CC BY
47
94
Химия
Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского, 2013, № 3 (1), с. 94-101
УДК 547.747; 543.429.23; 539.26
СИНТЕЗ ЭФИРОВ 4-МЕТИЛСУЛЬФОНИЛЗАМЕЩЕННЫХ цис-5-АРИЛПРОЛИНОВ - ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ИНГИБИТОРОВ СОРТАЗЫ А STAPHYLOCOCCUS AUREUS И ТРОМБИНА (ФАКТОРА 11А)
© 2013 г.
В.А. Калязин1, П.С. ПетровВ.А. Васин1, Н.В. Сомов2
'Мордовский госуниверситет им. Н.П. Огарёва, Саранск 2Нижегородский госуниверситет им. Н.И. Лобачевского
Поступила в редакцию 07.11.2012
Винил(метил)-, а-бромвинил(метил)- и бензил(винил)сульфоны вступают при 20°С в толуоле в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения с азометинилидами, генерируемыми из ^-арилиминов метиловых и этиловых эфиров глицина и аланина при действии каталитических добавок ацетата серебра и триэтиламина, с образованием сульфонилзамещенных цис-5-арилпролинов - веществ с широким спектром биологической активности, которые могут рассматриваться в качестве основы при разработке лекарственных препаратов избирательного действия. Обсуждено строение цис-5-арил-пролинов.
Ключевые слова: винилсульфон, азометинилид,
онная ЯМР-спектроскопия, РСА.
Введение
Пирролидиновый цикл является важным структурным фрагментом многих биологически активных соединений [1], примерами которых могут служить нейропротектор кайтоцефалин и противоопухолевый препарат биоксаломицин Д2, а также природная аминокислота - L-пролин. Сравнительно недавно [2] была обнаружена и исследована in vitro ингибирующая активность цис-5-фенилпролинов по отношению к сортазе А золотистого стафилококка. Кроме того, ряд цис-5-арилпролинов показал ингибирующую активность по отношению к тромбину (фактору IIa) [3], а некоторые N-замещенные цис-5-гетероарилпролины проявляют ингибирующие свойства к вирусу гепатита С [4]. Дополнительные электроноакцепторные заместители в пролинах способны нековалентно взаимодействовать с аминокислотными остатками белковых молекул, что способствует их лучшей адгезии на поверхности и усилению ингибирующей активности. В качестве таких заместителей могут быть использованы, как перспективные, сульфонильные группы, обеспечивающие повышение растворимости соединений в водных средах.
Цель настоящего исследования - изучение возможности стереонаправленного синтеза 4-метилсульфонилзамещенных цис-5-арилпроли-нов - веществ с потенциально высокой биологической активностью - на основе реакций [3+2]-циклоприсоединения азометинилидов к
1,3-диполярное циклоприсоединение, корреляци-
различным винил(метил)сульфонам, выделение и идентификация продуктов присоединения, которые в дальнейшем будут использованы для биоскрининга.
Обсуждение результатов
В качестве диполярофилов при получении функционализированных пролинов - производных 5-арилпирролидин-2-карбоновых кислот -нами были выбраны известные винил(метил)-, я-бромвинил(метил)- и бензил(винил)сульфоны
1 - 3. Азометинилиды 4 - 7 генерировались в ходе реакции из #-арилиминов эфиров а-аминокислот, синтезированных из эфиров глицина или аланина и ароматических альдегидов. Реакцию соединений 4 - 7 с небольшим избытком винилсульфона 1 - 3 проводили согласно методике [5] в атмосфере сухого аргона при 20°С без доступа света в толуоле в присутствии каталитической добавки А§ОАе и триэтиламина в течение 48 ч, контролируя ее ход методом ТСХ. В этих условиях, согласно литературным данным [6], из альдиминов эфиров аминокислот стереоселективно образуется металлодиполь смн,смн-конфигурации, который с высокой стерео- и региоселективностью присоединяется к диполярофилу. Процесс идет через возможные ге- и ^/-направления, что приводит к смеси энан-тиомеров [7]. В качестве продуктов проведенных нами реакций были получены пролины 8 - 18, которые выделены в виде рацемических смесей с удовлетворительными выходами колоночной хроматографией на силикагеле и очищены
Схема 1
Выходы соединений 8 - 18
Таблица 1
Соединение R R1 R2 Ar X Выход, %
8 CH3 H C2H5 C6H5 H 68
9 CH3 H C2H5 4-BrC6H4 H 66
10 CH3 CH3 CH3 C6H5 H 58
11 CH3 CH3 CH3 4-BrC6H4 H 62
12 CH3 H C2H5 C6H5 Br 68
13 CH3 H C2H5 4-BrC6H4 Br 64
14 CH3 CH3 CH3 C6H5 Br 65
15 CH3 CH3 CH3 4-BrC6H4 Br 55
16 C6H5CH2 H C2H5 C6H5 H 60
17 C6H5CH2 CH3 CH3 C6H5 H 75
18 C6H5CH2 CH3 CH3 4-BrC6H4 H 70
Рис. 1. Фрагмент спектра H- H COSY соединения 11
кристаллизацией (табл. 1). Возможный механизм образования соединений 8 - 18 через переходные состояния А1 и А2, в которых принимает участие металлодиполь, представлен на схеме 1.
Строение соединений 8 - 18 устанавливали методами ИК-, 'Н и 13С ЯМР-масс-спектро-метрии и РСА. Так, в их ИК-спектрах присутствуют интенсивные полосы поглощения при —1100 и —1300 см-1, отвечающие валентным колебаниям сульфонильной группы. Сложноэфирная группа обнаруживается по интенсивной полосе валентных колебаний С=О при —1725-1750 см-1. Валентные колебания КЫ-группы проявляются при —3300-3400 см-1.
Масс-спектры соединений 8 - 18 содержат пики молекулярных ионов и характерных фрагментов молекул.
При доказательстве строения углеродного скелета молекул использовали 1D-NOE и 20-корреляции ('Н-'Н COSY, 'Н-'3С HMQC, 'Н-13С HMBC, 'Н-'Н NOESY). На рис. 1 представлен 'Н-'Н COSY спектр пролина 11, из которого можно выявить спиновую систему протонов Н3, Н4 и ^ABCD).
Исходя из HMQC-корреляции (рис. 2), можно соотнести сигналы С- и Н-атомов соединения 11 и выделить четвертичные и другие без-
Нар™ ОМе SO,Mc
н5 Н* HJ н3 Me
і 1. .
— Me
_с3
— S02Me
— ОМе
С5 7 — с2
~с4
-ЕГ с '-аром
6 4 2 б, м.д.
Рис. 2. Спектр 1Н-13С HMQC соединения 11
н5 U4 -Ь* Me
— в • — Me
- С 4 і А _cJ
• • Т
т
- D • С ти в 2 \А Ь и п..
♦ =
• в в • і n S Ъ,
4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 8, м.д.
Рис. 3. Фрагмент спектра 'И-13С HMBC соединения 11
водородные атомы углерода, для которых отсутствуют кросс-пики в спектрах такого типа.
Окончательно строение углеродного скелета пролина 11 устанавливали с помощью дальней С-Н-корреляции с применением НМВС-метода. Так, на рис. 3 кросс-пики А соответствуют взаимодействию протонов СН3-группы с атомами С3, С4 и Скарб. Кросс-пики В отвечают за взаимодействия протонов Н5 с С-атомом ме-тильной группы, атомами С2, С5 и Скарб. Кросспики С и D соответствуют корреляции протона Н4 с С2-атомом и протона Н5 с атомами С5 и С4 соответственно.
Данные взаимодействия находятся в полном согласии с 1Н-1Н COSY корреляцией и однозначно подтверждают структуру углеродного скелета исследуемой молекулы. Аналогично анализировали строение углеродных остовов остальных соединений.
Установление конфигурации заместителей при оптически активных атомах углерода в пролинах 11, 12 и 17 осуществляли с помощью 'Ы-'Н NOESY спектроскопии. На рис. 4 приведен корреляционный 'Ы-'Н NOESY спектр соединения 11.
Кросс-пики А соответствуют взаимодействию протонов Н4 и Н5, что указывает на цис-расположение заместителей при С4 и С5 атомах. Кросс-пики В отвечают за взаимодействие протонов СНз-группы и Н5, а это возможно лишь при цмс-ориентации заместителей у С2 и С5. Кросс-пики С показывают взаимодействие протонов Н4 и Н3. Для сульфонов 8 - 10, 13 - 16 и 18 пространственное строение определяли, исходя из результатов Ш-ЫОЕ эксперимента. В качестве облучаемых ядер последовательно были выбраны протоны СН3-группы, Н4 и Н5. При
Рис. 5. Пространственное строение соединения 11 по данным РСА
регистрации спектра на частоте ядра Н5 наблюда- приведены в шкале д (м.д.) относительно остаточ-
лись сигналы протонов Н4, Н5 и СН3-группы, что говорит о близости расположения этих атомов. Аналогичная картина наблюдалась при проведении эксперимента на частотах ядер Н4 и СН3-группы. Полученные результаты достаточно убедительно подтверждают конфигурацию замести-
ґ~\2 ґ~л4 ґ~л5
телеи при С , С , и С атомах пирролидинового цикла для сульфонов 8 - 18.
Строение соединения 11 и, следовательно, правильность нашеи интерпретации структур-но-спектальных корреляции однозначно подтверждаются данными РСА (рис. 5).
Условия рентгеноструктурного анализа и кристаллографические параметры соединения
11 приведены в табл. 2.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 'Н и 13С получены на спектрометре JEOL ЖМ-ЕСХ400 (400 и 100 МГц соответственно) в CDQ3, а в некоторых особо указанных случаях - в ДМСО-^. Химические сдвиги
ных пиков растворителей. ИК-спектры сняты на фурье-спектрометре ИнфраЛЮМ ФТ-02 в таблетках КБг. Условия аналитической ТСХ: адсорбент - БПиШ иУ-254, элюент - петролейный эфир-этилацетат (2 : 1), проявление в УФ-свете или парами йода. Для колоночной хроматографии использовали силикагель L 40/60 ц; элюент - легкий петролейный эфир-этилацетат (4 : 1).
Винилсульфоны 1 [8], 2 [9] и 3 [10] получали по литературным методикам. #-Арилимины метиловых и этиловых эфиров глицина и аланина 4 - 7 синтезировали по методике [5].
Получение сульфонилзамещенных сложных эфиров цис-5-арилпролинов 8 - 18. Общая методика. К защищенному от света раствору 10 ммоль имина 4 - 7 в 20 мл сухого толуола в атмосфере аргона при интенсивном перемешивании добавляли 2.5 г (15 ммоль) безводного ацетата серебра. Через 15 мин приливали раствор 11 ммоль винилсульфона 1 - 3 в 10 мл сухого толуола. К полученной суспензии быстро прибавляли 2 мл (15 ммоль) сухого
Таблица 2
Кристаллографические данные, характеристики дифракционного эксперимента _______________и параметры уточнения структуры соединения 11______________________
Формула Ci4Hi8BrNO4S
Молекулярная масса, а.е.м. 376.26
Т, К 293(2)
Внешний вид Бесцветные кристаллы
Размеры кристалла, мм 0.2796 х 0.1848 х 0.1654
Тип решетки Моноклинная
Пр. гр. P1 21/c 1
Число формульных единиц Ъ 4
а, Ь, с, А 11.0752(2), 10.4369(2), 14.7957(3)
О а£ 90, 111.495(2), 90
Объем ячейки V, А3 1591.30(5)
Плотность Dx, г/см3 1.571
Коэффициент поглощения U, мм-1 2.728
F(000) 768
Излучение МоГа (X = 0.71073 А)
Область съемки -15<й<15, -14<А<14, -21 </<21
Количество рефлексов всего/независимых/с > 2aF 29623/4854/3909, Rint= 0.0249
Область сбора данных по 0, град 3.37-30.5
S по F2 1.041
R [I > 2а(Г)] R(F) = 0.0346, wR(F1) = 0.0809
R (весь массив) R(F) = 0.0467, wR(F1) = 0.0863
Остаточная электронная плотность (min/max), e/А -0.64/0.601
триэтиламина. Перемешивание продолжали в инертной атмосфере в защищенной от света колбе в течение двух суток. Реакционную смесь разбавляли двукратным по объему количеством СН2С12 и фильтровали. Фильтрат промывали 2 х 20 мл насыщенного раствора КН4С1 и водой; органическую фазу сушили М§Б04. Растворитель отгоняли на роторном испарителе, остаток хроматографировали на колонке с силикагелем. Кристаллизацией из смеси петролейного эфира и СН2С12 (4 : 1) выделили в индивидуальном состоянии соединения 8 - 18.
(±) Этил 4-метилсульфонил-5-
фенилпирролидин-2-карбоксилат 8. Т. пл. 121-122°С. ИК-спектр, и см1: 779 ср, 1130 с, 1207 ср, 1296 оч. с, 1458 сл, 1740 оч. с, 3301 сл. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-аб), ё, м.д.: 1.24 т (3Н, ОСН2СН3, 3 7.4 Гц), 2.20 с (3Н, СНзБ02), 2.40-2.47 м (1Н, Н3), 2.56-2.64 м (1Н, Н3'), 3.89 т (1Н, Н2, 3 8.2 Гц), 4.00-4.06 м (1Н, Н4), 4.18 к (2Н, ОСН2СН3, 3 7.4 Гц), 4.51 д (1Н, Н5, 3 7.0 Гц), 7.29-7.46 м (5Н, На_ рты). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-^), ё, м.д.: 14.1 (ОСН2СН3), 29.7 (С3), 40.3 (СНз802), 57.3 (С2),
60.6 (ОСН2СН3), 63.1 (С4), 65.3 (С5); 127.6, 127.8,
128.2, 137.3, Саром.; 172.3 (СО2СН2СН3). Масс-спектр, т/г (/отн., %): 297 (0.7) [М\+\ 296 (1.1) [МН], 250 (34.8), 249 (35.7), 170 (100), 169 (73), 143
(36.8), 115 (29.3), 91 (16.1), 80 (10.6), 79 (10), 65
(7.4), 63 (6.8), 54 (7.7). Найдено, %: С 56.08, Н 6.22, N 4.53, Б 10.73. С^^О^. Вычислено, %: С 56.55, Н 6.44, N 4.71, Б 10.78.
(±) Этил 4-метилсульфонил-5-(4’-бромфенил)пирролидин-2-карбоксилат 9. Т. пл. 137-138°С. ИК-спектр, и, см-1: 756 сл, 1127
с, 1199 ср, 1300 с, 1377 ср, 1473 сл, 1732 оч. с, 3291 сл. Спектр ЯМР !Н, ё, м.д.: 1.32 т (3Н, ОСН2СНз, 3 7.2 Гц), 2.24 с (3Н, СНзБОг), 2.692.73 м (1Н, Н3), 2.69-2.73 м (1Н, Н3'), 3.66-3.71 м (1Н, Н4), 3.96 т (1Н, Н2, 3 8.5 Гц), 4.27 к (2Н, ОСНзСНз, 3 7.2 Гц), 4.54 д (1Н, Н5, 3 6.4 Гц); 7.38 д (2Н, 3 8.4 Гц), 7.52 д (2Н, 3 8.4 Гц) Наром. Спектр ЯМР 13С, ё, м.д.: 14.2 (ОСН2СН3), 30.4 (С3), 40.6 (СНз8О2), 58.4 (С2), 61.6 (ОСН2СН3),
63.7 (С4), 66.4(С5); 122.4, 129.7, 131.7, 135.0, Саром; 171.7 (СО2СН2СН3). Масс-спектр, тіг (Іотн, %): 376 (4.1) [М+Н], 375 (3.2) [М\+\ 303
(34.6), 302 (40), 270 (32.5), 269 (42), 223 (74.2), 222 (100), 196 (13.5), 195 (19.5), 143 (83), 115
(67.6), 89 (23.1), 68 (15.1), 65 (8.1). Найдено, %: С 44.73, Н 4.79, N 3.74, Б 8.60. С^Н^ВгШ^. Вычислено, %: С 44.69, Н 4.82, N 3.72, Б 8.52.
(±) Метил 2-метил-4-метилсульфонил-5-фенилпирролидин-2-карбоксилат 10. Т. пл. 138-139°С. ИК-спектр, V, см1: 768 ср, 1130 с, 1146 с, 1258 ср, 1273 ср, 1300 с, 1435 ср, 1455 ср, 1732 оч. с, 1744 с, 3291сл, 3306 сл. Спектр ЯМР 1Н, ё, м.д.: 1.55 с (3Н, СН3), 2.01 с (3Н, СН3БО2), 2.32 дд (1Н, Н3, 3 8.3 и 15.1 Гц), 3.16 дд (1Н, Н3', 3 4.4 и 15.1 Гц), 3.67-3.71 м (1Н, Н4), 3.82 с (3Н, ОСН3), 4.74 д (1Н, Н5, 3 6.2 Гц), 7.31-7.46 м (5Н, Наром). Спектр ЯМР 13С, ё, м.д.:
27.3 (С2СН3), 37.3 (С3), 40.4 (С^БОг), 52.7 (ОСН3), 63.1 (С2), 64.1 (С4), 67.8 (С5); 127.8,
128.5, 128.7, 135.6, Саром; 175.1 (СО2СН3). Масс-спектр, тії (І™, %): 297 (1.4) [МТ, 238 (38.6), 237 (27), 158 (100), 143 (19.5), 131 (29.4), 115
(21.6), 104 (7.4), 91 (12.6), 90 (10), 77 (9.2), 65
(6.5). Найдено, %: С 56.65, Н 6.43, N 4.77, Б
10.68. С14Н19Ш4Б. Вычислено, %: С 56.55, Н 6.44, N 4.71, Б 10.78.
(±) Метил 2-метил-4-метилсульфонил-5-(4'-бромфенил)пирролидин-2-карбоксилат
11. Т. пл. 125-126°С. ИК-спектр, и, см-1: 768 ср, 1134 ср, 1153 с,1253 ср, 1300 с, 1435 ср, 1493 сл, 1732 оч. с, 3306 сл. Спектр ЯМР :Н, ё, м.д.: 1.53 с (3Н, СН3), 2.18 с (3Н, СН3Б02), 2.31 дд (1Н, Н3, О 8.3 и 15.1 Гц), 3.12 дд (1Н, Н3', О 4.8 и 15.1 Гц), 3.69-3.73 м (1Н, Н4), 3.82 с (3Н, ОСН3), 4.71 д (1Н, Н5, О 6.2 Гц); 7.35 д (2Н, О 8.2 Гц), 7.52 д (2Н, О 8.2 Гц) Наром. Спектр ЯМР 13С, ё, м.д.: 27.1 (С2СН3), 37.3 (С3), 40.6 (СН3Б02), 52.8 (ОСН3), 62.1 (С2), 63.9 (С4), 67.3 (С5); 122.4, 129.7, 131.7, 135.1, Саром; 174.9 (СО2СН3). Масс-спектр, т/г (/о™., %): 376 (0.2) [М+Н], 375 (0.3) [М]+\ 317 (35.1), 315 (35.2), 270 (16.5), 269
(12.2), 238 (61.8), 237 (100), 236 (73), 210 (19.2), 208 (18.4), 157 (26.1), 156 (21.9), 115 (24.5), 89
(12.2), 82 (6.5), 63 (4.9). Найдено, %: С 44.74, Н 4.77, N 3.8, Б 8.57. ^^^N048. Вычислено, %: С 44.69, Н 4.82, N 3.72, Б 8.52.
(±) Этил 4-бром-4-метилсульфонил-5-фенилпирролидин-2-карбоксилат 12. Т. пл. 110-111°С. ИК-спектр, и, см-1: 764 ср, 1126 ср, 1138 ср, 1230 сл, 1273 сл, 1311 ср, 1462 сл, 1732 оч. с, 3301 сл. Спектр ЯМР :Н (ДМСО-^), ё, м.д.: 1.25 т (3Н, ОСН2СН3, О 7.0 Гц), 2.40 с (3Н, СН3Б02), 2.43 дд (1Н, Н3, О 8.2 и 15.1 Гц), 3.11 дд (1Н, Н3', О 8.2 и 15.1 Гц), 4.20 т (1Н, Н2, О 7.4 Гц), 4.20 к (2Н, ОСН2СН3 О 7.0 Гц), 4.91 с (1Н, Н5), 7.39-7.57 м (5Н, Наром). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-4), ё, м.д.: 14.0 (ОСН2СН3), 37.7 (С3), 40.8 (СН3Б02), 56.7 (С2), 60.9 (ОСН2СН3), 73.3 (С5),
80.3 (С4); 128.1, 128.3, 128.7, 134.8, Саром.; 171.3 (СО2СН2СН3). Масс-спектр, т/г (/отн, %): 376 (0.9) [М+Н], 375 (0.9) МТ, 303 (56), 302 (39), 223 (11.8), 222 (8.1), 191 (54.5), 143 (53.7), 117 (100), 104 (5.8), 90 (10.7), 77 (5.2), 63 (5.4). Найдено, %: С 44.63, Н 4.79, N 3.74, Б 8.46. ^^^N048. Вычислено, %: С 44.69, Н 4.82, N 3.72, S 8.52.
(±) Этил 4-бром-4-метилсульфонил-5-(4’-бромфенил)пирролидин-2-карбоксилат 13. Т. пл. 95-96°С. ИК-спектр, и, см-1: 764 сл, 818 с, 841 ср, 1126 ср, 1138 с, 1231 ср, 1296 оч. с, 1466 ср, 1728 с, 3318 сл. Спектр ЯМР :Н, ё, м.д.: 1.32 т (3Н, ОСН2СН3, О 7.1 Гц), 2.30 с (3Н, СН3Б02),
2.95 дд (1Н, Н3, О 8.9 и 14.9 Гц), 3.41 дд (1Н, Н3', О 7.4 и 14.9 Гц), 4.15 т (1Н, Н2, О 8.2 Гц), 4.28 к (2Н, ОСН2СН3, О 7.1 Гц), 4.79 с (1Н, Н5); 7.51 д (2Н, О 8.6 Гц), 7.57 д (2Н, О 8.6 Гц) Наром. Спектр ЯМР 13С, ё, м.д.: 14.1 (ОСН2СН3), 38.0 (С3), 42.1 (СН3Б02), 57.4 (С2), 61.9 (ОСН2СН3), 74.3 (С5),
78.3 (С4); 123.5, 129.9, 131.6, 131.8 Саром.; 170.7 (С02Сн2СН3). Масс-спектр, т/г (/отн., %): 456
(1.2) [М+Н], 455 (1.1) МТ, 381 (2.1), 301 (15), 270 (73.6), 269 (100), 268 (69), 223 (70.3), 222
(57.7), 197 (32.2), 195 (40), 143 (34.5), 115 (99.7), 104 (4.4), 89 (31.2), 63 (16.4). Найдено, %: С 36.99, Н 3.8, N 3.01, Б 6.97. С14НпВг2ДО48. Вычислено, %: С 36.94, Н 3.76, N 3.08, Б 7.04.
(±) Метил 4-бром-2-метил-4-метил-сульфонил-5-фенилпирролидин-2-карбоксилат 14. Т. пл. 112—113°С. ИК-спектр, и, см-1: 698сл, 760 ср, 1142 с, 1265 ср, 1316 с, 1439 ср, 1458 сл, 1748 оч. с, 3322 сл. Спектр ЯМР :Н, ё, м.д.: 1.64 с (3Н, СН3), 2.11 с (3Н, СН3Б02), 2.64 д (1Н, Н3, О 16.5 Гц), 3.83 с (3Н, ОСН3), 3.85 д (1Н, Н3', О 16.5 Гц), 4.99 с (1Н, Н5), 7.41-7.66 м (5Н, Наром). Спектр ЯМР 13С, ё, м.д.: 27.4 (ССН3), 37.8 (С3),
48.8 (СН3Б02), 53.0 (ОСН3), 63.6 (С2), 72.5 (С5),
78.8 (С4); 128.1, 128.7, 129.4, 131.8 Саром.; 174.4 (СО2Сн3). Масс-спектр, т/г (/отн, %): 376 (0.9) [М+Н], 375 (0.8) [МТ, 317 (9.6), 316 (10.2), 237
(10.3), 236 (11.2), 191 (68), 157 (69), 143 (13.2), 131 (100), 115 (45.9), 104 (10.4), 91 (10.2), 90 (16.5), 78 (10), 77 (12.8), 63 (10). Найдено, %: С 44.73, Н 4.87, N 3.68, Б 8.47. ^^^N048. Вычислено, %: С 44.69, Н 4.82, N 3.72, S 8.52.
(±) Метил 4-бром-2-метил-4-метил-сульфонил-5-(4’-бромфенил) пирролидин-2-карбоксилат 15. Т. пл. 95-96°С. ИК- спектр, и, см-1: 578ср, 740 ср, 1126 с, 1218 оч. с, 1311 с, 1396 с, 1442 ср, 1743 с, 3382 с. Спектр ЯМР :Н (ДМСО-а6), ё, м.д.: 1.52 с (3Н, СН3), 3.04 д (1Н, Н3, О 15.1 Гц), 3.18 с (3Н, СН3Б02), 3.26 д (1Н, Н3', О 15.1 Гц), 3.76 с (3Н, ОСН3), 5.07 с (1Н, Н5); 7.49 д (2Н, О 8.4 Гц), 7.58 д (2Н, О 8.4 Гц) Наром, Спектр ЯМР 13С (ДМСО-а6), ё, м.д.: 26.2 (С2СН3), 38.3 (С3), 50.5 (СН3Б02), 53.3 (ОСН3),
63.4 (С2), 64.4 (С5), 83.5 (С4); 122.5, 131.0, 132.0,
136.4, Саром; 174.9 (СО2СН3). Масс-спектр, т/г (/оТн., %): 455 (1.9) [М]+\ 454 (0.8) [М-Н], 397
(8.6), 396 (12.4), 317 (10.6), 316 (15.2), 271 (65), 237 (59), 223 (15.2), 211 (100), 195 (55.8), 184
(16.3), 91 (11.2), 90 (16.4), 78 (14). Найдено, %: С 37.014, Н 3.70, N 3.16, Б 7.10. С14НпВг2ДО48. Вычислено, %: С 36.94, Н 3.76, N 3.08, Б 7.04.
(±) Этил 4-бензилсульфонил-5-фенил-пирролидин-2-карбоксилат 16. Т. пл. 123-124°С. ИК-спектр, и, см-1: 796 сл, 1155 ср, 1244 ср, 1277 ср, 1312 с, 1435 сл, 1454 сл, 1745 оч. с, 3312 сл. Спектр ЯМР :Н, ё, м.д.: 1.32 т (3Н, ОСН2СН3, О 7.3 Гц), 2.60-2.68 м (1Н, Н3), 2.782.84 м (1Н, Н3'); 3.31 д (1Н, О 13.5 Гц) и 3.71 д (1Н, О 13.5 Гц), СН2Б02; 3.63-3.68 м (1Н, Н4),
3.96 т (1Н, Н2, О 8.3 Гц), 4.27 к (2Н, ОСН2СН3, О
7.3 Гц), 4.52 д (1Н, Н5, О 5.8 Гц), 7.07-7.59 м (10Н, Наром). Спектр ЯМР 13С, ё, м.д.: 14.1 (ОСН2СН3), 30.6 (С3), 58.4 (С2), 58.8 ^СВД,
61.5 (С4), 64.0 (ОСН2СН3), 65.1 (С5); 126.9,
128.5, 128.6, 128.6, 128.7, 130.9, 135.6, Саром;
172.3 (СО2СН2СН3). Масс-спектр, т/г (/отн., %): 373 (2.4) [М]+\ 300 (23.9), 299 (30.7), 217 (6), 191
(28.6), 190 (25.6), 144 (100), 117 (48.1), 91 (67.8), 77 (3.6), 65 (12.9). Найдено, %: C 61.56, H 5.96, N 3.41, S 8.84. C20H23NO4S. Вычислено, %: C 64.32, H 6.21, N 3.75, S 8.59.
(±) Метил 2-метил-4-бензилсульфонил-5-фенилпирролидин-2-карбоксилат 17. Т. пл. 129-130°С. ИК-спектр, v, см-1: 775 сл, 786 сл, 1149 ср, 1250 ср, 1273 ср, 1300 с, 1435 сл, 1454 сл, 1732 оч. с, 3302 сл. Спектр ЯМР 'Н, 8, м.д.:
I.53 с (3Н, СН3), 2.26 дд (1Н, Н3, J 8.5 и 15.2 Гц), 3.22 дд (1Н, Н3', J 3.9 и 15.2 Гц), 3.30 с (2Н, CH2SO2), 3.64-3.68 м (1Н, Н4), 3.81 с (3Н, ОСН3), 4.70 д (1Н, Н5, J 6.2 Гц), 7.05-7.58 м (10Н, Наром). Спектр ЯМР 13С, 8, м.д.: 27.4 (С2СН3), 37.7 (С3), 52.8 (ОСН3), 58.5 (SO2СН2), 63.8 (С4), 64.2 (С2), 65.1 (С5); 126.9, 128.4, 128.6, 128.7, 128.8, 130.9, 135.7 Саром.; 175.1 (СО2СН3). Масс-спектр, m/z (іотн, %): 373 (1.1) [М]+\ 158 (24.3), 117 (12.9), 91 (100), 65 (16.6). Найдено, %: C 64.30, H 6.13, N 3.69, S 8.47. C20H23NO4S. Вычислено, %: C 64.32, H 6.21, N 3.75, S 8.59.
(±) Метил 2-метил-4-бензилсульфонил-5-(4'-бромфенил)пирролидин-2-карбоксилат 18. Т. пл. 112-113°С. ИК-спектр, v, см-1: 775 сл, 1134 с, 1188 сл, 1257 сл, 1284 сл, 1315 с, 1404 сл, 1454 сл, 1493 сл, 1732 оч. с, 3329 сл. Спектр ЯМР 1Н, 8, м.д.: 1.50 с (3Н, СН3), 2.24 дд (1Н, Н3, J 8.3 и 14.8 Гц), 3.15 дд (1Н, Н3', J 5.1 и 14.8 Гц), 3.48 д (1Н, J 13.6 Гц) и 3.58 д (1Н, J 13.6
Гц), CT2SO2; 3.64-3.73 м (1Н, Н4), 3.81 с (3Н,
ОСН3), 4.66 д (1Н, Н5, J 6.5 Гц), 7.12-7.57 м (9Н, Наром). Спектр ЯМР 13С, 8, м.д.: 27.1 (С2СН3),
37.7 (С3), 52.9 (ОСН3), 59.0 ^СН), 62.9 (С5), 64.0 (С2), 64.2 (С4); 122.5, 126.8, 128.8, 128.9,
130.2, 130.7, 131.6, 135.3, Саром; 175.0 (СО2СН3). Масс-спектр, m/z (1отн, %): 453 (2.2) [М]+\ 393
(16.9), 391 (15.3), 270 (31.4), 268 (30.3), 237
(100), 235 (90.7), 210 (16.7), 208 (16.1), 157
(18.1), 156 (16.2), 115 (24.3), 91 (88.1), 65 (18.7). Найдено, %: C 53.26, H 4.76, N 3.01, S 7.15. C20H22BrNO4S. Вычислено, %: C 53.10, H 4.90, N 3.10, S 7.09.
Рентгеноструктурный анализ соединения
II. Монокристалл соединения 11 выращен из смеси легкого петролейного эфира и хлористого метилена (3 : 1). Эксперимент выполнен на дифрактометре Oxford Diffraction Xcalibur Gemini
S, графитовый монохроматор, CCD детектор SAPPHIRE III. Определение параметров ячейки и измерение интенсивностей дифракционных отражений произведено с использованием пакета программ CrisAlisPro [11]. Поглощение учтено эмпирически c использованием алгоритма SCALE3 ABSPACK [12]. Структура расшифрована прямым методом и уточнена полноматричным МНК по F в анизотропном для неводородных атомов приближении по комплексу программ SHELX-97 [13] и WinGX [14]. Положение атомов водорода при атомах углерода
рассчитано геометрически с уточнением изотропных тепловых параметров и атомных координат. Молекулярная графика выполнена с помощью программы ORTEP-3 [151. Координаты атомов и тепловые параметры могут быть получены у авторов.
Заключение
Синтезированы неизвестные ранее, перспективные в качестве ингибиторов сортазы А золотистого стафилококка и тромбина сложные эфиры 4-метилсульфонилзамещенных цис-5-арилпролинов на основе реакций [3+2]-цикло-присоединения азометинилидов, генерируемых из #-арилиминов метиловых и этиловых эфиров глицина и аланина при действии ацетата серебра и триэтиламина, и винил(метил)сульфонов. Предложены методы установления структуры этих соединений с использованием корреляционной ЯМР спектроскопии, надежность которых подтверждена результатами РСА.
Работа выполнена при финансовой поддержке ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» (госконтракт № 14.B37.21.0254).
Список литературы
1. Gamer P., Kaniskan H.Ü., Hu J., Youngs W.J., Panzner M. // Org. Lett. 2006. V. 8. P. 3647-3650.
2. Kudryavtsev K.V., Bentley M.L., McCafferty D.G. // Bioorg. Med. Chem. 2009. V. 17. Р. 2886-2893.
3. Кудрявцев К.В., Шульга Д.А., Чупахин В.И., Чураков А.В., Дацук Н.Г., Заболотнев Д.В., Зефиров Н.С. // Изв. АН. Сер. хим. 2011. № 4. С. 671-679.
4. Martin-Rodriguez M., Najera C., Sansano José M., de Cozar A., Cossio F.P. // Beilstein J. Org. Chem. 2011. V. 7. P. 988-996.
5. Blaney P., Grigg R., Rankovic Z., Thornton-Pett M., Xu J. // Tetrahedron. 2002. V. 58. Р. 1719-1737.
6. Barr D.A., Grigg R., Nimal Gunaratne H.Q., Kemp J., McMeekin P., Sridharan V. // Tetrahedron. 1988. V. 44. Р. 557-570.
7. Tsuge O., Kanemasa S., Yoshioka M. // J. Org. Chem. 1988. V. 53. Р. 1384-1391.
8. Buckley G.D., Charlish J.L., Rose J.D. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1947. P. 1514-1517.
9. Gaillot J.-M., Gelas-Mialhe Y., Vessiere R. // Can. J. Chem. 1979. V. 57. P. 1958-1966.
10. Bashford K.E., Cooper A.L., Kane P.D. Moody
C.J., Muthusamy S., Swann E. // J. Chem. Soc., PT 1, 2002. P. 1672-1687.
11. Oxford Diffraction Ltd (version 1.171.36.21, release 14-08-2012 CrysAlis171.NET).
12. Clark R.C., Reid J.S. // Acta Cryst. A. 1995. V. 51. P. 887-897.
13. Sheldrick G.M. Programs SHELXS97 (crystal structure solution) and SHELXL97 (crystal structure refinement). University of Gottingen, Germany, 1997.
14. Farrugia L.J. // J. Appl. Cryst. 1999. V. 32. P. 837-838.
15. Farrugia L.J. // J. Appl. Cryst. 1997. V. 30. P. 565571.
SYNTHESIS OF 4-METHYL-SUBSTITUTED CIS-5-ARYLPROLINES - POTENT INHIBITORS OF STAPHYLOCOCCUS AUREUS SORTASE A AND THROMBIN (FACTOR IIa)
V.A. Kalyazin, P. S. Petrov, V.A. Vasin, N. V. Somov
A 1,3-dipolar cycloaddition between methyl (vinyl)-, a-bromvinyl (methyl)- and benzyl (vinyl) sulfones and azomethines (generated from V-arylimines of methyl and ethyl esters of glycine and alanine) takes place in toluene at 20°C under the influence of catalytic additives of silver acetate and triethylamine resulting in production of sulfonyl -substituted cw-5-arylprolines. The latter exhibit a wide range of biological activity and can be considered as a basis for drugs with selective action. The structure of ds-5-arylprolines is discussed.
Keywords: vinyl sulfone, azomethine ylide, 1,3-dipolar cycloaddition, correlation NMR spectroscopy, X-ray analysis.
