CC BY
0
DOI: 10.24412/2226-0757-2024-13060 1<ЛИНИЧеСКИЙ ОПЫТ
Терапия препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза, первой линии: влияние герпесвирусной инфекции
Н. С. Баранова, М. С. Грисъ, H.H. Спирин, Е.Г. Шипова, Д. В. Киселев, A.A. Баранов
В развитии рассеянного склероза (PC) наряду с генетической предрасположенностью большую роль играют различные персистирующие инфекции, особенно герпесвирусы. Остаются малоизученными вопросы эффективности терапии препаратами, изменяющими течение PC (ПИТРС), первой линии при наличии персистирующей герпесвирусной инфекции (ПГВИ). В статье представлены результаты обследования 98 пациентов с PC, находившихся на терапии ПИТРС первой линии (интерфероны-ß (ИФН-ß) и глатирамера ацетат (ГА)). Реактивацию ПГВИ регистрировали при наличии клинических и серологических признаков. В случае наличия связи реактивации ПГВИ с обострением PC ситуацию квалифицировали как вирус-ассоциированное обострение. У 45 пациентов (45,9%) имела место реактивация ПГВИ, а у 25 больных (25,5%) она ассоциировалась с развитием обострения заболевания. У больных с вирус-ассо-циированным обострением наблюдалось более неблагоприятное течение PC. Оно характеризовалось увеличением частоты обострений, появлением на магнитно-резонансных томограммах новых очагов с накоплением контрастного вещества (р < 0,05), высокоактивным PC (р < 0,05), а также повышением показателей по шкалам J. Kurtzke EDSS (Expand Disability Status Scale - расширенная шкала статуса инвалидизации) и FSS (Functional Systems Scores - шкала оценки функционального состояния) (р < 0,05). Эффективность терапии препаратами ИФН-ß или ГА не зависела от реактивации ПГВИ. При длительном применении ИФН-ß и ГА пациенты с PC имеют повышенный риск реактивации латентных патогенов, способствующих снижению эффективности проводимой терапии.
Ключевые слова: рассеянный склероз, препараты, изменяющие течение рассеянного склероза, герпесвирусная инфекция.
Введение
Рассеянный склероз (РС) - хроническое заболевание центральной нервной системы (ЦНС) с аутоиммунно-вос-папительными и нейродегенеративным механизмами развития [1]. Активное применение препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС), в первую очередь интерферонов-р (ИФН-р) и глатирамера ацетата (ГА), позволило достигнуть существенного прогресса в терапии этого заболевания [2]. Данные метаанапизов и результаты реальной клинической практики свидетельствуют о сопоставимой эффективности как оригинальных препаратов, так и биоаналогов ИФН-р и
ФГБОУ ВО "Ярославский государственный медицинский университет" Минздрава России.
Наталия Сергеевна Баранова - докт. мед. наук, профессор кафедры нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией.
Мария Сергеевна Грись - аспирант кафедры нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией. Николай Николаевич Спирин - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией. Екатерина Германовна Шипова - канд. мед. наук, доцент кафедры нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией.
Дмитрий Владимирович Киселев - канд. мед. наук, доцент кафедры нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией.
Андрей Анатольевич Баранов - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой поликлинической терапии, клинической лабораторной диагностики и медицинской биохимии.
Контактная информация: Наталия Сергеевна Баранова, baranova_ns@mail.ru
биосимиляров ГА [3-7]. При этом на фоне их применения может наблюдаться активация латентных инфекций - туберкулеза, гепатита В и герпесвирусов [7-9].
Известно, что в развитии РС наряду с генетической предрасположенностью большое значение имеют персистирующие инфекции, особенно герпесвирусы [10]. Вирусу Эпштейна-Барр (ВЭБ) и вирусу герпеса человека 6-го типа (ВГЧ-6) отводится основная роль в возникновении РС [11-14]. В этиологии заболевания определенное участие принимают вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПГ-1 и ВПГ-2) и вирус варицелла-зостер (ВВЗ) [15, 16]. Полагают, что они вовлечены в развитие обострений и про-грессирование патологического процесса [17,18].
Инфекции, вызываемые ВПГ-1, ВПГ-2 и ВВЗ, относятся к числу самых распространенных [19-22]. По данным Всемирной организации здравоохранения, в мире ВПГ-1 инфицированы примерно 3,7 млрд. человек (67%) в возрасте до 50 лет, а общая численность носителей ВПГ-2 среди лиц в возрасте от 15 до 49 лет оценивается на уровне 491 млн. (13%) [23]. По оценкам экспертов, только в США ежегодно диагностируется примерно 1 млн. новых случаев ВВЗ [19].
Наличие в анамнезе или реактивация персистирующей герпесвирусной инфекции (ПГВИ) при РС вызывают большое число вопросов уже на этапе первичной диагностики заболевания и особенно во время лечения, в период обострения и ремиссии болезни. Остаются малоизученными вопросы эффективности терапии РС с использованием
Таблица 1. Клиническая характеристика общей группы больных РС на фоне терапии ПИТРС (ИФН-р и ГА) (п = 98)
Показатель Значение
Пол, п (%)
мужчины 32(32,7)
женщины 66 (67,3)
Возраст на момент осмотра, годы (Me [Q25; су) 38,00 [30,00; 45,00]
Возраст дебюта заболевания, годы (Me [Q25; су) 27,50 [22,00; 36,00]
Длительность заболевания, годы (Me [Q25; су) 8,00 [3,00; 14,00]
EDSS на момент осмотра, баллы (Me [Q25; QJ) 2,50 [2,00; 4,00]
Течение заболевания, п(%)
РРС 82(83,7)
ВПРС 16(16,3)
Наличие обострений, п (%) 12(12,2)
Число обострений, абс. (Me [Q25; Q75]) 4, 00 [3,00; 5,00]
Среднегодовая частота обострений (Me [Q25; QJ) 0,50 [0,32; 1,00]
Наличие активности (клинически + МРТ) (п = 82), п (%) 44(53,7)
Высокоактивный PC (п = 82), п (%) 5(4,9)
Появление новых очагов на МРТ, п (%) 31 (31,6)
Очаги на МРТ, накапливающие гадолиний, п (%) 28(28,6)
Продолжительность 1-й ремиссии, мес (Me [Q25; QJ) 12,00 [6,00; 24,00]
СННД, баллы (Me [Q25; Q75]) 0,67 [0,36; 1,33]
Срок достижения инвалидизации 3 балла по EDSS, годы (Me [Q25; QJ) 0,00 [0,00; 7,00]
СНД по FSS, баллы (Me [Q25; QJ) 5,00 [3,00; 8,00]
Длительность терапии ПИТРС, мес (Me [Q25; QJ) 30,00 [14,00; 72,00]
ПИТРС ИФН-Р, п (%) 60 (61,2)
ИФН-р1а 31 (51,7)
ИФН-Р1Ь 29 (48,3)
Длительность терапии ИФН-р, мес (Me [Q25; QJ) 21,50 [10,50; 57,50]
ИФН-pia 24,00 [15,00; 40,00]
ИФН-pib 12,00 [6,00; 63,00]
ПИТРС ГА, п (%) 38(38,8)
Длительность терапии ГА, мес (Me [Q25; QJ) 60,00 [27,00; 81,00]
Наличие реактивации ПГВИ, п (%) 45(45,9)
Вирус-ассоциированное обострение, п (%) 25(25,5)
Обозначения: МРТ - магнитно-резонансная томография, EDSS -Expand Disability Status Scale (расширенная шкала статуса инва-лидизации), FSS - Functional Systems Scores (шкала оценки функционального состояния), Me [Q25; Q75] - медиана [25-й; 75-й процентили]. Здесь и в табл. 2, 4, 5: СНД - сумма неврологического дефицита, СННД - скорость нарастания неврологического дефицита.
ПИТРС первой линии при наличии ПГВИ, что и обусловило актуальность настоящей работы.
Целью исследования являлось изучение частоты встречаемости ПГВИ на фоне применения ПИТРС первой линии (ИФН-ß и ГА) у больных PC, оценка ее связи с клиническими особенностями заболевания и эффективностью терапии.
Материал и методы
Работа выполнена на базе Научно-образовательного центра демиелинизирующих заболеваний (рук. -проф. H.H. Спирин) ФГБОУ ВО "Ярославский государственный медицинский университет" (ЯГМУ) Минздрава России в соответствии с планом научно-исследовательских работ вуза. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России (протокол № 1 от 10 октября 2013 г.). Все больные подписали добровольное информированное согласие.
Критериями включения в исследование являлись: 1) достоверный диагноз PC по критериям W.I. McDonald et al. (2010); 2) лечение ПИТРС первой линии; 3) ремитти-рующее и вторично-прогрессирующее течение PC (РРС, ВПРС); 4) амбулаторный статус пациента; 5) отсутствие терапии глюкокортикостероидами (ГКС) в течение 1 мес до обследования; 6) готовность больного к сотрудничеству и способность выполнять требования исследования (подписание добровольного информированного согласия). Критериями исключения из исследования были: 1 ) первично-прогрессирующее течение PC; 2) лечение ПИТРС второй линии, применение цитостатиков и/или других препаратов, которые могут индуцировать реактивацию герпетической инфекции; 3) тяжелые соматические заболевания; 4) хронические заболевания в стадии декомпенсации, которые могут оказывать влияние на состояние пациента в период исследования, а также на результаты лабораторных и инструментальных исследований; 5) выраженное снижение интеллектуапьно-мнестических функций (когнитивные нарушения); 6) любые психические заболевания, включая суицидальные мысли в анамнезе; 7) период беременности и лактации.
Обследовано 98 пациентов с PC, которые находились на терапии ПИТРС первой линии (32 мужчины (36,7%), 66 женщин (67,3%)) (табл. 1 ).
Средний возраст больных на момент обследования составил 38,00 [28,00; 45,50] лет (от 19 до 50 лет), а возраст дебюта PC - 27,50 [22,00; 36,00] года. Длительность болезни варьировала от 1 до 31 года, составляя в среднем 8,00 [3,00; 14,00] лет. Показатель по расширенной шкале статуса инвалидизации (Expand Disability Status Scale, EDSS) на момент осмотра составил 2,50 [2,00; 4,00] балла (от 1 до 6,5 балла). У большинства обследованных - у 82 (83,7%) наблюдался PPC, у 16 (16,3%) - ВПРС. У 86 пациентов (87,8%) была достигнута ремиссия заболевания, обострение имело место у 12 больных (12,2%). При этом высокоактивный PC (по классификации F. Lublin) с >2 инва-
лидизирующими обострениями в течение года наблюдался у 5 больных (4,9%).
Длительность лечения ПИТРС колебалась от 2 до 120 мес и в среднем составила 30,00 [14,00; 72,00] мес. Шестьдесят человек (61,2%) находились на терапии ИФН-ß, длительность которой варьировала от 2 до 112 мес (21,50 [10,50; 57,50] мес). Интерферон-ßla получал 31 пациент (51,7%), длительность терапии составила от 2 до 112 мес (24,00 [15,00; 40,00] мес). Интерферон-ßlb получали 29 больных (48,3%), длительность терапии составила от 2 до 93 мес (12,00 [6,00; 63,00] мес). На терапии ГА находились 38 человек (38,8%), ее длительность варьировала от 6 до 120 мес (60,00 [27,00; 81,00] мес).
Всем пациентам было проведено комплексное клиническое и неврологическое обследование, включавшее оценку неврологического статуса с использованием двойной оценочной системы J. Kurtzke - шкалы оценки функционального состояния (Functional Systems Scores, FSS) и EDSS, анкетирование (наличие/отсутствие частых обострений лабиального и генитального герпеса, герпетического гингивостома-тита, наличие хронического тонзиллита, субфебрилитета, вакцинаций, частых острых респираторных вирусных инфекций), осмотр на наличие герпетических проявлений.
У всех больных РС было проведено исследование сыворотки крови для определения уровня типоспецифи-ческих антител иммуноглобулина М (IgM) и IgG к ВПГ-1 и ВПГ-2, IgM и IgG к ВВЗ, IgM и IgG к капсидному антигену (viral capcide antigen, VCA) ВЭБ, IgG к ранним антигенам (early antigen, ЕА) и ядерному антигену (nuclear antigen, NA) ВЭБ, IgM и IgG к цитомегаповирусу (ЦМВ), IgG к ВГЧ-6 (ЗАО"Вектор-Бест", Россия).
Наличие герпетической инфекции диагностировали на основании имеющихся типичных клинических признаков на момент осмотра или в анамнезе. Реактивацию ПГВИ регистрировали при наличии одновременно клинических (типичные везикулезные высыпания, субфебрилитет, лимфаденопатия, артралгии, миапгии и т.п.) и серологических признаков либо при наличии только частых (>2) рецидивов клинических признаков герпесвирусной инфекции. Серологическими признаками активации были: низкий индекс авидности IgG (<50%) и повышение коэффициента позитивности IgG в >3 раза или появление в крови специфических lgM-антител. В случае связи реактивации ПГВИ с развитием обострения болезни ситуацию квалифицировали как вирус-ассоциированное обострение (BAO). В группу больных РС без признаков BAO были включены пациенты с редкими (<1 раза в год) клиническими проявлениями герпетической инфекции, не приводящими к обострению РС, и серологическими данными об отсутствии реактивации герпетической инфекции.
Инструментальные методы исследования включали в себя магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного и спинного мозга, проводившуюся при первичном осмотре и в динамике через 12 и 24 мес. Для проведения МРТ
использовался томограф Siemens Symphony с закрытым контуром и разрешающей способностью 1,5 Тл в стандартных режимах Т1, Т2, FLAIR, с контрастным усилением препаратами гадолиния в дозе от 0,1 до 0,2 мл/кг массы тела и переносом намагниченности.
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета программ Statistica 10.0 (StatSoft, США), включая общепринятые методы параметрического и непараметрического анализа. Для параметров, распределение которых отличалось от нормального, при сравнении 2 групп использовали критерий Манна-Уитни, а при сравнении 3 групп и более - критерий Крускала-Уоллиса (для независимых групп). Результаты представлены в виде медианы [25-й; 75-й процентили] (Me [Q25; Q75]), среднего значения и стандартного отклонения (о). Для сравнения выборок по качественному признаку и при оценке долей встречаемости признака использовались критерий %2 с поправкой Йейтса и точный критерий Фишера. Корреляционный анализ проводился по методу Спирмена. Различия считались статистически значимыми при р < 0,05.
Результаты исследования
Частота встречаемости ПГВИ и ВАО
и эффективность терапии ИФН-р и ГА
У 45 пациентов (45,9%) были зарегистрированы клинические признаки реактивации ПГВИ, которые чаще выявлялись на фоне терапии ИФН-(3, чем на фоне терапии ГА (табл. 2). У 25 больных (25,5%) реактивация ПГВИ ассоциировалась с развитием обострения РС. Частота встречаемости ВАО была практически одинаковой при применении как ИФН-р, так и ГА.
Сравниваемые группы не различались между собой по полу, возрасту больных на момент осмотра и дебюта заболевания, длительности болезни, числу и среднегодовой частоте обострений. При этом длительность терапии в группе ГА была значимо больше, чем в группе ИФН-р (р < 0,001). Больные РС, получавшие ИФН-р, характеризовались более активным течением заболевания и более высокой скоростью его прогрессирования, что отражает различия в назначении ИФН-р и ГА (ИФН-(3 назначались, как правило, пациентам с более активным течением в рамках умеренной активности процесса, нередко с большим баллом по EDSS, при ВПРС с обострениями и др.). В этой группе также достоверно чаще встречались очаги на МРТ, накапливающие гадолиний, чем в группе ГА (в 36,7 и 15,8% случаев соответственно; р < 0,05). Выявлена тенденция к увеличению балла по EDSS и суммы неврологического дефицита (СНД) по FSS на фоне применения ГА, а скорости нарастания неврологического дефицита - на фоне применения ИФН-р (р > 0,05). При реактивации герпесвирусной инфекции пациентам с РС проводилась противовирусная терапия ациклическими нуклеозидами, после которой их состояние было стабильным и, как правило, не требовало замены терапии ПИТРС на другой препарат.
Таблица 2. Клиническая характеристика больных PC на фоне терапии ПИТРС
Показатель Группа ИФН-р (n = 60) Группа ГА (n = 38)
Пол, п (%)
мужчины 17(28,3) 15(39,5)
женщины 43(71,7) 23(60,5)
Возраст на момент осмотра, 37,50 38,00 [30,00;
годы (Me [Q25; QJ) [29,50; 44,50] 46,00]
Возраст дебюта заболевания, 29,00 26,50
годы (Me [Q25; QJ) [23,00; 37,00] [21,00; 35,00]
Длительность заболевания, 8,00 9,00
годы (Me [Q25; QJ) [3,00; 12,50] [5,00; 18,00]*
Длительность терапии 21,50 60,50
ПИТРС, мес (Me [Q25; QJ) [12,50; 57,50] [27,00; 81,00]**
EDSS на момент осмотра, 2,50 3,25
баллы (Me [Q25; QJ) [2,00; 4,00] [2,00; 4,50]
Наличие обострений, п (%) 10(16,7) 2(5,3)
Число обострений, абс. 4,00 4,00
(Me [Q25; QJ) [2,00; 5,00] [3,00; 6,00]
Среднегодовая частота 0,60 0,44
обострений (Me [Q25; QJ) [0,33; 1,00] [0,30; 0,75]
Наличие активности (п = 82), 33(64,7)* 11 (35,5)
п (%) (n = 51) (n = 31)
Высокоактивный РС (п = 82), 4 (7,8) (n = 51) 1 (3,2) (n = 31)
п (%)
Появление новых очагов 21 (35,0) 10(26,3)
на МРТ, п (%)
Очаги на МРТ, 22(36,7)* 6(15,8)
накапливающие гадолиний,
п (%)
Скорость прогрессирования, 0,48 0,26 [0,19;
баллы/год (Me [Q25; Q J) [0,24; 0,73]* 0,50]
Продолжительность 1 -й 12,00 12,00
ремиссии, мес (Me [Q25; QJ) [5,50; 36,00] [6,00; 24,00]
СННД, баллы (Me [Q25; QJ) 0,78 0,49
[0,38; 1,33] [0,32; 1,25]
Срок достижения 0,00 0,50
инвалидизации 3 балла [0,00; 5,00] [0,00; 7,00]
по EDSS, годы (Me [Q25; QJ)
СНД по FSS, баллы 4,00 6,00
(Me [Q25; QJ) [4,00; 8,00] [4,00; 9,00]
ПГВИ, n(%) 31 (51,6) 14(36,8)
BAO, n (%) 15(25,0) 10(26,3)
Примечание. Достоверность различий между группами: * р < 0,05; "р <0,001.
Влияние герпесвирусной инфекции
на эффективность терапии ИФН-р и ГА
Коэффициент позитивности антител IgG к ВПГ-1 и ВПГ-2, VCA-lgM ВЭБ и EA-lgG ВЭБ был достоверно выше у пациентов, получавших препараты ИФН-р, в сравнении с получавшими ГА (р < 0,05 и р < 0,01 соответственно) (табл. 3).
На фоне применения ИФН-(3 также наблюдалось достоверное повышение уровня IgM к ЦМВ (р < 0,05).
Как отмечалось выше, на фоне терапии ПИТРС герпетическая инфекция (реактивация ПГВИ) имела место у 45 человек (45,9%), a BAO - у 25 (25,5%). Группы больных с редкой ПГВИ и BAO не различались между собой по клиническим, инструментальным и лабораторным показателям (р > 0,05). В связи с этим дальнейший анализ проводился между больными РС с BAO (основная группа, п = 25 (25,5%)) и без BAO (группа сравнения, п = 73 (74,5%)) (табл. 4).
Вирус-ассоциированное обострение значимо чаще встречалось у женщин. При одинаковом возрасте больных на момент осмотра и дебюта заболевания, длительности болезни и характере терапии ПИТРС в группе с BAO наблюдалось более неблагоприятное течение РС, чем в группе без BAO. Оно характеризовалось повышением частоты обострений, появлением на МРТ новых очагов с накоплением контрастного вещества (р < 0,05), высокоактивным РС (р < 0,05), а также увеличением балла по EDSS и СНД по FSS на момент осмотра (р < 0,05).
Не обнаружено различий по частоте назначения ПИТРС между сравниваемыми группами (р > 0,05). Так, в основной группе препараты ИФН-(3 получали 15 больных (60,0%), из них 8 (53,3%) находились на терапии ИФН-(31 а и 7 (46,7%) - на терапии ИФН-(31Ь; 10 пациентов (40,0%) получали терапию ГА. В группе сравнения терапию ИФН-(3 получали 45 человек (61,6%), из них ИФН-|31а- 23 (51,1%) и ИФН-|31 b - 22 (48,9%), а 28 пациентов (38,4%) лечились ГА.
Эффективность терапии препаратами ИФН-р или ГА не зависела от BAO в каждой группе (табл. 5). При наличии BAO отмечена тенденция к увеличению длительности болезни и продолжительности терапии ПИТРС первой линии (р > 0,05 в обоих случаях).
У больных, получающих ИФН-pia, не было выявлено различий в изучаемых показателях между группами с BAO и без него. На фоне применения ИФН-pib у больных с BAO значения СНД по FSS были достоверно выше, чем у больных
Таблица 3 . Коэффициент позитивности антител к герпесвирусам в зависимости от получаемой терапии (Ме [025; О ])
Антитела Группа ИФН-р (п = 60) Группа ГА(п = 38) Антитела Группа ИФН-р (п = 60) Группа ГА(п = 38)
IgM к ВПГ-1 и ВПГ-2 IgG к ВПГ-1 и ВПГ-2 0,19 [0,12; 0,32] 11,10 [5,58; 11,8]** 0,14 [0,09; 0,26] 9,50 [4,59; 11,30] VCA-lgM ВЭБ VCA-lgG ВЭБ EA-lgG ВЭБ 1,02 [0,68; 1,25]* 14,5 [9,40; 17,80] 0,79 [0,27; 1,09]** 0,68 [0,47; 0,91] 11,10 [7,90; 18,55] 0,39 [0,07; 0,78]
IgM к ВВЗ 0,16 [0,10; 0,25] 0,15 [0,09; 0,20] NA-lgG ВЭБ 263,80 [159,80; 327,80] 247,90 [147,90; 291,50]
IgG к ВВЗ 2,05 [0,91; 3,57] 1,48 [0,73; 3,33] IgM к ЦМВ 0,13 [0,08; 0,22]* 0,09 [0,05; 0,16]
IgG к ВГЧ-6 0,29 [0,08; 0,67] 0,13 [0,09; 0,26] IgG к ЦМВ 6,10 [2,67; 7,90] 3,80 [0,96; 6,40]
Примечание. Достоверность различий между группами: * р<0,05; ** р < 0,01.
Таблица 4. Клиническая характеристика больных РС, получающих ПИТРС, с ВАО и без него (п = 98)
Показатель Пациенты с ВАО (п = 25) Пациенты без ВАО (п = 73)
Пол, п (%)
мужчины 4(16,0)* 28(38,4)
женщины 21 (84,0)* 45(62,6)
Возраст на момент осмотра, годы (Me [Q25; Q75]) 41,00 [29,00; 51,00] 38,00 [31,00; 41,00]
Возраст дебюта заболевания, годы (Me [Q25; Q75]) 27,00 [24,00; 33,00] 28,00 [22,00; 37,00]
Длительность заболевания, годы (Me [Q25; Q75]) 9,00 [3,00; 18,00] 8,00 [3,00; 12,00]
Наличие активности (п = 82), п (%) 9(47,4) (п = 19) 35(55,6) (п = 63)
Высокоактивный PC, п (%) 4 (21,1)* (п = 19) 1 (1,6) (п =63)
Наличие обострений, п (%) 5(20,0) 7(9,6)
Число обострений, абс. (Me [Q25; Q75]) 5,00 [2,00; 6,00] 4,00 [3,00; 5,00]
Появление новых очагов на МРТ, п (%) 6(24,0) 25(34,2)
Очаги на МРТ, накапливающие гадолиний, п (%) 13(52,0)* 19(26,0)
Среднегодовая частота обострений (Me [Q25; Q75]) 0,67 [0,21; 1,00] 0,50 [0,33; 0,88]
EDSS на момент осмотра, баллы (Me [Q25; Q75]) 3,50 [2,50; 4,50]* 2,50 [2,00; 3,50]
Скорость прогрессирования, баллы/год (Me [Q25; Q75]) 0,28 [0,22; 1,00] 0,40 [0,21; 0,67]
Продолжительность 1-й ремиссии, мес (Me [Q25; Q75]) 12,00 [5,00; 36,00] 12,00 [6,00; 24,00]
СННД, баллы (Me [Q25; QJ) 0,56 [0,44; 1,50] 0,70 [0,33; 1,33]
Срок достижения инвапидизации 3 балла по EDSS, годы (Me [Q25; Q75]) 3,00 [0,00; 8,00]* 0,00 [0,00; 5,00]
СНД по FSS, баллы (Me [Q25; Q75]) 7,00 [5,00; 9,00]* 4,00 [3,00; 8,00]
ПИТРС ИФН-р, n (%) 15(60,0) 45(61,6)
ИФН-|31а 8(53,3) 23(51,1)
ИФН-|31Ь 7(46,7) 22(48,9)
ПИТРС ГА, п (%) 10(40,0) 28(38,4)
Длительность терапии ПИТРС, мес (Me [Q25; Q75]) 34,00 [17,00; 80,00] 28,00 [12,00; 68,00]
* р < 0,05 между группами.
Таблица 5. Клиническая характеристика больных РС с наличием или отсутствием ВАО на фоне терапии ПИТРС
Терапия ИФН-Р (п = 60) Терапия ГА(п = 38)
Показатель пациенты с ВАО (п = 15) пациенты без ВАО (п = 45) пациенты с ВАО (п = 10) пациенты без ВАО (п = 28)
Пол, п (%)
мужчины 2(13,3) 15(33,3) 2(20,0) 13(46,4)
женщины 13(86,7) 30 (66,7) 8(80,0) 15(53,6)
Возраст на момент осмотра, годы (Me [Q25; Q75]) 38,00 [32,00; 51,00] 36,00 [28,00; 44,00] 45,00 [26,00; 55,00] 38,00 [32,00; 43,50]
Возраст дебюта заболевания, годы (Me [Q25; су) 29,00 [24,00; 31,00] 29,00 [23,00; 38,00] 26,00 [22,00; 35,00] 27,00 [20,50; 34,50]
Длительность заболевания, годы (Me [Q25; Q75]) 9,00 [2,00; 19,00] 6,00 [3,00; 12,00] 11,00 [4,00; 18,00] 9,00 [5,50; 16,50]
Появление новых очагов на МРТ, п (%) 4(26,7) 17(37,8) 2(20,0) 8(28,6)
Очаги на МРТ, накапливающие гадолиний, п (%) 7(46,7) 15(33,3) 2(20,0) 4(14,3)
Высокоактивный PC, п (%) 2(13,3) 3(6,7) 1 (Ю,0) 0(0,0)
Наличие обострений, п (%) 4(26,7) 6(13,3) 1 (Ю,0) 1 (3,6)
Число обострений, абс. (Me [Q25; Q75]) 4,00 [2,00; 6,00] 3,00 [3,00; 4,00] 5,00 [3,00; 6,00] 4,00 [3,00; 5,50]
Среднегодовая частота обострений (Me [Q25; су) 0,67 [0,30; 1,00] 0,60 [0,38; 1,00] 0,53 [0,14; 1,25] 0,44 [0,31; 0,67]
EDSS на момент осмотра, баллы (Me [Q25; Q75]) 3,00 [2,50; 4,00] 2,50 [2,00; 3,50] 4,25 [3,50; 4,50] 2,50 [1,75; 4,50]
Скорость прогрессирования, баллы/год (Me [Q25; QJ) 0,25 [0,22; 1,25] 0,50 [0,25; 0,67] 0,31 [0,24; 0,75] 0,25 [0,17; 0,50]
Таблица 5. Окончание
Показатель Терапия ИФН-Р (п = 60) Терапия ГА (п = 38)
пациенты с BAO (п = 15) пациенты без BAO (п = 45) пациенты с BAO (п = 10) пациенты без BAO (п = 28)
Продолжительность 1-й ремиссии, мес (Ме[025; су) СННД, баллы (Ме [025; 075]) Срок достижения инвапидизации 3 балла по БОБв, годы (Ме [025; 075]) СНД по Бвв, баллы (Ме [025; 075]) Длительность терапии ПИТРС, мес (Ме [025; 075]) 24,00 [8,00; 80,00] 0,56 [0,44; 2,00] 1,50 [0,00; 13,00] 6,00 [4,00; 9,00] 30,00 [13,00; 77,00] 12,00 [5,00; 24,00] 0,83 [0,38; 1,33] 0,00 [0,00; 4,00] 4,00 [3,00; 7,00] 16,00 [10,00; 40,00] 8,00 [2,00; 20,00] 0,63 [0,42; 1,50] 4,00 [0,00; 7,00] 8,00 [5,00; 9,00] 73,50 [30,00; 83,00] 13,50 [6,50; 24,00] 0,46 [0,29; 1,13] 0,00 [0,00; 7,00] 5,50 [2,50; 8,50] 48,50 [21,00; 76,00]
Примечание. Достоверность различий между группами р > 0,05 во всех случаях.
без BAO (9,00 [6,00; 10,00] и 3,50 [2,00; 7,00] балла соответственно; р < 0,05). При наличии BAO отмечена тенденция к увеличению длительности болезни и продолжительности терапии ИФН-|31Ь( 16,00 [2,00; 24,00] и 8,00 [3,00;13,00] лет и 55,00 [13,00; 80,00] и 11,50 [6,00; 40,00] мес соответственно; р > 0,05 в обоих случаях). Других различий между сравниваемыми группами не выявлено.
Обсуждение
Как указано выше, данные метаанализов и реальной клинической практики свидетельствуют о том, что как оригинальные ИФН-р и ГА, так и их биоаналоги и биосимиляры обладают сходной эффективностью в отношении снижения частоты развития рецидивов и прогрессирования РРС [3-5], это согласуется и с результатами настоящего исследования.
Между тем у наших больных на фоне применения ИФН-р по сравнению с ГА наблюдалось более активное течение PC, была выше скорость прогрессирования болезни, достоверно чаще встречались очаги, накапливающие гадолиний, на МРТ (в 36,7 и 15,8% случаев соответственно; р < 0,05). В отличие от наших данных, в обзоре L. La Mantia et al. на фоне терапии ИФН-р в сравнении с ГА наблюдалось уменьшение частоты обострений, подтвержденных на МРТ по усиленным гадолинием очагам [3]. Полученные в нашем исследовании различия связаны с особенностями назначения препаратов (выбор ИФН-р для пациентов с более активным течением заболевания), достоверно меньшей продолжительностью терапии ИФН-р в сравнении с ГА, наличием в данной группе большинства больных с ВПРС (4 из 5), атакже преобладанием в ней ПГВИ.
Результаты исследования эффективности терапии ПИТРС первой линии в реальной клинической практике у 10764 пациентов с РРС свидетельствуют о том, что ИФН-р более эффективно, чем ГА, подавлял активность заболевания: способствовал увеличению периода до рецидива, прогрессирования инвалидности, возникновения активности на МРТ головного мозга и предотвращал нарушение статуса NEDA-3 (No Evidence of Disease Activity-3 - отсутствие признаков активности заболевания 3) [9]. Однако в этом исследовании большинство пациентов (77,6%) получали препараты ИФН-р и значительно реже (22,4%) - ГА,
что отличается от нашей когорты больных (61,2 и 38,8% соответственно). Кроме того, авторами не проводился анализ влияния реактивации герпесвирусной инфекции на эффективность применения указанных препаратов.
В литературе обсуждается несколько направлений участия герпесвирусов при РС: 1) в качестве этиологического агента развития заболевания; 2) влияние на течение РС; 3) герпесвирусы и пульс-терапия высокими дозами ГКС; 4) роль ПИТРС в развитии инфекционных нежелательных явлений, включая реактивацию ПГВИ, разработка и внедрение в клиническую практику алгоритмов профилактики нежелательных явлений, атакже новых лекарственных средств, одновременно воздействующих на герпесвирусы и патогенез демиелинизирующего процесса.
Первое направление иллюстрируется многими исследованиями, проведенными на животных, в которых показана связь между ВПГ-1 и развитием демиелинизации, в частности, предварительное инфицирование лабораторных мышей ВПГ-1 вызывало у них более тяжелое течение экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита со значительным увеличением демиелинизации спинного и головного мозга [24-26]. Вместе с тем репликация вируса в головном мозге после воздействия ВПГ-1 не является необходимым условием для возникновения повышенной тяжести демиелинизирующего процесса. У больных РС частота встречаемости герпесвирусных инфекций больше по сравнению с общей популяцией, атакже с пациентами с другими неврологическими заболеваниями [10, 27].
При наличии инфицирования ВЭБ, ВГЧ-6 и ВПГ-1 регистрируется повышенный риск развития РС [14, 15, 28-30]. У пациентов с РС в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) выявляются олигоклональные антитела к ВЭБ, ВГЧ-6 и ВПГ-1 [31, 32]. Герпесвирусы могут как выступать в качестве причины возникновения РС, так и влиять на скорость прогрессирования заболевания [18, 28].
Отдельно обозначается роль ВЭБ в патогенезе РС. После первичного проникновения в организм вирус может периодически реактивироваться и инфицировать В-лим-фоциты, которые мигрируют в ЦНС и формируют лимфо-цитарныеменингеапьные фолликулы [13,29]. Наличие ВЭБ
в тканях ЦНС вызывает цитотоксический иммунный ответ с участием С08-лимфоцитов и хроническое аутоиммунное воспаление [33].
Активно изучается кумулятивный эффект герпесвиру-сов и эндогенных ретровирусов на возникновение PC, в том числе вирусов группы HERV-W (эндогенный ретровирус человека W) и MSRV (PC-ассоциированный ретровирус) [34, 35]. В латентном состоянии большинство ретровирусов не являются патогенными для человека. Экзогенные герпесвирусы, в частности ВЭБ, ВГЧ-6А, ВВЗ и ВПГ-1, активируют эндогенные ретровирусы, которые начинают играть роль суперантигенов и стимулируют аутоагрессивные клоны лимфоцитов [36, 37]. Такие особенности вирусного взаимодействия расценивают как "недостающее звено" в объяснении роли вирусной инфекции в патогенезе PC [38,39].
Второе направление - оценка влияния герпесвирусов на течение PC, что является важным аспектом, особенно в период обострения заболевания. G. Miele et al. при наблюдении в течение 2 лет за 155 больными с РРС, из которых 88,38% находились на терапии ПИТРС первой (включая ИФН-ß и ГА) и второй (натапизумаб, окрелизумаб, финго-лимод, алемтузумаб) линии, в краткосрочной, среднесрочной или долгосрочной перспективе не выявили связи как между общим количеством рецидивов и числом инфекций, так и их типом (с респираторными, желудочно-кишечными или мочевыми симптомами) [40]. По мнению авторов, терапия ПИТРС может обладать протективным эффектом в отношении риска развития рецидива болезни, вызванного инфекцией. Однако в данной работе не анализировалось влияние герпесвирусных инфекций.
Вместе с тем установлено, что уровень ДНК ВВЗ в ЦСЖ и лимфоцитах крови повышается во время обострения PC по сравнению с показателями в период ремиссии и у здоровых людей. Особенно значимое его увеличение регистрируется при наличии активных очагов в стволе и спинном мозге [16,17,41,42].
По нашим данным, у больных PC с ВАО при одинаковом возрасте и длительности заболевания наблюдалось более неблагоприятное течение PC, что согласуется и с результатами других исследований [8, 25, 26]. Таким образом, наличие реактивации ПГВИ следует рассматривать как прогностически неблагоприятный фактор течения основного заболевания, что было показано нами ранее в общей группе больных PC [43]. По нашему мнению, у больных PC при реактивации ПГВИ наблюдается снижение эффективности иммуномодулирующей терапии ПИТРС, что выражается в увеличении частоты обострений, статистически значимом появлении на МРТ новых очагов с накоплением контрастного вещества (р < 0,05), развитии высокоактивного PC (р < 0,05), повышении балла по EDSS и СНД по FSS.
Возможно, активация врожденного иммунитета в ответ на герпесвирусную инфекцию и выработка провоспали-тельных цитокинов вносят определенный вклад в патогенез PC. Так, установлено, что у больных PC при реактивации
ПГВИ уровень интерлейкина-lß (ИЛ-Iß), ИЛ-23 и ИЛ-33 был значимо выше, чем без нее [44].
Третье направление. Пульс-терапия высокими дозами ГКС является ключевым методом лечения обострений РРС [2]. В отличие от непрерывного применения ГКС, повторная пульс-терапия в виде перорального приема или внутривенного введения высоких доз метилпреднизолона в течение 3-5 дней не увеличивает риск возникновения бактериальных или грибковых инфекций. Однако могут развиваться тяжелые вирусные инфекции, такие как ВВЗ или ВПГ [45]. По нашим данным, в 23% случаев на фоне проведения пульс-терапии по поводу обострений PC регистрировалась реактивация ВПГ-инфекции в виде типичных пузырьковых высыпаний, потребовавшая дополнительного назначения противовирусной терапии [43]. Таким образом, необходимо регулярно проводить тестирование на эти инфекции во время лечения ГКС [46].
Четвертое направление изучает влияние лекарственных препаратов на хроническую герпетическую инфекцию при PC. Полагают, что длительное применение ИФН-ß или ГА не приводит к повышению риска развития инфекций (особенно оппортунистических) у больных PC [46-48]. По данным 3-летнего обсервационного когортного исследования, включавшего 149 человек, которые начали принимать ПИТРС, только 1 из 6 пациентов с реактивацией ВПГ-1, подтвержденной обнаружением ДНК в плазме крови, получал препараты ИФН-ß [49].
Интерфероны-ß снижают активность Т-лимфоцитов, направляя дифференцировку Т-лимфоцитов в сторону противовоспалительного ТИ2-фенотипа. При их применении у пациентов в плазме крови снижается содержание ретровирусов группы HERV-W и ВГЧ-6. У пациентов, получавших внутримышечное лечение ИФН-ß, имели место более низкие уровни в сыворотке латентной бесклеточной ДНК ВГЧ-6 и более высокие уровни IgM к ВГЧ-6, чем у нелеченых пациентов с PC или у здоровых людей [7,50].
Вместе с тем наиболее часто инфекции у пациентов с PC, получающих ПИТРС, бывают вызваны именно вирусами герпеса, такими как ВПГ-1 и ВПГ-2, ВВЗ [8]. Частота тяжелых инфекций, включая кожно-слизистый герпес и грибковые инфекции, при PC на фоне лечения ИФН-ßla составляла 1% [51]. В нашем исследовании на фоне терапии ПИТРС герпетическая инфекция имела место у 45,9% пациентов, а ВАО - у 25,5%. Клинические признаки реактивации ПГВИ чаще встречались на фоне терапии ИФН-ß (51,6%), чем на фоне терапии ГА (36,8%).
Кроме того, коэффициент позитивности IgG к ВПГ-1 и ВПГ-2, VCA-lgM ВЭБ и EA-IgG ВЭБ был достоверно выше у пациентов, получавших препараты ИФН-ß, в сравнении с получавшими ГА. По данным М.А. Zingaropoli et al., почти у всех пациентов с PC имели место положительные тесты на VCA-IgG и NA-IgG ВЭБ и отрицательные - на VCA-lgM, что указывает на предыдущую инфекцию [49]. У небольшого процента пациентов с PC наблюдалось отсутствие NA-IgG ВЭБ, несмотря на наличие VCA-IgG. Таким образом, неко-
торые пациенты с хроническими инфекциями или иммуно-супрессией могут быть отрицательными по NA-lgG ВЭБ или иметь только низкие их титры, несмотря на наличие титров VCA-lgG ВЭБ [49].
Первоочередное назначение высокодозовых ИФН-р в качестве ПИТРС первой линии терапии, как и в нашем случае, было во многом обусловлено их противовирусной активностью. В настоящее время противовирусные эффекты высокодозовых ИФН-р рассматриваются в качестве дополнительных механизмов их действия при PC, направленных на подавление реактивации герпесвирусных инфекций [52-54]. Препараты ИФН-р зарекомендовали себя как эффективные и безопасные лекарственные средства в лечении PC, однако дополнительные недостатки в виде частого введения, а также нежелательные реакции в месте инъекции могут приводить к снижению приверженности пациентов [55]. Высокая приверженность пациентов ассоциирована с улучшением результатов терапии, снижением частоты госпитализаций, повышением качества жизни пациентов и снижением затрат на систему здравоохранения [56].
С целью повышения приверженности пациентов разработаны пегилированные формы ИФН-р: подкожный пэгинтерферон-pia и внутримышечный сампэгинтерфе-poH-pia, применяемые 1 раз в 14 дней [55]. Основными отличиями сампэгинтерферона-р1а от подкожного пэгин-терферона-р1а являются конъюгация с молекулой поли-этиленгликоля молекулярной массой 30 кДа и внутримышечный путь введения, что позволяет улучшить фар-макокинетические характеристики препарата и снизить количество нежелательных реакций со стороны кожи [56, 57]. Внутримышечный путь введения сампэгинтерферо-на-р1а сопровождается меньшей частотой формирования реакций в месте инъекции в сравнении с подкожными ИФН-р [56]. Результаты клинических исследований позволяют сделать вывод об эффективности и безопасности сампэгинтерферона-р1а в лечении пациентов с РРС в виде снижения частоты обострений, улучшения МРТ-ха-рактеристик и стабилизации балла по EDSS [56-58]. Согласно результатам скорректированного непрямого сравнения, применение сампэгинтерферона-р1а является более безопасным в сравнении с пэгинтерфероном-pia, поскольку характеризуется существенно меньшими шансами развития серьезных нежелательных явлений и любых нежелательных явлений, приводящих к отмене терапии [55].
Моноклонапьные антитела к В-лимфоцитам уменьшают количество активированных В-лимфоцитов, и за счет этого снижается концентрация вирусных частиц ВЭБ, так как этот вирус обладает тропизмом к В-лимфоцитам [13, 59, 60]. Ингибиторы тирозинкиназы Брутона (эвобрути-ниб, толебрутиниб) непосредственно влияют на созревание и активацию В-лимфоцитов [61, 62]. Трансплантация стволовых клеток может полностью элиминировать ВЭБ из организма пациента, однако после лечения сохраняются другие, не модифицируемые факторы риска развития PC (антигены системы HLA-DR (человеческий лейкоцитарный
антиген DR)) [63]. В настоящее время ведутся исследования препаратов аутологичных ВЭБ-специфичных Т-клеток при прогрессирующем PC [64].
Заключение
На фоне терапии ПИТРС первой линии у больных при обострении герпесвирусной инфекции наблюдается более неблагоприятное течение PC. При длительном применении ИФН-р и ГА у пациентов с PC имеется повышенный риск реактивации латентных патогенов, способствующих снижению эффективности проводимой терапии. Проведение противовирусной терапии ациклическими нуклеозидами позволяет стабилизировать состояние пациентов с PC и, как правило, не требует смены терапии ПИТРС на другой препарат. В каждом случае при мониторинге лечения необходимо осуществлять комплексный инфекционный скрининг, проводить дальнейший поиск генетических, иммунологических и эпигенетических факторов, определяющих индивидуальную реакцию пациента на лечение. В этой связи представляется важным продолжение исследований по оценке влияния герпесвирусов на иммуномодулирующую терапию PC не только в условиях клинических исследований, но и в реальной клинической практике.
Список литературы
1. Бойко А.Н., Хачанова Н.В., Мельников М.В., Сиверцева С.А., Евдошенко Е.П., Спирин Н.Н., Васильев А.В., Розенсон О.Л. Новые направления иммунокоррекции при рассеянном склерозе. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2020; 120(2): 103-9.
2. Бойко А.Н., Гусев Е.И. Современные алгоритмы диагностики и лечения рассеянного склероза, основанные на индивидуальной оценке состояния пациента. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски 2017; 117(22):92-106.
3. La Mantia L, Di Pietrantonj С, Rovaris M, Rigon G, Frau S, Berardo F, Gandini A, Longobardi A, Weinstock-Guttman B, Vaona A. Interferons-beta versus glatiramer acetate for relapsing-remitting multiple sclerosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2016 Nov;11(11):CD009333.
4. Melendez-Torres GJ, Armoiry X, Court R, Patterson J, Kan A, Auguste P, Madan J, Counsell C, Ciccarelli O, Clarke A. Comparative effectiveness of beta-interferons and glatiramer acetate for re-lapsing-remitting multiple sclerosis: systematic reviewand network meta-analysis of trials including recommended dosages. BMC Neurology 2018 Oct;18(1):162.
5. Хабиров Ф.А., Хайбуллин Т.И., Гранатов E.B., Шакирзяно-ва С.Р., Бабичева Н.Н., Кочергина О.С., Рахматуллина Э.Ф., Ахмедова Г.М., Аверьянова Л.А., Якупов М.А., Сабиров Ж.Ф. Результаты открытого сравнительного ретроспективного исследования особенностей рассеянного склероза на фоне терапии препаратом инфибета и другими биоаналогами интер-феронов бета и глатирамера ацетатом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2018; 118(3):18-26.
6. Бойко А.Н., Смирнова Н.Ф., Щукин И.А., Лащ Н.Ю. Лечение рассеянного склероза препаратами глатирамера ацетат - новый взгляд. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски 2021;121(72):5661.
7. Cohan SL, Hendin ВА, Reder AT, Smoot К, Avila R, Mendoza JP, Weinstock-Guttman B. Interferons and multiple sclerosis: lessons from 25 years of clinical and real-world experience with intramuscular interferon beta-1a (Avonex). CNS Drugs 2021 Jul;35(7):743-67.
8. Epstein DJ, Dunn J, Deresinski S. Infectious complications of multiple sclerosis therapies: implications for screening, prophylaxis, and management. Open Forum Infectious Diseases 2018 Jul;5(8):ofy174.
9. Kapica-Topczewska K, Tarasiuk J, Collin F, Brola W, Chor^zy M, Czarnowska A, Kwasniewski M, Bartosik-Psujek H, Adamczyk-So-wa M, Kochanowicz J, Ku+akowska Al. The effectiveness of interferon beta versus glatiramer acetate and natalizumab versus fingolimod in a Polish real-world population. PLoS One 2019 0ct;14(10):e0223863.
10. Donati D. Viral infections and multiple sclerosis. Drug Discovery Today. Disease Models 2020;32:27-33.
11. Jacobs BM, Giovannoni G, Cuzick J, Dobson R. Systematic review and meta-analysis of the association between Epstein-Barr virus, multiple sclerosis and other risk factors. Multiple Sclerosis 2020 Oct;26(11): 1281-97.
12. Bjornevik K, Córtese M, Healy BC, Kuhle J, Mina MJ, Leng X Elledge SJ, Niebuhr DW, Scher Al, Munger KL, Ascherio A. Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Science 2022;375(6578):296-301.
13. Bjornevik K, MünzC, Cohen Jl, Ascherio A. Epstein-Barr virus as a leading cause of multiple sclerosis: mechanisms and implications. Nature Reviews. Neurology 2023; 19(3): 160-71.
14. Engdahl E, Gustafsson R, Huang J, Bistrom M, Lima Bomfim I, Stridh P, Khademi M, Brenner N, Butt J, Michel A, Jons D, Hort-lundM, Alonso-Magdalena L, HedstromAK, Flamand L, lhiraM,Yo-shikawa T, Andersen O, Hillert J, Alfredsson L, WaterboerT, Sund-stromP, OlssonT, Kockum I, Fogdell-Hahn A. Increased serological response against human herpesvirus 6A is associated with risk for multiple sclerosis. Frontiers in Immunology 2019 Nov;10:2715.
15. Bello-Morales R, Andreu S, López-Guerrero JA. The role of herpes simplex virus type 1 infection in demyelination of the central nervous system. International Journal of Molecular Sciences 2020 Jul;21(14):5026.
16. Sotelo J, Ordoñez G, Pineda B, Flores J. The participation of varicella zoster virus in relapses of multiple sclerosis. Clinical Neurology and Neurosurgery 2014; 119:44-8.
17. Hernández-González O, Martínez-Palomo A, Sotelo J, Chávez-Munguía B, Ordoñez G, Talamás-Lara D, Pineda B, de Jesús Flores-Rivera J, Espinosa-Cantellano M. Varicella-zoster virus in cerebrospinal fluid at relapses of multiple sclerosis is infective in vitro. Archives of Medical Research 2018 Jul;49(5):350-5.
18. Attfield KE, Jensen LT, Kaufmann M, Friese MA, Fugger L. The immunology of multiple sclerosis. Nature Reviews. Immunology 2022 Dec;22(12):734-50.
19. Johnson BH, Palmer L, Gatwood J, LenhartG, Kawai K, AcostaCJ. Annual incidence rates of herpes zoster among an immunocompetent population in the United States. BMC Infectious Diseases 2015 Nov;15:502.
20. Alareeki A, Osman AMM, Khandakji MN, Looker KJ, Harfouche M, Abu-Raddad LJ. Epidemiology of herpes simplex virus type 2 in Europe: systematic review, meta-analyses, and meta-regressions. The Lancet Regional Health. Europe 2022 Dec;25:100558.
21. Gopinath D, Koe KH, Maharajan MK, Panda S. A comprehensive overview of epidemiology, pathogenesis and the management of herpes labialis. Viruses 2023 Jan; 15(1):225.
22. Badur S, Ozudogru O, Khalaf M, Ozturk S, Albreiki S, Al Awaidy S, Guzman-Hoist A. Epidemiology of varicella zoster virus and herpes zoster virus in Gulf cooperation council countries: a review of the literature. Infectious Diseases and Therapy 2023 Jan; 12(1 ):81 -93.
23. World Health Organization. Herpes simplex virus. 5 April 2023. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/ detail/herpes-simplex-virus Accessed 2024 Apr 22.
24. Lee DH, Zandian M, Kuo J, Mott KR, Chen S, Arditi M, Ghiasi H. Suppression of IL-12p70 formation by IL-2orfollowing macrophage depletion causes T-cell autoreactivity leading to CNS demyelination in HSV-1 -infected mice. PLoS Pathogens 2017;13(5):e1006401.
25. Boukhvalova MS, Mortensen E, Mbaye A, Lopez D, Kastrukoff L, Blanco JCG. Herpes simplex virus 1 induces brain inflammation and multifocal demyelination in the cotton rat Sigmodon hispidus. Journal of Virology 2019;94(1):e01161-19.
26. Duarte LF, Altamirano-Lagos MJ, Tabares-Guevara JH, Opazo MC, Díaz M, Navarrete R, Muza C, Vallejos OP, Riedel CA, Bueno SM, Kalergis AM, González PA. Asymptomatic herpes simplex virus type 1 infection causes an earlier onset and more severe experimental autoimmune encephalomyelitis. Frontiers in Immunology 2021 Feb; 12:635257.
27. Correale J, Gaitán Ml. Multiple sclerosis and environmental factors: the role of vitamin D, parasites, and Epstein-Barr virus infection. Acta Neurologica Scandinavica 2015;132(199):46-55.
28. Попова E.B., Бойко A.H., Хачанова H.B., Шаранова С.Н. Вирус Эпштейна-Барр в патогенезе рассеянного склероза (обзор). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски 2014;114(2-2):29-34.
29. Soldán SS, Lieberman РМ. Epstein-Barr virus and multiple sclerosis. Nature Reviews. Microbiology 2023 Jan;21(1):51-64.
30. Pormohammad A, Azimi T, Falah F, Faghihloo E. Relationship of human herpes virus 6 and multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Journal of Cellular Physiology 2018 Apr;233(4):2850-62.
31. Rostrom B, Link H, Laurenzi MA, Kam-Hansen S, Norrby E, Wahren B. Viral antibody activity of oligoclonal and polyclonal immunoglobulins synthesized within the central nervous system in multiple sclerosis. Annals of Neurology 1981 Jun;9(6):569-74.
32. Virtanen JO, Wohler J, Fenton K, Reich DS, Jacobson S. Oligoclonal bands in multiple sclerosis reactive against two herpesviruses and association with magnetic resonance imaging findings. Multiple Sclerosis 2014 Jan;20(1):27-34.
33. Veroni C, Aloisi F. The CD8 T cell-Epstein-Barr virus-B cell tria-logue: a central issue in multiple sclerosis pathogenesis. Frontiers in Immunology 2021 Jul; 12:665718.
34. Meier UC, Cipian RC, Karimi A, Ramasamy R, Middeldorp JM. Cumulative roles for Epstein-Barr virus, human endogenous retroviruses, and human herpes virus-6 in driving an inflammatory cascade underlying MS pathogenesis. Frontiers in Immunology 2021 Nov; 12:757302.
35. Bello-Morales R, Andreu S, Ripa I, López-Guerrero JA. HSV-1 and endogenous retroviruses as risk factors in demyelination. International Journal of Molecular Sciences 2021 May;22(11):5738.
36. Perron H, Bernard C, Bertrand JB, Lang AB, Popa I, Sanhadji K, Portoukalian J. Endogenous retroviral genes, herpesviruses and gender in multiple sclerosis. Journal of Neurological Sciences 2009;286:65-72.
37. Douville RN, Nath A. Human endogenous retroviruses and the nervous system. Handbook of Clinical Neurology 2014; 123:465-85.
38. Küry P, Nath A, Créange A, Dolei A, Marche P, Gold J, Giovannoni G, Hartung HP, Perron H. Human endogenous retroviruses in neurological diseases. Trends in Molecular Medicine 2018 Apr;24(4):379-94.
39. Giovannoni G, Popescu V, Wuerfel J, Hellwig K, lacobaeus E, Jensen MB, García-Domínguez JM, Sousa L, De Rossi N, Hupperts R, Fenu G, Bodini B, Kuusisto HM, Stankoff B, Lycke J, Airas L, Granziera C, Scalfari A. Smouldering multiple sclerosis: the 'real MS'. Therapeutic Advances in Neurological Disorders 2022 Jan; 15:17562864211066751.
40. Miele G, Cepparulo S, Abbadessa G, Lavorgna L, Sparaco M, Simeon V, Guizzaro L, Bonavita S. Clinically manifest infections do not increase the relapse risk in people with multiple sclerosis treated with disease-modifying therapies: a prospective study. Journal of Clinical Medicine 2023 Jan;12(3):1023.
41. Angelini DF, Serafini B, Piras E, Severa M, Coccia EM, Rosicarel-li B, Ruggieri S, Gasperini C, Buttari F, Centonze D, Mechelli R, Salvetti M, Borsellino G, Aloisi F, Battistini L. Increased CD8+ T cell response to Epstein-Barr virus lytic antigens in the active phase of multiple sclerosis. PLoS Pathogens 2013;9:e1003220.
42. TorkildsenO, Power 0, Storstein A. Detection of varicella-zoster virus DNA during medullary and brainstem relapses in multiple sclerosis. BMJ Case Reports 2016;2016:bcr2016214555.
43. Грись M.C., Баранова H.C., Спирин H.H., Касаткин Д.С., Киселев Д.В., Шипова Е.Г. Рассеянный склероз у пациентов с герпесвирусной инфекцией: особенности клинической картины и течения. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика 2021;13(прил. 1):21-6.
44. Баранова Н.С., Грись М.С., Баранов А.А., Спирин Н.Н., Артю-хов А.С., Шакирова К.М., Насонов Е.Л. Клиническое значение определения цитокинов у пациентов с рассеянным склерозом и взаимосвязь с герпетической инфекцией. Вестник РГМУ 2023;4:51-65.
45. Le Page Е, Veillard D, Laplaud DA, Hamonic S, Wardi R, Lebrun C, Zagnoli F, Wiertlewski S, Deburghgraeve V, Coustans M, Edan G; COPOUSEP investigators; West Network for Excellence in Neu-
roscience. Oral versus intravenous high-dose methylpredniso-lone for treatment of relapses in patients with multiple sclerosis (COPOUSEP): a randomised, controlled, double-blind, non-inferiority trial. The Lancet 2015;386(9997):974-81.
46. Winkelmann A, Loebermann M, ReisingerEC, Hartung HP, Zettl UK. Disease-modifying therapies and infectious risks in multiple sclerosis. Nature Reviews. Neurology 2016 Apr; 12(4):217-33.
47. Rommer PS, Zettl UK. Managing the side effects of multiple sclerosis therapy: pharmacotherapy options for patients. Expert Opinion in Pharmacotherapy 2018;19(5):483-98.
48. Luna G, Alping P, Burman J, Fink K, Fogdell-Hahn A, Gunnars-son M, Hillert J, Langer-Gould A, Lycke J, Nilsson P, Salzer J, Sven-ningsson A, Vrethem M, Olsson T, Piehl F, Frisell T. Infection risks among patients with multiple sclerosis treated with fingolimod, natalizumab, rituximab, and injectable therapies. JAMA Neurology 2020 Feb;77(2): 184-91.
49. Zingaropoli MA, Pasculli P, lannetta M, Perri V, Tartaglia M, Crisaful-li SG, Merluzzo C, Baione V, Mazzochi L, Taglietti A, Pauri F, Frontoni M, Altieri M, Gaeta A, Antonelli G, Conte A, Mastroianni CM, Ciardi MR. Infectious risk in multiple sclerosis patients treated with disease-modifying therapies: a three-year observational cohort study. Multiple Sclerosis Journal. Experimental, Translational, Clinical 2022;4;8(1):20552173211065731.
50. Hong J, Tejada-Simon MV, Rivera VM, Zang YC, Zhang JZ. Anti-viral properties of interferon beta treatment in patients with multiple sclerosis. Multiple Sclerosis 2002 May;8(3):237-42.
51. Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL, Cohen JA, ConfavreuxC, FoxEJ, Hartung HP, Havrdova E, Selmaj KW, Weiner HL, Miller T, Fisher E, Sandbrink R, Lake SL, Margolin DH, Oyuela P, Panzara MA, Compston DA; CARE-MS II investigators. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a randomised controlled phase 3 trial. The Lancet 2012 Nov;380(9856): 1829-39.
52. Alvarez-Lafuente R, De Las Heras V, Bartolomé M, Picazo JJ, Arroyo R. Beta-interferon treatment reduces human herpesvirus-6 viral load in multiple sclerosis relapses but not in remission. European Neurology 2004;52(2):87-91.
53. Petersen T, M0ller-Larsen A, Ellermann-Eriksen S, Thiel S, Christensen T. Effects of interferon-beta therapy on elements in the antiviral immune response towards the human herpesviruses EBV, HSV, and VZV, and to the human endogenous retroviruses HERV-H and HERV-W in multiple sclerosis. Journal of Neuroimmunology 2012 Aug;249(1-2):105-8.
54. Bellucci G, Albanese A, Rizzi C, Rinaldi V, Salvetti M, Ristori G. The value of Interferon p in multiple sclerosis and novel opportunities for its anti-viral activity: a narrative literature review. Frontiers in Immunology 2023 Jun; 14:1161849.
55. Симанив Т.О., Захарова M.H., Сапожников К.В., Толкачева Д.Г., Соколова В.Д., Саблева Н.А., Мироненко О.Н., Хи-мич Т.В. Эффективность и безопасность пегилированных форм интерферона в лечении ремиттирующего рассеянного склероза у взрослых пациентов: результаты скорректированного непрямого сравнения. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2024; 18(1 ):44-54.
56. Бойко А.Н., Бойко О.В., Бахтиярова К.З., Гусев Е.И., Ду-дин В.А., Заславский Л.Г., Малкова Н.А., Паршина Е.В., По-вереннова И.Е., Сиверцева С.А., Тотолян Н.А., Щур С.Г., Федулов А.С., Хабиров Ф.А., Болсун Д.Д., Зинкина-Ори-хан А.В., Линькова Ю.Н., Черновская Т.В. Эффективность и безопасность сампэгинтерферона Р-1а для лечения ремиттирующего рассеянного склероза: результаты 52-недельного рандомизированного двойного слепого клинического исследования. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2022;122(1):62-71.
57. Бойко А.Н., Бахтиярова К.З., Дудин В.А., Заславский Л.Г., Малкова Н.А., Паршина Е.В., Федулов А.С., Зинкина-Орихан А.В., Линькова Ю.Н., Иванов Р.А., Черновская Т.В. Новый пегили-рованный интерферон бета-1а (сампэгинтерферон бета-1а, BCD-054) в терапии ремиттирующего рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски 2019;119(10-2):100-9.
58. Бойко А.Н., Бахтиярова К.З., Бойко О.В., Дудин В.А., Заславский Л.Г., Малкова Н.А., Паршина Е.В., Повереннова И.Е., Сиверцева С.А., Тотолян Н.А., Щур С.Г., Хабиров Ф.А., Гончарова З.А., Захарова М.Н., Болсун Д.Д., Зинкина-Орихан А.В., Линькова Ю.Н., Черновская Т.В., Порозова А.А. Долгосрочные данные по эффективности и безопасности препарата сампэгинтерферонф1а у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом: результаты 104-недельного рандомизированного двойного слепого клинического исследования. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2023;123(2):52-9.
59. Sabatino JJ Jr, Zamvil SS, Hauser SL. B-cell therapies in multiple sclerosis. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 2019 Feb;9(2):a032037.
60. Roach CA, Cross AH. Anti-CD20 В cell treatment for relapsing multiple sclerosis. Frontiers in Neurology 2021 Jan; 11:595547.
61. Montalban X, Arnold DL, Weber MS, Staikov I, Piasecka-Stryczyn-ska K, Willmer J, Martin EC, Dangond F, Syed S, Wolinsky JS; Evo-brutinib Phase 2 Study Group. Placebo-controlled trial of an oral ВТК inhibitor in multiple sclerosis. The New England Journal of Medicine 2019 Jun;380(25):2406-17.
62. Reich DS, Arnold DL, Vermersch P, Bar-Or A, Fox RJ, Matta A, Turner T, Wallstrom E, Zhang X, Mares M, Khabirov FA, Traboulsee A; Tolebrutinib Phase 2b Study Group. Safety and efficacy of tolebru-tinib, an oral brain-penetrant ВТК inhibitor, in relapsing multiple sclerosis: a phase 2b, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet. Neurology 2021 Sep;20(9):729-38.
63. Gratama JW, Oosterveer MA, Zwaan FE, Lepoutre J, Klein G, Ern-berg I. Eradication of Epstein-Barr virus by allogeneic bone marrow transplantation: implications for sites of viral latency. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 1988 Nov;85(22):8693-6.
64. Pender MP, Csurhes PA, Smith C, Douglas NL, Neller MA, Matthews KK, Beagley L, Rehan S, Crooks P, Hopkins TJ, Blum S, Green KA, loannides ZA, Swayne A, Aftab ВТ, Hooper KD, Burrows SR, Thompson KM, Coulthard A, Khanna R. Epstein-Barr virus-specific T cell therapy for progressive multiple sclerosis. JCI Insight 2018 Nov;3(22):e124714. j
First-line Disease-modifying Therapies for Multiple Sclerosis: the Impact of Herpes Virus Infection
N.S. Baraitova, M.S. Gris, N.N. Spiritt, E.G. Shipova, D.V. Kiselev, and A. A. Baranov
Along with genetic predisposition, various persistent infections, especially herpesviruses, play a big role in the development of multiple sclerosis (MS). The problem of efficacy of first-line disease-modifying therapies (DMTs) for MS in the presence of persistent herpes virus infection (PHVI) remains poorly studied. The article presents the results of examining 98 patients with MS receiving first-line DMTs (interferon-P (IFN-P) and glatiramer acetate (GA)). Persistent herpes virus infection reactivation was defined by clinical and serological signs. In the presence of connection between PHVI reactivation and MS exacerbation, the case was classified as virus-associated exacerbation. Persistent herpes virus infection reactivation occurred in 45 (45.9%) patients, whereas 25 (25.5%) patients had an associated MS exacerbation. A more adverse course of MS was seen in patients with virus-associated exacerbation. It was characterized by increased rate of relapses, new contrast-enhancing lesions on magnetic resonance imaging (p < 0.05), highly active MS (p < 0.05), as well as deterioration in J. Kurtzke Expand Disability Status Scale and Functional Systems Scores (p < 0.05). The efficacy of treatment with IFN-P or GA did not depend on PHVI reactivation. Long-term administration of IFN-P and GAwas related to increased risk of reactivation for latent pathogens promoting the loss of treatment efficacy. Key words: multiple sclerosis, disease-modifying therapies for multiple sclerosis, herpes virus infection.
