CC BY
190
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ В НЕВРОЛОГИИ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013 УДК 615.276.2/.4.03:616.832-004.2].036
ТЕРИФЛУНОМИД В ТЕРАПИИ РЕМИТТИРУЮЩЕГО РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА: ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ
И. Д. Столяров1, А.М. Петров1, Т. В. Горохова2
'Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН, Санкт-Петербург, 2Джензайм, компания Группы Санофи
В обзоре представлены сведения о механизме действия, фармакокинетике, программах клинических исследований терифлуномида — нового перорального препарата для патогенетической терапии рассеянного склероза, обладающего противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектами. Во II и III фазах клинических исследований терифлуномид продемонстрировал высокую клиническую эффективность у больных с рецидивирующими формами рассеянного склероза. Выявлено значительное снижение частоты обострений и замедление прогрессирования инвалидизации при рецидивирующих формах рассеянного склероза. Показан благоприятный профиль безопасности и переносимости препарата.
Ключевые слова: рассеянный склероз, эффективность терапии, терифлуномид
The review presents the data concerning the mechanism of action, pharmacokinetics and results of clinical researches of teriflunomide. Teriflunimide is a new anti-inflammatory and immunomodulatory oral drug for pathogenic treatment of multiple sclerosis. Efficacy of teriflunomide in the treatment of relapsing forms of multiple sclerosis was shown in phase II and III clinical studies. It was proved that the drug significantly decreases the relapse rate and sustained disability progression in relapsing forms of multiple sclerosis and has a favorable profile of safety and tolerabilty.
Key words: multiple sclerosis, efficacy of treatment, teriflunomide
Рассеянный склероз (РС) — хроническое прогрессирующее заболевание центральной нервной системы. Несмотря на то что в последние годы достигнут существенный прогресс в понимании механизмов развития заболевания, создание новых высокоэффективных препаратов для лечения РС остается одной из наиболее серьезных проблем современной медицины. Если ранее терапевтическая помощь пациентам с РС сводилась лишь к попыткам купирования обострений заболевания и проведению симптоматического лечения, то к настоящему времени появились пути воздействия на течение болезни. Во многом это стало возможным благодаря разработке современных подходов, опирающихся на знание иммунопатогенеза РС, и результатам успешных мультицентровых клинических исследований лекарственных препаратов. Одной из ключевых проблем лечения РС является создание и клиническое исследование новых препаратов, замедляющих развитие атрофии головного мозга, воспаления и демиелинизации, снижающих
'Россия, 192376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, 9 Russia, 192376, Saint-Petersburg, ak. Pavlova ul., 9 Сведения об авторах:
Столяров Игорь Дмитриевич — д-р мед. наук, проф. ФГБУ науки Института мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН, e-mail: sid@ihb.spb.ru
Петров Андрей Михайлович — канд. мед. наук, ст. науч. сотр. ФГБУ науки Института мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН, e-mail: apetrov@ihb.spb.ru
Горохова Татьяна Владимировна — канд. мед. наук, медицинский менеджер Джензайм, компания группы Санофи, e-mail: tatiana.gorokhova@genzyme.com
частоту обострений, предотвращающих прогресси-рование инвалидизации.
На сегодняшний день в распоряжении врачей имеются препараты, которые могут существенно снизить частоту и тяжесть обострений при РС, а также замедлить темпы накопления неврологического дефицита, что подтверждается позитивной динамикой по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного и спинного мозга. Одним из новых препаратов для лечения РС является те-рифлуномид.
Терифлуномид — активный метаболит лефлу-номида, препарата, применяемого для лечения ревматоидного артрита с 1998 г. Механизм действия терифлуномида продолжает изучаться, однако в настоящий момент известно, что препарат обладает как антипролиферативным, так и противовоспалительным действием. Терифлуномид селективно и обратимо ингибириует дигидрооротатдегидро-геназу (ДГОДГ) — митохондриальный фермент, необходимый для синтеза пиримидина. Ингибиро-вание ДГОДГ приводит к остановке в 01 фазу клеточного цикла Т- и В-лимфоцитов, а также других быстро делящихся клеток [1, 15, 16]. Цитотокси-ческие эффекты терифлуномида распространяются только на клетки, использующие ДГОДГ для синтеза пиримидина, и не распространяются на медленно делящиеся клетки кроветворной системы, которые используют «запасной» путь образования пиримидина без участия ДГОДГ. Таким образом, число «покоящихся» лимфоцитов не снижается, благодаря чему сохраняется иммунологический надзор [6]. Уменьшение синтеза пиримидина при-
водит также к нарушению биосинтеза мембран, гликозилирования липидов и белков в клетках иммунной системы [11]. Кроме ингибирования ДГОДГ терифлуномид может оказывать и другие иммуномодулирующие эффекты. В экспериментах in vitro на мышиных клеточных линиях было показано, что препарат ингибирует активность про-теинтирозинкиназы и циклооксигеназы [3, 9, 10]. Однако концентрации препарата, требуемые для реализации этих эффектов in vitro, в 100—900 раз превосходили концентрации, требуемые для инг-бирования ДГОДГ. Таким образом, клинического значения данные эффекты не имеют.
Фармакокинетический профиль терифлуномида изучался в 11 исследованиях с участием здоровых добровольцев и в одном исследовании с участием пациентов с РС. После однократного перораль-ного приема натощак здоровыми добровольцами препарат быстро всасывался. Максимальная плазменная концентрация достигалась через 1—2 часа, биодоступность приближалась к 100%. При приеме терифлуномида после еды период абсорбции увеличивался на 6 часов, однако плазменная концентрация препарата не зависела от приема пищи. Препарат практически полностью (> 99%) связывается с белком и, практически, не проникает через гематоэнцефалический барьер [17]. Он метаболи-зируется ферментами системы цитохрома Р450 и N-ацетилтрансферазой. Терифлуномид первично экскретируется через желудочно-кишечный тракт с желчью и подвергается печеночно-кишечной рециркуляции. Период полувыведения препарата составляет 10—12 дней. При необходимости терифлу-номид может быть практически полностью выведен из циркуляции с помощью перорального приема холестирамина в дозировке 8 г 3 раза в день или активированного угля 50 г дважды в день. При этом плазменная концентрация снижается на > 98% в течение 11 дней после начала процедуры элиминации [8]. Это выгодно отличает терифлуномид от других пероральных иммуномодулирующих препаратов и может быть использовано при случайной передозировке препарата или при незапланированной беременности [14].
Результаты исследований II фазы
В 36-недельное рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование II фазы было включено 179 пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза (рецидивиру-ще-ремиттирующий рассеянный склероз (РРРС) и вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (ВПРС) с обострениями). Были выбраны следующие критерии включения в исследование: возраст 18—65 лет, клинически достоверный рассеянный склероз (КДРС), балл по расширенной шкале инва-лидизации EDSS (Expanded Disability Status Scale) ниже 6.0, не менее 2-х обострений за предшествующие 3 года и не менее 1 обострения за предшествующий год. Пациенты были рандомизированы в 3 группы: плацебо (n = 61), терифлуномид в дозе
7 мг (п = 61) и терифлуномид в дозе 14 мг (п = 57). Первичной конечной точкой было число комбинированных активных очагов на МРТ (все Т2 и Т1-очаги, накапливающие парамагнитный контраст). Дополнительные МРТ и клинические параметры (ежегодная частота обострений, прогрессирование инвалидизации) оценивались как вторичные конечные точки. На фоне применения терифлуномида в обеих дозировках отмечено значительное снижение активных очагов на МРТ (> 60% для обеих дозировок по сравнению с плацебо; р < 0,001). Различие между активным препаратом и плацебо стало очевидным к 6-й неделе и достигло статистической достоверности к 12-й неделе терапии [12].
Также была выявлена тенденция к снижению частоты обострений на фоне терапии терифлуно-мидом по сравнению с плацебо, однако различие не достигло статистической достоверности: 0,81; 0,58; 0,55 (для плацебо, терифлуномида в дозе 7 мг, терифлуномида в дозе 14 мг соответственно); снижение относительного риска (ОР) — 28 и 32%. В группе пациентов, получавших терифлуномид в дозе 14 мг, было больше по сравнению с группой плацебо пациентов, не испытывавших обострений, — 77% против 62%; р = 0,098). Также отмечено достоверное замедление подтвержденного прогрессирования инвалидизации на фоне терапии терифлуномидом в дозе 14 мг по сравнению с плацебо (7,4% против 21,3%,р < 0,04).
Из 179 пациентов, рандомизированных в исходное исследование II фазы, 147 приняли участие в продолженном исследовании, которое длилось в течение 8 лет, и было спланировано с целью изучения долгосрочной эффективности и безопасности те-рифлуномида. Пациенты, изначально получавшие терифлуномид, продолжили терапию в тех же дозировках, а участникам, исходно рандомизированным в группу плацебо, был назначен терифлуномид в дозе 7 либо 14 мг [2]. К 144-й неделе наблюдения отмечено достоверное снижение частоты обострений у пациентов, которым вместо плацебо был назначен терифлуномид (снижение ОР на 65 и 85% для групп терифлуномида 7 и 14 мг соответственно; р = 0,02 для обеих дозировок по сравнению с исходной частотой). У пациентов, продолживших терапию терифлуномидом, частота обострений оставалась на низком уровне. Доля пациентов без обострений к 144-й неделе составляла 54%. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что клиническая эффективность препарата сохраняется на достаточно высоком уровне при проведении длительной терапии.
В целом препарат хорошо переносился пациентами. Несмотря на то, что на фоне применения терифлуномида отмечалось умеренное снижение уровня лейкоцитов, за весь период наблюдения не выявлено ни одной оппортунистической инфекции или досрочного прекращения участия в исследовании по причине инфекционного заболевания. Также не зафиксировано ни одного случая развития злокачественных новообразований. Серьезные нежела-
тельные явления встречались с равной частотой в группах плацебо, терифлуномид 7 мг и терифлуно-мид 14 мг — 11,5; 8,2 и 12,3% соответственно. Более часто по сравнению с группой плацебо в группах терифлуномида отмечались повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), парестезии, боли в спине, истончение волос, тошнота и диарея. В ходе длительного периода последующего наблюдения не выявлено новых нежелательных явлений [2, 12].
Результаты клинических исследований III фазы
В исследование III фазы TEMSO были включены 1088 пациентов с клинически достоверным рассеянным склерозом, в возрасте от 18 до 55 лет, баллом по шкале EDSS от 0 до 5,5, перенесшие не менее одного обострения за предшествующий год либо не менее 2 обострений за предшествующие 2 года. Пациенты были случайным образом в соотношении 1:1:1 распределены в 3 группы — плацебо и терифлуномид в дозах 7 либо 14 мг. Исследование продолжалось 108 нед. В качестве первичной конечной точки была выбрана ежегодная частота обострений РС, в качестве вторичной конечной точки — подтвержденное в течение 12 нед нарастание инвали-дизации [13].
На фоне применения терифлуномида в обеих дозировках отмечено значительное снижение частоты обострений по сравнению с плацебо (31,2 и 31,5% для терифлуномида в дозе 7 и 14 мг соответственно; p < 0,001 для обоих сравнений). Доля пациентов с подтвержденным в течение 12 нед нарастанием инвалидизации составляла 27,3% в группе плацебо, 21,7% в группе терифлуномида 7 мг (p = 0,08) и 20,2% в группе терифлуномида 14 мг (p = 0,03). Данные, полученные при МРТ-исследовании, подтвердили клиническую эффективность терифлуномида.
У пациентов, получавших терифлуномид, более часто отмечались нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея), истончение волос, повышение уровня печеночных трансаминаз, незначительное повышение уровня артериального давления (систолического в среднем на 2,8 мм рт. ст. и диастолического в среднем на 1,3 мм рт. ст.) и периферическая невропатия. Не зафиксировано ни одного летального исхода. Частота злокачественных новообразований и серьезных инфекций была сопоставима в группах терифлуномида и плацебо. Повышение уровня АЛТ на > 1 верхнюю границу нормы (ВГН) более часто отмечалось на фоне приема терифлуномида 7 и 14 мг (54 и 57,3% соответственно) по сравнению с плацебо (35,9%). В то же время частота повышения АЛТ на 3 ВГН не различалась между группами терифлуномида и плацебо — 6,3; 6,7 и 6,7% соответственно [13].
Полученные в ходе данного исследования результаты стали основанием для одобрения терифлу-номида в качестве препарата для лечения РРРС ре-гуляторным органом США — FDA (Food and Drug Adminstration) 12 сентября 2012 года. Поданы доку-
менты на регистрацию препарата в Европейском Союзе, а также в других странах.
К настоящему моменту завершено второе крупное исследования III фазы со схожим дизайном (TOWER), в котором приняли участие 1169 пациентов с РРРС. Подтверждено достоверное влияние препарата в обеих дозировках на частоту обострений РС (снижение на 22,3% в группе терифлуномида 7 мг (p = 0,20) и на 36,3% в группе терифлуномида 14 мг (p < 0,001) по сравнению с плацебо). Достоверное замедление прогрессирования неврологического дефицита было подтверждено в отношении териф-луномида в дозе 14 мг — на 31,5% по сравнению с плацебо (p = 0,0442) [7].
Подтверждены хорошая переносимость и приемлемый профиль безопасности препарата. Так же, как и в предшествующих исследованиях, на фоне терифлуномида более часто по сравнению с плацебо отмечались повышение АЛТ, истончение волос, тошнота, диарея и нейтропения.
Результаты клинических исследований комбинированной терапии
В двух рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях изучались безопасность и эффективность комбинации терифлуномида с интерфероном бета (ИФНбета) и с глатирамера ацетатом. В первом пилотном исследовании 118 пациентов с рецидивирующими формами РС, уже получающие стабильную дозу ИФНбета, были рандомизированы в 3 группы: терифлуномид в дозировке 7 мг либо 14 мг либо плацебо. К 48-й неделе на фоне комбинированной терапии отмечено достоверное снижение числа очагов в Т1 ВИ, накапливающих парамагнитный контраст, на фоне применения комбинированной терапии ИФНбета с терифлуномидом в обеих дозировках (на 84,6 и 82,8% для 7 мг и 14 мг по сравнению с монотерапией ИФНбета; p < 0,0001). Также отмечена тенденция к снижению частоты обострений на фоне комбинированной терапии (на 32,6% [p = 0,4355] и на 57,9% (p = 0,1005) для 7 мг и 14 мг соответственно по сравнению с плацебо) [5].
Во втором исследовании со схожим дизайном терифлюномид в дозировках 7 мг либо 14 мг либо плацебо был добавлен к глатирамера ацетату. В данном исследовании приняли участие 123 пациента. На фоне проведения комбинированной терапии отмечено достоверное для обеих дозировок терифлу-номида снижение числа очагов в Т1ВИ, накапливающих гадолиний [4]. Профиль нежелательных явлений соответствовал таковому, зафиксированному при применении терифлуномида в качестве монотерапии.
Необходимо отметить, что FDA на сегодняшний день одобрило применение препарата только в качестве монотерапии РРРС.
Анализируя результаты клинических исследований применения терифлуномида при РС, можно отметить, что препарат, оказывая воздействия на лимфоциты и иммунную систему, демонстрирует как
высокую эффективность по клиническим и нейро-визуализационным параметрам (данным МРТ), так и приемлемый профиль безопасности и переносимости при применении у пациентов с РС. В настоящее время продолжается ряд исследований, результаты которых в том числе окажут помощь в определении места, которое займет терифлуномид в лечебном алгоритме при рассеянном склерозе. Несомненно, что таблетированная форма препарата удобна для большинства пациентов и способствует повышению приверженности к лечению. Внедрение терифлуномида в арсенал препаратов, изменяющих течение РС, позволит оптимизировать патогенетическую терапию РС, приблизит нас к решению чрезвычайно актуальной проблемы индивидуализации лечения рассеянного склероза.
ЛИТЕРАТУРА
1. Сherwinski H.M., Cohn R.G., Cheung P. et al. The immunosuppressant leflunomide inhibits lymphocyte proliferation by inhibiting pyrimidine biosynthesis. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995; 275(2): 1043—9.
2. Confavreux C., Li D.K., Freedman M.S. Long-term follow-up of a phase 2 study of oral teriflunomide in relapsing multiple sclerosis: safety and efficacy results up to 8.5 years. Multiple Scler.2012; 18(9): 1278—89.
3. Elder R.T., Xu X., Williams J.W. et al. The immunosuppressive metabolite of leflunomide, A77 1726, affects murine T-cells through two biochemical mechanisms. J. Immunol. 1997; 159: 22—7.
4. Freedman M.S., Wolynsky J.S., Frangin G.A. et al Oral terifl-nomide or placebo added to glatiramer acetate for 6 months in patients with relapsing multiple sclerosis: safety and efficacy results. Presented at the Annual Meeting of the American Academy of Neurology (AAN); April 14, 2010; Toronto.
5. Freedman M.S., Wolinsky J.S., Wamil B. et al Teriflunomide added to interferon beta in relapsing multiple sclerosis. Neurology 2012; 78: 1877—85.
6. Gold R., Wolinsky J.S. Pathophysiology of multiple sclerosis and the place of teriflunomide. Acta Neurol. Scand. 2011; 124: 75—84.
7. Kappos L., Comi G., Confavreux C.. The efficacy and safety of teriflunomide in patients with relapsing MS: results from TOWER, a phase III, placebo-controlled study. Presentes at European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS); Oct 2012; Lyon.
8. Limsakun T., Menguy-Vacheron F. Pharmacokinetics of oral teri-flunomide, a novel oral disease-modifiying agent under investigation for the treatment of MS. Presented at the Annual Meeting of the American Academy of Neurology (AAN); April 15, 2010; Toronto.
9. Mattar T., Kochhar K., BartlettR. et al. Inhibition of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase activity by lefluno-mide. FEBS Let. 1993; 334: 161—4.
10. Migita K., Miyashita T., Ishibashi H. et al. Suppressive effect of leflunomide metabolite (A77 1726) on metalloproteinase production in IL-1 beta stimulated rheumatoid synovial fibroblasts. Clin. Exp. Immunol. 2004; 137: 612—6.
11. Nwnkwo E., Allington D.R., Rivey M.P. Emerging oral immuno-modulating agents — focus on teriflunomide for the treatment of multiple sclerosis. Degenerat. Neurol. Neuromusc. Dis. 2012; 2: 15—28.
12. O'Connor P.W., Li D., Freedman M.S. A phase II study of the safety and efficacy of teriflunomide in multiple sclerosis with relapses. Neurology. 2006; 66(6): 894—900.
13. O'Connor P., Wolinsky J., Confavreux C. et al. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 2011; 365: 1293—303.
14. Papadopoulou A., Kappos L., Sprenger T. Teriflunomide for oral therapy in multiple sclerosis. Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2012; 5(6): 617—28.
15. Ruckemann K., Fairbanks L.D., Carrey E.A. et al. Leflunomide inhibits pyrimidine de novo synthesis in mitogen-stimulated T-lymphocytes from healthy humans. J. Biol. Chem. 1998; 273 (34): 21682—91.
16. Siemashko K.F., Chong A.S., Williams J.W. et al. Regulation of B-cell function by the immunosuppressive agent leflunomide. Transplantation. 1996; 61(4): 635—42.
17. Tallantyre E., Evangelou N., Constantinescu C.S. Spotlight on teriflunomide. Int. MS J. 2008; 15: 62—8.
SI
