^N).
1-(Пирролидин-1-илкарбонил)ацетамидоксим (I). Раствор 3,5 г (50ммоль) гидрохлорида гидроксиламина в 60 мл этанола смешивают с раствором этилата натрия, полученным из 40 мл этанола и 1,15 г (50 ммоль) металлического натрия. Хлорид натрия отфильтровывают, фильтрат смешивают с суспензией 3-оксо-3-(пирролидин-1-ил)пропионитрила (6,5 г, 47 ммоль) в 50 мл этанола. Смесь кипятят 5 часов, после чего раствор упаривают до объема -30 мл, охлаждают и фильтруют выпавший ами-доксим I, После промывания спиртом и высушивания получают 5,8 г (72%) бесцветных кристаллов с 133-135° С. Спектр ЯМР 'Н, 5, м. д.: 1,80 (4Н, м); 3,26 (2Н, м); 3,43 (2Н, м) (NtCH^; 2,97 (2Н, с, СЬЦ; 5,34 (2Н, ш с, NH2); 9,00 (1Н, с, NOH).
Аддукт амидоксима I с метилпропиолатом (II). Раствор 5,14 г (30 ммоль) амидоксима I и 1 мл (7 ммоль) триэтиламина в 100 мл абсолютного ацетонитрила нагревают до кипения и при интенсивном перемешивании за 2 ч. прикапывают к нему раствор 2,65 мл (30 ммоль) метилпропиолата в 5 мл ацетонитрила. Затем смесь кипятят еще 30 минут, растворитель упаривают и остаток хроматографируют на 100 г силикагеля смесью хлористый метилен—метанол (20—1), выделяя продукт в виде коричневого масла, кристаллизующегося при стоянии в светло-коричневые кристаллы с tm 93-95° С. Выход составляет 5,4 г (71%). Спектр ЯМР 1Я, 8, м.д.: 1,82 (4Н, м); 3,28 (2Н, м); 3,43 (2Н, м) (N(CH2)4); 3,59 (ЗН, с, С02СН3); 5,44 (1Н, д, J = 12 Гц, СНС02СН3); 6,48 (2Н, ш с, NH2); 7,70 (1Н, д, 3= 12 Гц, CHON).
Термолиз аддукта П. Раствор 1 г аддукта II в 10 мл мезитилена кипятят 20 мин. в атмосфере азота. После охлаждения смеси отфильтровывают выпавший темный осадок и промывают его гексаном. После высушивания на воздухе получают 0,82 г сильно загрязненного пиррола VI, который выделить в аналитически чистом виде не удается.
Метил-4-(пирролидин-1-илкарбонил)-5-(3-фенилуреидо)пиррол-3-карбоксилат (VII). К раствору 0,82 г неочищенного пиррола VI в 10 мл хлороформа приливают 0,20 мл фенилизоцианата, и нагревают до кипения. Затем растворитель упаривают, и остаток хроматограф ируют на 25 г силикагеля смесью хлористый метилен—метанол (20—1). Мочевину VII с выходом 0,32 г (23% в расчете на исходный аддукт II) выделяют в виде светло-серых кристаллов. Аналитически чистое вещество с t 203-205° С получают после перекристаллизации из ацетонитрила. Спектр ЯМР 'Н, 5, м. д.: 1,79 (4Н, м); 3,21 (2Н, м); 3,45 (2Н, м) (N(CH2);>; 3,68 (ЗН, с, С02СН3); 7,10 (1Н,д, J = 3 Гц, JCH =196 Гц, 2-Н); 8,59 (1Н, ш с, 2-NH); 9.29 (1Н, ш с, PhNH); 11,61 (1Н, ш с, 1-Н); 6,97 (1Н, т); 7,28 (2Н, т); 7,43 (2Н,д) (Ph). Спектр ЯМР 13С, 5, м.д.: 24,9; 46,2; 48,1; 51,7; 106,7; 111,5; 118,9; 120,5; 122,9; 129,7; 129,8; 140,3; 153,4; 164,8; 165,0. Найдено, %: С 60,53; Н 5,64; N 15,49. С18Н2Д04. Вычислено, %: С 60,66; Н 5,66; N 15,72. Масс-спектр, m/z (7^, %): 356 [М]4" (28); 264 (100); 237 (17); 232 (28); 193 (100); 167 (47); 163 (60); 1бГ(35); 135 (53); 119 (47); 93 (100).
Метил-2,4-диметил-8-(пирролидин-1-илкарбонил)пирроло[1,2-а]пиримидин-7-карбоксилат (VIII). Раствор 0,55 г (2 ммоль) аддукта П в 6 мл 2,4-пентандиона кипятят в атмосфере азота 2 часа. Растворитель упаривают и остаток хроматографи-руют на 35 г силикагеля смесью хлористый метилен—метанол (20—1). Продукт в количестве 0,34 г (52%) выделяют в виде коричневого масла, которое медленно кристаллизуется, образуя светло-коричневые кристаллы. Аналитически чистое вещество
с t 186-187° С получают после перекристаллизации из толуола. Спектр ЯМР 'Н, 8, м.д.: 1,82 (4Н, м); 3,11 (2Н, м); 3,48 (2Н, м) (N(CH2)4); 2,40 (ЗН, с, 2-СН3); 2,56 (ЗН, с, 4-СН3); 3,77 (ЗН, с, С02СН3); 6,69 (1Н, с, 3-Н); 7,81 (1Н, с, 6-Н). Спектр ЯМР 13С, 8, м.д.: 18,1; 25,1; 26,2; 46,1; 48,1; 52,4; 109,5; 109,8; 111,4; 117,8; 137,4; 143,1; 156,4; 164,0; 164,7. Найдено, %: С 63,62; Н 6,45; N 13,46. C16H19N303. Вычислено, %: С 63,77; Н 6,36; N 13,40. Масс-спектр, m/z (7^, %): 301 [М]+' (36); 231 (100); 201 (17); 173 (29); 146 (17); 70 (34).
Аддукт амидоксима I с диметилацетилендикарбоксилатом (IX). К кипящей суспензии 2,00 г (12 ммоль) амидоксима I в 6 мл абсолютного ацетонитрила при интенсивном перемешивании за 15 мин прикапывают 1,45 мл (12 ммоль) диметилаце-тилендикарбоксилата, затем кипятят еще 5 мин и охлаждают до -18° С. Выпавшие кристаллы фильтруют, промывают эфиром и сушат, получают 1,43 г (39%) аддукта IX с t 144-145° С. Спектр ЯМР 'Н, 8, м.д.: 1,83 (4Н, м); 3,29 (2Н, м); 3,43 (2Н, м) (NOCH^; 3,12 (2Н, с, СН2); 3,59 (ЗН, с, С02СН3); 3,77 (ЗН, с, С02СН3); 5,61 (1Н, с, СНС02СН3); 6,60 (2Н, ш с, NH2).
Диметил-5-амино-4-(пирролидин-1-илкарбонил)пиррол-2,3-дикарбоксилат (X). Суспензию 0,7 г (2 ммоль) аддукта IX в 8 мл мезитилена кипятят 13 мин. Смесь охлаждают, выпавшие кристаллы фильтруют, промывают гексаном и сушат. Полученное вещество очищают, хроматографируя на 22 г силикагеля смесью хлористый метилен - метанол (20-1). Получают 0,31 г (47%) пиррола X в виде светло-серых кристаллов. Аналитически чистое вещество с t^ 194-196° С получают после перекристаллизации из ацетонитрила. Спектр ЯМР 'Н, 8, м.д.: 1,77 (4Н, м); 3,30 (4Н, м) (N(CH2)4); 3,68 (6Н, с, С02СН3); 5,36 (2Н, ш с, NH2); 11,02 (1Н, с, 1-Н). Спектр ЯМР 13С, 8, м.д.: 25,7; 47,1; 52,0; 52,7; 102,2; 111,8; 122,2; 143,9; 160,4; 164,7; 166,2. Найдено, %: С 52,78; Н 5,66; N 14,11. C13H17N305. Вычислено, %: С 52,88; Н 5,8; N 14,23. Масс-спектр, m/z (7^, %): 295 [М]+' (22); 264 (5); 263 (5); 226 (12); 193 (43); 163 (8); 135 (5); 108 (6); 70°000).
Summary
Galenko А. V., Selivanov S.I., Lobanov P. S„ PotekhinA.A. Thermal Heterocyclysation ofEWG-substituted acetamidoxime O-Vinyl Ethers. The New Route to 2-Aminopyrroles.
The Thermal Heterocyclysation of l-(pyrrolidin-l-ylcarbonyl)acetamidoxime O-Vinyl Ethers was investigated. 2-Aminopyrroles were shown to be the products of the reaction on the contrary to the cases previously described when other amidoximes gave rise to imidasoles.
Литература
1. Коростова C.E., Михалева A.M., Трофимов Б. А. //Успехи химии. 1999. Т. 68. N 6. С. 506-530. 2. Sheradsky Т. //Tetrahedron Letters. 1970. N 1. P. 25-26. 3. Heindel N.D., Chun M.C. //Tetrahedron Letters. 1971. N 18. P. 1439-1440. 4. Трофимов Б. А., Михалева A.M. //Журнал органической химии. 1996. Т. 32. Вып. 8. С. 1127-1141. 5. Trofimov В.А. II Advances in Heterocyclic Chemistry. 1990. Vol. 51. P. 177-222. 6. Grimmett M. R. И Imidazole and Benzimidazole Synthesis. 1997, London. 7. Boschelli D. H„ Connor D.T./I Heterocycles. 1993. Vol. 35. P. 121-124. 8. Дарь-инД.В., Селиванов С. И., Лобанов П. С., Потехин А. А. II Химия гетероциклических соединений. 2004. N 7. С. 1036-1042. 9. ПречЭ., Бюльманн Ф., Аффолътер К., Определение строения органических соединений. М., 2006.
Статья принята к печати 18 декабря 2006 г.
