CC BY
223
10.21518/2079-701X-2017-40-43
Е.В. ПОПОВА, к.м.н., А.Н. БОЙКО, д.м.н., профессор, Е.И. ГУСЕВ, академик РАН, д.м.н., профессор Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва
ТАБЛЕТИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
ДЛЯ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА
В данной статье представлен обзор по эффективности и безопасности трех таблетированных препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, которые зарегистрированы на территории Российской Федерации: терифлуномид, диме-тилфумарат, финголимод.
Ключевые слова: рассеянный склероз, терифлуномид, диметилфумарат, финголимод.
E.V. POPOVA, A.N. BOYKO, E.I. GUSEV Russian National Research Medical University
ORAL DRUGS FOR PATHOGENETIC TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS
This article presents a review of the efficacy and safety of three oral drugs for multiple sclerosis, which are registered in the Russian Federation: teriflunomide, dimethylfumarate, fingolimod.
Keywords: multiple sclerosis, teriflunomide, dimethylfumarate, fingolimod.
Рассеянный склероз (РС) в настоящее время занимает одну из ведущих позиций в мире среди причин инвалидизации людей молодого, трудоспособного возраста. Несмотря на то что патогенез данного заболевания до сих пор до конца не изучен, начиная с 90-х годов прошлого столетия начали активно применяться препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС). Данная группа препаратов позволяет контролировать патологические процессы при РС, что проявляется в снижении рисков развития обострений и радиологической активности по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ).
Достаточно большой опыт применения к настоящему времени имеется в отношении препаратов глатирамера ацетат и бета-интерферона, которые относятся к инъекционным препаратам первой линии ПИТРС. Проведенные дорегистрационные клинические исследования и полученный опыт в рутинной практике позволяют говорить об эффективности примерно в 30% случаев и хорошем спектре безопасности при длительном их применении. Однако путь введения данной группы препаратов не позволяет соблюдать высокую приверженность при длительном применении, что, безусловно, является неотъемлемой частью успешной терапии РС [1]. В связи с этим разрабатываются новые препараты с более удобным способом применения, например таблетированные ПИТРС. К настоящему времени на территории Российской Федерации зарегистрировано три таблетированных препарата для лечения РС: терифлуномид, диметилфумарат (ДМФ) и финголимод.
Терифлуномид - это активный метаболит лефлуноми-да, который уже достаточно долгое время применяется для лечения ревматоидного артрита. Препарат применяется per os, независимо от приема пищи, и уже через 1-4 ч после первого приема отмечается максимальная концентрация в плазме [2]. Иммуномодулирующий эффект препарата реализуется за счет ингибирования ключевого
митохондриального фермента синтеза пиримидина (дегидрооротатдегидрогеназы) в активированных, быстроделящихся клетках Т- и В-лимфоцитах, что приводит к замедлению их клонального роста и уменьшению выраженности аутоиммунной воспалительной реакции. Препарат терифлуномид блокирует образование пиримидина только через дегидрооротатдегидрогеназу, поэтому защитные иммунные реакции в отношении инфекционных и онкологических процессов в организме сохраняются [3,4].
В ходе первых исследований препарата II фазы, которые стартовали в 2003 г. (проводилось сравнение препарата с плацебо и с высокодозным бета-интерфероном-1а ^ИФН-1а)), была выявлена эффективность и безопасность препарата терифлуномид, что послужило поводом для проведения дальнейших исследований [5-9]. В 2011 г. были опубликованы результаты III фазы (TEMSO), в ходе которого лечение было проведено 1 088 пациентам (91% с РРС и 9% с ВПРС) препаратом терифлуномид (в дозировке 7 мг или 14 мг) и плацебо [7]. В группе терифлуномид 14 мг отмечалось достоверное снижение частоты обострений на 31,5% в сравнении с другими группами (р < 0,001), а также было выявлено значимое замедление прогрессирования инвалидизации для дозировки 14 мг (р = 0,03). Клиническая эффективность была также подтверждена и данными МРТ-исследований. В продолженном пятилетнем исследовании все пациенты из группы плацебо были переведены на активный препарат, было отмечено, что ежегодная частота обострений оставалась низкой на протяжении 5 лет во всех группах наблюдения. В другом исследовании III фазы (TOWER), где приняло участие 1 169 пациентов с ремиттирующим РС (РРС), было подтверждено достоверное влияние препарата в обеих дозировках на частоту обострений РС (в группе терифлу-номида 14 мг снижение на 36,3%, р < 0,001), а также отмечалось значимое замедление прогрессирования необратимой инвалидизации по сравнению с плацебо в группе
терифлуномида 14 мг на 31,5% (p = 0,0042) [8]. В последующем были опубликованы и результаты исследования III фазы TENERE, где в качестве препарата сравнения был использован высокодозный ЬИФН-1а 44 мкг 3 раза в неделю подкожно - различий между группами пациентов по частоте обострений выявлено не было, но процент пациентов, прекративших терапию, был ниже, а удовлетворенность лечением выше у больных, получавших териф-луномид, по отношению к группе сравнения [9].
Несмотря на то что патогенез до сих пор до конца не изучен, начиная с 90-х годов прошлого столетия начали активно применяться препараты, изменяющие течение. рассеянного склероза
В ходе проведенных исследований как II фазы, так и III фазы было отмечено, что препарат имеет достаточно хороший спектр переносимости [10]. Наиболее частыми нежелательными явлениями были расстройства легкой либо средней степени со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в виде тошноты и диареи, которые исчезали в течение первых 3 месяцев от начала терапии без применения специфического лечения. Также было отмечено достаточно частое повышение печеночных трансаминаз (наиболее часто регистрировалось бессимптомное повышение уровня АЛТ). В исследовании TEMSO было отмечено, что и при приеме 7 мг (11,4%) и при приеме 14 мг (15,2%) препарата терифлуномид происходит истончение волосяного покрова, что в 1% случаев и послужило причиной самостоятельного прекращения приема препарата пациентами. У большей части пациентов на фоне непрерывной терапии препаратом терифлуномид ускоренное выпадение волос самопроизвольно прекращается через 3-6 месяцев после начала лечения. Механизм развития данного нежелательного явления на фоне приема препарата терифлуномид аналогичен таковому при стрессе, состоянию после родов и других транзиторных состояниях, когда происходит именно ускоренное выпадение зрелых волос в фазу покоя, а не молодых волос в фазу роста [11]. Также важно отметить, что в ходе проведенных всех исследований частота злокачественных новообразований и серьезных инфекций была сопоставима с группами сравнения.
Диметилфумарат - липофильный эфир фумаровой кислоты, который после перорального употребления достаточно быстро метаболизируется под действием кишечных эстераз в активный метаболит монометилфу-марат (ММФ) [12]. После первого приема препарата пик концентрации в крови ММФ отмечается через 2-2,5 ч, а при прекращении приема через 2-5,5 ч идет снижение концентрации препарата в крови уже на 40%. Более медленное нарастание концентрации отмечено при совместном приеме пищи с высоким содержанием жиров. ДМФ имеет иммуномодулирующее и антиоксидантное действия, а также оказывает плейотропный эффект [13]. Иммуномодулирующее действие препарата в основном
связано с индукцией перехода от провоспалительного Th1 к противовоспалительному Т1г2-цитокиновому паттерну [14]. ДМФ влияет на фенотип лимфоцитов, что приводит к уменьшению клеток памяти [15]. Снижение абсолютного количества лимфоцитов примерно на 1/3 достигается в основном за счет снижения количества CD8+ и CD19+ клеток [16].
В ходе первых исследований препарата у пациентов с РРС, которые были опубликованы в 2006 г., было выявлено значимое снижение частоты обострений, а также уменьшение количества и объема активных очагов деми-елинизации [17]. В последующем было проведено исследование препарата на более широкой выборке пациентов с РРС - плацебо-контролируемое двойное слепое рандомизированное исследование IIb фазы ДМФ в дозировке 240 мг 3 раза в день. В ходе данного исследования было выявлено достоверное снижение средней частоты обострений по сравнению с плацебо на 32% и достоверное снижение активности заболевания по данным МРТ на 69% (в том числе на 48% снизилось количество новых гиперинтенсивных очагов в Т2-режиме и на 53% новых гипоинтенсивных очагов в Т1-режиме) [18]. Также проведены были двухлетние исследования III фазы - сравнивали эффективность двух дозировок ДМФ (720 мг и 480 мг в сутки) в сравнении с плацебо (DEFINE) и с плацебо и глатирамером ацетат (CONFIRM) [16,19]. В результате этих двух исследований было отмечено достоверное снижение частоты обострений, увеличение времени до первого обострения и увеличение количества больных РРС без обострений на протяжении двух лет наблюдения, достоверное замедление времени до подтвержденного прогрессирования инвалидности, достоверное снижение количества и Т1-гипоинтенсивных контрастнакапливаю-щих очагов и Т2-гиперинтенсивных очагов.
К настоящему времени на территории Российской Федерации зарегистрировано три таблетированных препарата для лечения РС: терифлуномид, диметилфумарат (ДМФ) и финголимод
Ряд проведенных исследований показал достаточно хороший уровень безопасности терапии ДМФ. К наиболее частым побочным эффектам относят чувство «приливов», жжения, «горения» на лице и других участках кожи, которые регистрировались у 35% пациентов в начале терапии, что связано с непосредственным механизмом действия препарата, а именно он относится к про-стагландин-опосредованным реакциям, вероятность развития которых возможно снизить при помощи аспирина [16, 19, 20]. Со стороны ЖКТ также часто регистрировались в начале терапии расстройства в виде диареи, тошноты, боли в эпигастрии и рвота, которые при длительной терапии снижались. Особого внимания требуют данные в отношение показателей лейкоцитарной формулы крови, а именно в 4-7% случаев отмечалась 3-я степень токсичности снижения уровня лимфоцитов - менее 0,5*109/л
[21]. Такая длительная лимфопения на фоне приема ДМФ повышает риски развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, в связи с чем в настоящее время общепринятым является проведение ряда обследований, направленных на минимизацию возможных рисков - МРТ головного мозга перед началом терапии (как исходное исследование для сравнения в последующем при подозрении на ПМЛ); общий анализ крови перед началом терапии и каждые 3 месяца в последующем для отслеживания количества лимфоцитов; в случае развития лимфопении 3-й степени токсичности (менее 0,5*109/л) следует отменить терапию ДМФ и отслеживать показатель до его восстановления.
В исследовании FREEDOMS финголимод продемонстрировал достоверное снижение, частоты рецидивов и снижение темпов прогрессирования инвалидизации, а также уменьшение, признаков воспалительной активности в центральной нервной системе
Финголимод - пероральный препарат, модулирующий рецепторы сфингозин-1-фосфата различных тканей организма. Действие препарата в значительной степени основано на супрессии ответа рецептора S1P в иммунной и центральной нервной системе, что приводит к обратимой секвестрации соотношения CD4+ и CD8+ положительных T- и B-лимфоцитов крови и селезенки в лимфоузлы и пейеровы бляшки, не влияя при этом на функциональные свойства этих клеток. Финголимод действует как агонист рецептора S1P1 на лимфоцитах, вызывая их интернализацию, в результате чего развивается невосприимчивость лимфоцитов к S1P, лишая их облигаторного сигнала для выделения из лимфоидных органов и рецир-
куляции к очагам воспаления. Все это приводит к тому, что аутоагрессивные T-лимфоциты остаются «фиксированными» в лимфатических узлах и, как следствие, отмечается снижение активности воспалительного процесса в тканях органов-мишеней (при РС - в тканях центральной нервной системы).
Препарат финголимод продемонстрировал свою эффективность по всем клиническим и инструментальным показателям активности заболевания как по сравнению с плацебо (FREEDOMS), так и по сравнению с активным контролем - бета-интерферон-1а (TRANSFORMS) [22, 23]. В исследовании FREEDOMS финголимод продемонстрировал достоверное снижение частоты рецидивов и снижение темпов прогрессирования инвалидизации, а также уменьшение признаков воспалительной активности в центральной нервной системе. В исследовании TRANSFORMS пациенты находились на более длительной терапии препаратом финголимод и было отмечено существенное снижение частоты рецидивов при длительном применении по сравнению с интерфероном бета-1а, а также достоверное снижение признаков активности заболевания по данным МРТ головного мозга. Также проводилось изучение влияние препарата финголимод и на атрофию головного мозга, что в настоящее время является перспективным параметром оценки нейропротективного эффекта и одним из лучших прогностических МРТ-параметров в моделях прогрессирования инвалидности при РС. Известно, что атрофия головного мозга у больных РС начинает развиваться уже на стадиях и продолжается на протяжении всего заболевания у большинства пациентов. Препарат финголимод позволяет значительно снизить скорость атрофии головного мозга как по сравнению с плацебо, так и в сравнении с бета-интерфероном.
В ходе проведенных крупномасштабных многоцентровых клинических исследований был изучен и профиль безопасности препарата финголимод. Общая
ПАССИВНОЕ КУРЕНИЕ ПРОВОЦИРУЕТ РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ
Воздействие табака в раннем детстве еще более увеличивает этот риск. Результаты исследования, представленного на ежегодной конференции Европейского конгресса ревматологов Е1ИАк-2017, подтвердили связь между активным курением и риском развития ревматоидного артрита (РА). Но впервые было высказано предположение, что пассивное курение в детском возрасте значительно увеличивало этот риск у взрослых курильщиков.
Кроме того, предварительные результаты метаанализа показали, что курение связано с увеличением прогрессирования структурного повреждения позвоночника у пациентов с анкилозирующим спондилитом (АС). Это еще одна важная причина, по которой ревматологи должны побуждать своих пациентов отказаться от курения. Чтобы проанализировать влияние активного и пассивного курения на риск развития РА, начиная с 1990 г. велось наблюдение за большим количеством женщин-добровольцев, родившихся между 1925 и 1950 годами. Женщинам были направлены 11 опросников для сбора медицинских, демографических, экологических и гормональных данных, а также диетических привычек.
Воздействие пассивного курения оценивалось по следующему вопросу: «Приходилось ли вам в детстве оставаться в прокуренной комнате?» Ответ считался положительным, если выбирались варианты «да, несколько раз» или «да, по несколько часов ежедневно». Результаты показали, что у курильщиков, которые в детстве подвергались пассивному воздействию табака, коэффициент риска составлял 1,73, в то время как у тех, кто в детстве не оставался в прокуренном помещении, коэффициент опасности составлял 1,37. Чтобы определить связь курения с прогрессирующими нарушениями позвоночника у пациентов с АС, учеными были проанализированы все имеющиеся на данный момент исследования, которые подтвердили ее. «Курение является основным фактором риска не только для восприимчивости к болезням, но также и для ухудшения состояния у пациентов с АС, - сказал ведущий автор исследования Сервет Акар (Servet Akar) из Университета Катип Целеби в Измире (Izmir Katip CeLebi University). - Усилия ревматологов должны быть направлены на то, чтобы побудить своих пациентов с АС отказаться от курения, поскольку это может существенно повлиять на качество жизни в будущем».
частота нежелательных явлений, требующих отмены терапии, и частота серьезных нежелательных явлений были сопоставимы с таковыми на плацебо [22, 23]. Были выявлены специфические нежелательные явления,
В настоящее время общепринятой точкой зрения является то, что патогенетическое лечение, при РС необходимо начинать как можно раньше с целью минимизации рисков обострений и, как следствие, инвалидизации пациентов
такие как уменьшение количества лимфоцитов и лейкоцитов (обусловлено механизмом действия препарата), преходящая брадикардия на фоне приема первой дозы (препарат финголимод является неселективным блока-тором Б1Р-рецепторов, которые также присутствуют и в кардиомиоцитах), отек макулы. В связи с возможными рисками развития данных нежелательных явлений в настоящее время проводится мониторинг при помощи обследований: каждые три месяца на терапии контроль показателей общего анализа крови, проведение суточного мониторирования ЭКГ перед началом терапии для исключения групп риска, консультация окулиста перед
началом терапии и на фоне терапии через 3 месяца, а затем каждый год). Разработан также алгоритм мониторирования после приема первой дозы препарата финголимод, который позволяет минимизировать риски возможных кардиологических осложнений (брадикар-дия может способствовать повышенным рискам развития АВ-блокады) [24].
В настоящее время общепринятой точкой зрения является то, что патогенетическое лечение при РС необходимо начинать как можно раньше с целью минимизации рисков обострений и, как следствие, инвалидизации пациентов. Учитывая появившееся разнообразие ПИТРС, очень часто возникает вопрос: какой препарат какому пациенту назначить? Применение таблетированных препаратов для лечения РС, безусловно, повышает уровень приверженности к терапии, что способствует хорошей эффективности. Однако мы не должны забывать и о безопасности при длительном применении, в связи с чем для каждого препарата разработан алгоритм мониторирования с учетом спектра возможных побочных эффектов. В связи с этим врач обязан учитывать не только специфику течения заболевания у каждого конкретного больного, но и весь спектр возможной соматической патологии при выборе того или иного препарата.
ЛИТЕРАТУРА
1. Utz K, Hoog J, Wentrup A et al. Patient preferences for disease-modifying drugs in multiple sclerosis therapy: a choice-based conjoint analysis. Therapeutic Advances in Neurological Disorders, 2014, 7(6): 263-275. doi:10.1177/1756285614555335.
2. Claussen MKorn T. Immune mechanisms of new therapeutic strategies in MS - Teriflunomide. Clinical Immunology, 2012, 142(1): 49-56. doi:10.1016/j.clim.2011.02.011.
3. Bar-Or A. Teriflunomide (Aubagio®) for the treatment of multiple sclerosis. Experimental Neurology, 2014, 262: 57-65. doi:10.1016/j.exp-neurol.2014.06.005.
4. Garnock-Jones K. Teriflunomide: A Review of Its Use in Relapsing Multiple Sclerosis. CNS Drugs. 2013, 27(12): 1103-1123. doi:10.1007/s40263-013-0118-2.
5. O'Connor P, Li D, Freedman M et al. A Phase II study of the safety and efficacy of teriflunomide in multiple sclerosis with relapses. Neurology, 2006, 66(6): 894-900. doi:10.1212/01.wnl.0000203121.04509.31.
6. Confavreux C, Li D, Freedman M et al. Long-term follow-up of a phase 2 study of oral teriflunomide in relapsing multiple sclerosis: safety and efficacy results up to 8.5 years. Multiple Sclerosis Journal, 2012, 18(9): 1278-1289. doi:10.1177/1352458512436594.
7. O'Connor P, Wolinsky J, Confavreux C et al. Randomized Trial of Oral Teriflunomide for Relapsing Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine. 2011, 365(14): 1293-1303. doi:10.1056/nejmoa1014656.
8. Confavreux C, O'Connor P, Comi G et al. Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomised, doubleblind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Neurology, 2014, 13(3): 247-256. doi:10.1016/s1474-4422(13)70308-9.
9. Vermersch P, Czlonkowska A, Grimaldi L et al. Teriflunomide versus subcutaneous interferon
beta-1a in patients with relapsing multiple sclerosis: a randomised, controlled phase 3 trial. Multiple Sclerosis Journal, 2013, 20(6): 705716. doi:10.1177/1352458513507821.
10. Comi G, Freedman M, Kappos L et al. Pooled safety and tolerability data from four placebo-controlled teriflunomide studies and extensions. Multiple Sclerosis and Related Disorders, 2016, 5: 97-104. doi:10.1016/j. msard.2015.11.006.
11. Sbergfeld HW. Diffuse hair loss: Its triggers and management. Cleveland Clinic Journal of Medicine, 2009, 76(6): 361-367. doi:10.3949/ ccjm.76a.08080.
12. Litjens N, Burggraaf J, van Strijen E et al. Pharmacokinetics of oral fumarates in healthy subjects. British Journal of Clinical Pharmacology. 2004, 58(4): 429-432. doi:10.1111/j.1365-2125.2004.02145.x.
13. Albrecht P, Bouchachia I, Goebels N et al. Effects of dimethyl fumarate on neuroprotection and immunomodulation. Journal of Neuroinflammation, 2012, 9(1): 163. doi:10.1186/1742-2094-9-163.
14. Zoghi S, Amirghofran Z, Nikseresht A, Ashjazadeh N, Kamali-Sarvestani E, Rezaei N. Cytokine Secretion Pattern in Treatment of Lymphocytes of Multiple Sclerosis Patients with Fumaric Acid Esters. Immunological Investigations, 2011, 40(6): 581-596. doi:10.310 9/08820139.2011.569626.
15. Longbrake E, Ramsbottom M, Cantoni C, Ghezzi L, Cross A, Piccio L. Dimethyl fumarate selectively reduces memory T cells in multiple sclerosis patients. Multiple Sclerosis Journal, 2015, doi:10.1177/1352458515608961.
16. Gold R, Kappos L, Arnold D et al. Placebo-Controlled Phase 3 Study of Oral BG-12 for Relapsing Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine, 2012 367(12): 1098-1107. doi:10.1056/nejmoa1114287.
17. Schimrigk S, Brune N, Hellwig K et al. Oral fumaric acid esters for the treatment of active
multiple sclerosis: an open-label, baseline-controlled pilot study. Eur J Neurol, 2006, 13(6): 604-610.
doi:10.1111/j.1468-1331.2006.01292.x.
18. MacManus D, Miller D, Kappos L et al. BG-12 reduces evolution of new enhancing lesions to T1-hypointense lesions in patients with multiple sclerosis. Journal of Neurology, 2010, 258(3): 449-456. doi:10.1007/s00415-010-5777-z.
19. Fox R, Miller D, Phillips J et al. Placebo-Controlled Phase 3 Study of Oral BG-12 or Glatiramer in Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine, 2012, 367(12): 1087-1097. doi:10.1056/nejmoa1206328.
20. O'Gorman J, Russell H, Li J, Phillips G, Kurukulasuriya N, Viglietta V. Effect of Aspirin Pretreatment or Slow Dose Titration on Flushing and Gastrointestinal Events in Healthy Volunteers Receiving Delayed-release Dimethyl Fumarate. Clinical Therapeutics, 2015, 37(7): 1402-1419.e5. doi:10.1016/j. clinthera.2015.03.028.
21. Berkovich R, Weiner L. Effects of dimethyl fumarate on lymphocyte subsets. Multiple Sclerosis and Related Disorders, 2015, 4(4): 339341. doi:10.1016/j.msard.2015.06.002.
22. Cohen J, Barkhof F, Comi G et al. Oral Fingolimod or Intramuscular Interferon for Relapsing Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine, 2010, 362(5): 402-415. doi:10.1056/nejmoa0907839.
23. Kappos L, Radue E, O'Connor P et al. A Placebo-Controlled Trial of Oral Fingolimod in Relapsing Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine, 2010, 362(5): 387-401. doi:10.1056/nejmoa0909494.
24. Попова Е.В., Ялымов А.А., Бойко А.Н., Давыдовская М.В., Кольяк Е.В., Трактирская О.В., Хачанова Н.В., Щур С.Г. Финголимод в лечении ремиттирующего рассеянного склероза: опыт применения в московском городском центре рассеянного склероза. Медицинский совет, 2014, 5: 60-62.
