CC BY
67
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
УДК 616.832-004.2-08(470.43)
М.А. КУРАПОВ1, О.М. БАРАНОВА12, А.И. НИЛОВ1, Я.В. ВЛАСОВ2
1Самарская областная клиническая больница им. В.Д. Середавина, 443095, г. Самара, ул. Ташкентская, д. 159
2Самарский государственный медицинский университет МЗ РФ, 443099, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89
Пациенты с рассеянным склерозом в Самарской области, сравнение эффективности терапии препаратами I и II линии в реальной клинической практике
Курапов Михаил Александрович — врач-невролог, тел. (846) 956-05-44, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-4584-3250 Баранова Ольга Михайловна — врач-невролог, аспирант кафедры неврологии, тел. (846) 956-05-44, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0001-8789-5326
Нилов Алексей Иванович — врач-невролог, руководитель центра демиелинизирующих заболеваний, тел. (846) 956-05-44, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0003-4489-3800
Власов Ян Владимирович — доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии, тел. (846) 956-16-84, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-9471-9088
Цель работы — анализ анамнеза и клинического обследования группы пациентов, получающих препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС) в Самарской области, и сравнение эффективности терапии I и II линии.
Материал и методы. Проанализировано 69 пациентов, в сравнительное исследование включены 49 пациентов с диагнозом рассеянный склероз, получающих высокодозные интерфероны и натализумаб, оценивались клинический статус пациентов и титры АТк JCVна фоне терапии натализумабом.
Результаты. Терапия ПИТРС II линии натализумабом оказалась более эффективной в плане замедления прогрес-сирования инвалидизации по EDSS, уменьшения частоты обострений.
Заключение. Терапия ПИТРС является эффективной мерой по предупреждению обострений, приводит к замедлению прогрессирования инвалидизации. В настоящий момент существует необходимость в обеспечении большей доступности для пациентов препаратов II линии.
Ключевые слова: рассеянный склероз, препараты, изменяющие течение рассеянного склероза, ПИТРС, препараты второй линии терапии, первично прогредиентный рассеянный склероз, натализумаб.
DOI: 10.32000/2072-1757-2018-10-47-52
(Для цитирования: Курапов М.А., Баранова О.М., Нилов А.И., Власов Я.В. Пациенты с рассеянным склерозом в Самарской области, сравнение эффективности терапии препаратами I и II линии в реальной клинической практике. Практическая медицина. 2018. Том 16, № 10, C. 47-52)
M.A. KURAPOV1, O.M. BARANOVA12, A.I. NILOV1, Ya.V. VLASOV2
1Samara Regional Clinical Hospital name after V.D. Seredavin, 159 Tashkentskaya Str., Samara, Russian Federation, 443095
2Samara State Medical University of the MH of RF, 89 Chapaevskaya Str., Samara, Russian Federation, 443099
Patients with multiple sclerosis in the Samara Region and comparison of the efficiency of therapy with drugs of the I and II lines in real clinical practice
Kurapov M.A. — Neurologist, tel. (846) 956-05-44, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-4584-3250 Baranova O.M. — Neurologist, postgraduate student of the Neurology Department, tel. (846) 956-05-44, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0001-8789-5326
Nilov A.I. — Neurologist, Head of the Center for Demyelinating Diseases, tel. (846) 956-05-44, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0003-4489-3800
Vlasov Ya.V. — D. Sc. (medicine), Professor of the Neurology Department, tel. (846) 956-16-84 e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-9471-9088
Objective — to analyze the history and clinical examination of a group of patients receiving multiple sclerosis disease modifying therapeutics (MSDMT) in the Samara Region and to compare the efficiency of therapy with drugs of the I and II lines in real clinical practice
Material and methods. 69 patients were analyzed, a comparative study included 49 patients with a diagnosis of multiple sclerosis receiving high-dose interferons and natalizumab, the clinical status of the patients and anti-JCV antibody titers during natalizumab therapy were evaluated.
Results. Natalizumab therapy for the second line treatment of primary progredient multiple sclerosis was more effective in slowing the progression of EDSS disability and reducing the frequency of exacerbations.
Conclusion. MSDMT therapy is an effective measure to prevent exacerbations, leading to slowing the progression of disability. Currently, there is a need to ensure greater availability for patients of the second line drugs.
Key words: multiple sclerosis, multiple sclerosis disease modifying therapeutics (MSDMT), second-line drugs, primary progredient multiple sclerosis (PPMS), natalizumab.
(For citation: Kurapov M.A., Baranova O.M., Nilov A.I., Vlasov Ya.V. Patients with multiple sclerosis in the Samara Region and comparison of the efficiency of therapy with drugs of the I and II lines in real clinical practice. Practical Medicine. 2018. Vol. 16, no. 10, P. 47-52)
Рассеянный склероз (PC) — хроническое прогрессирующее демиелинизирующее заболевание нервной системы, которое на данный момент считается неизлечимым [1]. Заболевание поддается коррекции с помощью дорогостоящих препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС), которые снижают частоту обострений заболевания и скорость нарастания неврологического дефицита и нетрудоспособности (инвалидизации). ПИТРС являются препаратами, воздействующими на иммунную систему, и во многом были найдены эмпирически — в экспериментах на животных моделях, в ходе исследований на добровольцах — пациентах с РС [2]. После достаточно быстрого появления 4-х первых препаратов ПИТРС, наблюдался период стагнации в течение десятилетия, затем на мировой фармацевтический рынок стали выходить новые препараты, обладающие гораздо более высокой эффективностью. В большинстве стран принята стратегия деление терапии РС на линии терапии, учитывая, что препараты I линии самые безопасные, а препараты II линии более эффективны, но обладают более высокими рисками тяжелых побочных эффектов (в том числе жизнеугрожающих) [3].
В настоящее время зарегистрированные ПиТрС в Российской Федерации подразделяются на препараты первой и второй линии следующим образом [4]:
I линия: бета интерфероны, глатирамера ацетат, терифлуномид, диметилфумарат.
II линия: натализумаб, финголимод, алемтузу-маб, митоксантрон, окрелизумаб.
За последнее время достигнут значимый прогресс в повышении эффективности терапии, это особенно справедливо для препаратов, относящихся в данный момент к препаратам II линии, позволивший внедрить концепцию NEDA (No Evidence of Disease Activity) по 3 м параметрам (NEDA-3) [5]: отсутствие обострений клинически, отсутствие новых и отсутствие активных очагов на МРТ, отсут-
ствие прогрессирования при оценке по расширенной шкале инвалидизации EDSS (Expanded Disability Status Scale) [1, 2]. Несомненным прорывом в плане эффективности терапии стало появление группы препаратов гуманизированных моноклональных антител. По данным литературы NEDA-3 на терапии натализумабом достигается в 37% случаев, а клиническом исследовании у плацебо данный показатель 7% [6]. Самым эффективным в плане концепции NEDA на данный момент считается окрелизумаб
— эффективность по показателям NEDA-3 достигается у 48% пациентов [7]. С развитием технологии нейровизуализации в концепцию NEDA в последнее время предлагается внести 4-й показатель — атрофия (ускорение потери объема) мозгового вещества (NEDA-4) [8].
В Самарской области действует областной клинико-диагностический центр демиелинизирующих заболеваний и рассеянного склероза. В регистр пациентов РС в Самарской области на сентябрь 2018 года входило 1868 пациентов. Таким образом, распространенность РС в Самарской области на сентябрь 2018 составила 58,5 на 100 000 населения.
На середину 2018 года в Самарской области ПИТРС по Федеральной и Территориальной программе закупок получает 731 пациент. Распределение пациентов по препаратам: высокодозные интерфероны (интерферон бета-1Ь через день) — 246 пациентов, высокодозные интерфероны (интерферон бета-1а 3 раза в неделю) — 124 пациента, низкодозные интерфероны (интерферон бета-1а 1 раз в неделю) — 156 пациентов, глатирамера ацетат — 177 пациентов, натализумаб — 25 пациентов, терифлуномид — 3 пациента. Распределение пациентов по полу: 249 мужчин (34%) и 482 женщины (66%). Распределение по возрасту: до 18 лет — 0,4%, 18-22 года — 4,8%, 23-29 лет
— 16,1%, 30-39 лет — 37%, 40-49 лет — 26,6%, старше 50 — 15,1%.
Значимой медико-социальной проблемой является лечение пациентов с первично-прогредиент-ным рассеянным склерозом [9]. Длительное время заболевание прогрессирование заболевания не поддавалось коррекции никакими препаратами и пациенты считались «бесперспективными». В 2017 года впервые достоверно показана эффективность препарата ПИТРС для лечения рассеянного склероза — окрелизумаб [10]. Данные о распространенности первично-прогредиентно-го рассеянного склероза согласно литературным данным разняться в очень больших пределах — от 5 до 15% [1, 2, 9]. В Самарской области на наблюдении находится 148 [11] пациентов с клиническим диагнозом первично-прогредиентный рассеянный склероз (7,8% от пациентов, находящихся в регистре Самарской области). Наблюдение и лечение проводится на базе областного центра демиелинизирующих заболеваний ГБУЗ СОКБ им В.Д. Середавина и кафедры неврологии и нейрохирургии ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России. Действующие диагностические критерии (критерии МакДональда 2017 г. пересмотра) [11] для постановки диагноза достоверный первично-прогредиентный рассеянный склероз требуют выполнения следующих требований: обязательный критерий — 1 год и более неуклонного прогрес-сирования, 2 из 3-х следующих критериев: 1 и более Т2-гиперинтенсивный очаг в характерных зонах головного мозга, 2 и более Т2-очагов в спинном мозге и наличие олигоклональных полос в цереброспинальной жидкости [9]. В связи с малой доступностью терапии, а также тем, что анализ спинномозговой жидкости на олигокло-нальный ответ является инвазивным и до настоящего времени не входит в стандарт диагностики рассеянного склероза (планируется к введению в клинические рекомендации в 2018 году), не все пациенты прошли необходимое дообследование для подтверждения диагноза. На базе кабинета поликлинического приема центра демиелинизи-рующих заболеваний Самарской области за последние 12 месяцев (с августа 2017 по август 2018 гг.) осмотрен 31 пациент, удовлетворяющие критериям первично-прогрессирующего рассеянного склероза, 16 из них — обратились первично. Анализ ликвора на олигоклональные антитела назначен всем пациентам, на момент осмотра -проводится дообследование, дифференциальный диагноз и динамическое наблюдение. Распределение по полу в группе амбулаторных пациентов: 18 мужчин (58%), 13 женщин (42%), средний возраст пациентов 40,84 лет (от 24 до 59 лет). Средний балл по шкале EDSS 4,16 балла (от 2 до 6,5). Как и в случае ремитирующих форм, отмечается крайняя гетерогенность группы по скорости про-грессирования заболевания у данных пациентов. 24 пациента (77%) пациентов на момент осмотра продолжало работать.
Целью работы являлся анализ данных анамнеза, клинической картины и результатов обследования группы пациентов, получающих препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС) в Самарской области и сравнение эффективности терапии I и II линии, возможность и оправданность перевода на более агрессивную терапию, потенциальные риски, а также эффективность, переносимость и побочные эффекты терапии натализумабом в реальной клинической практике.
Материал и методы
В течение 3-х лет проводилось наблюдательное исследование, анализировались пациенты, получающие терапию препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза. В качестве препаратов сравнения в реальной клинической практике выбраны препараты высокодозных бета-интерферонов вводимых внутримышечно через день (как самый эффективный из «традиционных» ПИТрС) и натализу-маб — моноклональное антитело, препарат II линии терапии, для которого накоплен самый большой опыт применения в РФ. В рамках наблюдательного исследования «Совет» пациенты получали натализумаб с 2011 года, затем он был включен в Федеральную программу «7 ресурсозатратных заболеваний» с 2016 года, таким образом, являясь самым доступным препаратом II линии. В исследование включены 64 пациента, соответствующие критериям диагноза рассеянный склероз согласно диагностическим критериям МакДональда в модификации 2010 г.: 39 пациентов, получающих высокодозные интерфероны, и 25 человек, получающих натализу-маб (10 мужчин и 15 женщин). В ходе динамического наблюдения проводился неврологический осмотр с определением неврологического дефицита по расширенной шкале инвалидизации EDSS, проводился анализ данных выписных эпикризов и протоколов медицинских осмотров пацентов, получающих ин-терфероны и натализумаб, проводились анализы и оценивались титры антител (АТ) к полиомавирусу человека 2 (JC virus, JCV) у пациентов соответствующих критериям неэффективности ПИТРС (так называемый, высокоактивный рассеянный склероз) и пациентов, находящихся на терапии натализумабом.
Проведен анализ у 39 пациентов, получающих терапию высокодозными интерферонами (интерферон бета-1Ь для п/к введения через день). В исследование включались пациенты, начавшие получать терапию ПИТРС в течение 2-х лет до начала наблюдения (2014 и 2015 годы) для уменьшения воздействия на результаты исследования формирования нейтрализующих антител. В группу вошли 15 мужчин и 24 женщины. Средний возраст пациентов 44,6 лет. 31-му пациенту из группы высокодозные интерфероны были назначены первично, 5 человек были переведены с терапии глатирамера ацетатом, 2 — с вы-сокодозного интерферона (интерферон бета-1а для п/к введения 3 раза в неделю), 1 с низкодозного интерферона (интерферон бета-1а для в/м введения 1 раз в неделю).
Медиана eDss на момент начала терапии составляла 3,41 балла. Через год от начала наблюдения (2016 год) средняя EDSS отмечалась на уровне 3,65 балла. Через 2 (2017) год 3,78 балла. Через 3 года 3,87 балла. Условно пациентов можно разделить на 3 группы:
Пациенты с восстановлением функции на фоне терапии (Уменьшение EDSS на 1 балл и более) — 1 пациент (2,56%);
Пациенты со стабилизацией состояния на терапии (динамика EDSS в пределах 0,5 баллов в год) — 29 (74,4%);
Пациенты с прогрессированием 1 более баллов по EDSS за время наблюдения — 9 пациентов (23,1%).
Средняя частота обострений на терапии интерферонами составила за 2016 и 2017 годы составляла соответственно 0,61 и 0,71.
На сегодняшний день в центре диагностики и лечения демиелинизирующих заболеваний Самар-
Рисунок 1.
Динамика EDSS в группе пациентов, находящихся на терапии интерфероном Figure 1.
EDSS dynamics in the group of patients on interferon therapy
4
о с IS
s
X
a
и
3 -
Началотерапии 2016 2017 2018
ской области на терапии препаратом II линии ната-лизумаб наблюдается 25 пациентов, 10 из которых получают терапию более 2-х лет, остальные — менее года.
Для анализа эффективности препарата натали-зумаб в реальной клинической практике производилось определение неврологического дефицита с использованием расширенной шкалы инвалиди-зации EDSS, проводился анализ данных выписных эпикризов и протоколов медицинских осмотров у 10 пациентов, получающих терапию препаратом более 2-х лет.
Натализумаб в качестве препарата «второй линии» рекомендован пациентам с высокоактивным течением заболевания, несмотря на проведение полного и адекватного курса лечения как минимум одним препаратом ПИТРС «первой линии» или как «первая линия» пациентам с быстропрогрессиру-ющем (агрессивным) РС (т. е. перенесших 2 или большее число инвалидизирующих обострений в течение года и имеющих 1 и более очаг по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, накапливающий контрастные средства для МРТ, содержащие гадолиний, либо значительное увеличение объема поражения в режиме Т2 по сравнению с результатами предыдущей МРТ).
Среди 10 пациентов, получавших терапию ната-лизумабом более 2-х лет, 6 пациентов были переведены после более 1 года терапии препаратами высокодозных интерферонов в связи с неэффективностью ПИТРС, 2 были переведены с терапии гла-тирамера ацетатом, 1 — с терапии лаквинимодом, 1 пациент был взят на терапию первично в связи с высокоактивным течением заболевания. Среднегодовая частота обострений до начала терапии натализумабом составляла 1,5 (от 1 до 3-х в год), в 2016 г. — 0,3, в 2017 г. — 0,2.
Динамика показателей EDSS в группе пациентов, находящихся на терапии натализумабом представлена на рисунке 2.
Общее снижение среднего показателя EDSS сохранялось в течение всего периода наблюдения (рис. 3): на момент начала терапии (2015) — 3,3 балла, 2016 г. — 2,9 балла, 2017 — 2,85 балла, 2018 — 2,75 балла.
Принимая сходные критерии оценки, в группе натализумаба пациентами со стабильным течением оказались 6 пациентов (60%), у 4 пациентов (40%) отмечалось уменьшение показателя EDSS на 1 балл и более по шкале EDSS за время наблюдения (рис. 2, 3).
Критерии NEDA на терапии натализумабом за 2017 год достигнуты 4-мя больными (40%) рассеянным склерозом.
При анализе переносимости терапии натализумабом, выявлено, что препарат переносится хорошо, из побочных явлений у одной пациентки отмечалась головная боль, у трех легкое головокружение. За 3 года наблюдения терапии натализумабом приостановлена в связи с активацией оппортунистических инфекций у 1 пациентки. У пациентки 40 лет без признаков иммунодефицита в анамнезе после 2-ой инфузии натализумаба выявлялась активация герпес-вирусной инфекции в виде herpes zoster, после терапии противовирусными препаратами менее чем через месяц отмечалась вторая «волна» высыпаний. После проведения консилиума терапия натализумабом приостановлена. Аллергических реакций за время наблюдения отмечено не было.
Самым грозным осложнением терапии натали-зумабом является активация оппортунистической инфекции. Поэтому, пациенты, удовлетворяющие критериям неэффективности терапии «первой лини» ПИТРС и пациенты, получающие натализумаб, скринируются на наличие в крови антител к JCV. Всего на антитела к JCV вирусу в Самаре и области на момент написания статьи прошли скрининг 85 человек, из них:
• 15,3% (13) <0,3 — негативны;
• 25,9% (22) 0,3-1,5 — низкий риск развития осложнения ПМЛ;
• 58,8% (50) >1,5 — высокий риск развития
осложнения ПМЛ.
Таким образом, даже при переключении с терапии «первой линии» и первичном выборе препаратом «второй линии» натализумба 58,8% пациентов имеют сравнительно высокий риск развития потенциально жизнеугрожающего состояния — прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии
Рисунок 2.
Динамика EDSS в группе пациентов на терапии натализумабом Figure 2.
EDSS dynamics in the group of patients on natalizumab therapy
Рисунок 3.
Общая динамика EDSS в группе пациентов на терапии натализумабом Figure 3.
General EDSS dynamics in the group of patients on natalizumab therapy
(ПМЛ), этот риск значительно возрастает по мере увеличения длительности терапии, достигая 3% после 2-х лет терапии и 10% после 5-ти лет терапии.
Динамика показателей АТ к у пациентов на фоне лечения натализумабом — 9 из 10 пациентов остаются ]^-негативными более чем через 2 года терапии. 1 пациент имеет нарастание титра с 0,35 до 0,57.
Заключение
Важнейшей медико-социальной задачей в данный момент является обеспечение всех категорий пациентов с рассеянным склерозом адекватной превентивной терапией, направленной на предупреждение прогрессирования заболевания, сохра-
нение работоспособности и улучшение качества жизни пациентов. С появлением и регистрацией в Российской Федерации препарата, эффективного для лечения пациентов с первично прогредиентным рассеянным склерозом, обостряется задача диагностики и подбора адекватной терапии для таких пациентов.
Терапия ПИТРС «второй линии» натализумабом оказалась более эффективной, по сравнению с группой пациентов получающих высокодозные интерфероны в реальной клинической практике на территории Самарской области в плане замедления прогрессирования инвалидизации по EDSS, уменьшения частоты обострений и снижении активности на МРТ. Однако, при решении вопроса о постанов-
ке на терапию натализумабом у 58% скринирован-ных больных выявлялись высокие титры JCV, что обуславливало высокий риск оппортунистических инфекций, только у одного пациента за более чем 2 года наблюдения на терапии натализумабом выявлялись побочные эффекты, вынудившие прервать терапию (герпес-вирусная инфекция).
Дорогостоящая терапия ПИТРС является эффективной мерой по предупреждению обострений, приводит к замедлению прогрессирования инвали-дизации, улучшению качества жизни. Однако пациенты, имеющие субоптимальный ответ и резистентные к терапии ПИТРС I линии, требуют перевода на препараты с другим механизмом действия. Натали-зумаб является одним из эффективных препаратов выбора II линии терапии, однако требует четкого выполнения программы управления рисками и даже при первичном скрининге выявляются пациенты, которым более предпочтительны другие препараты первой и второй линии терапии. Как показало исследование, в Самарской области более половины пациентов, не отвечающих на терапию интерферо-нами и глатирамера ацетатом, в случае переключения на натализумаб, имеют высокий относительный риск оппортунистических инфекций. Существует насущная необходимость в обеспечении для пациентов с РС большей доступности новых препаратов первой и второй линии терапии, включая препарат для лечения первично-прогрединтеного рассеянного склероза — окрелизумаб. Это позволит специалистам здравоохранения эффективнее реализовать современные алгоритмы превентивной терапии рассеянного склероза, снижать риск побочных эффектов терапии, повышать ее эффективность и улучшать качество жизни пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аутоиммунные заболевания в неврологии / Под ред. Зава-лишина И.А., Пирадова М.А., Бойко А.Н., Никитина С.С., Спирина Н.Н., Переседовой А.В. Клиническое руководство. — Т. 1. — М.: РООИ «Здоровье человека», 2014.
2. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз. — М.: МЕДпресс-информ, 2017. — 280 с.
3. PML risk and natalizumab: the elephant in the room / Tobias Derfuss, Ludwig Kappos // The Lancet Neurology. — 2017 november 01. — Vol. 16, issue 11. — P. 864-865.
4. Клинические рекомендации по ведению пациентов с рассеянным склерозом. Проект 2018 / Под ред. Гусев Е.И., Гехт А.Б. Российский комитет исследователей рассеянного склероза (РОКИРС или RUCTRIMS) https://www.ructrims.org/edu.html последний доступ 28.09.2018.
5. Stangel M. et al. Towards the implementation of 'no evidence of disease activity' in multiple sclerosis treatment: the multiple sclerosis decision model // Ther Adv. Neurol. Disord. — 2015 Jan. — 8 (1). — P. 3-13.
6. Havrdova E. et al. Effect of natalizumab on clinical and radiological disease activity in multiple sclerosis: a retrospective analysis of the Natalizumab Safety and Efficacy in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (AFFIRM) study // The Lancet Neurology. — 2009.
— 8 (3). — P. 254-260.
7. Silber E. et al. Ocrelizumab vs interferon p-1a in relapsing ms: two studies // Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. —
2016. — 87 (12). — e1.51-e1.
8. Kappos L. et al. Inclusion of brain volume loss in a revised measure of 'no evidence of disease activity' (NEDA-4) in relapsing-remitting multiple sclerosis // Mult. Scler. — 2016 Sep. — 22 (10).
— P. 1297-305.
9. Власов Я.В. с соавт. Первично-прогрессирующий рассеянный склероз в России: медико-социологическое исследование с участием пациентов и неврологов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2018. — №118 (8). — Вып. 2, М.
10. Montalban X. et al. Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis // New England Journal of Medicine. —
2017. — 376 (3). — P. 209-220.
11. Попова Е.В. с соавт. Первично-прогрессирующий рассеянный склероз: современное состояние проблемы своевр еменной постановки диагноза // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. — 2017. — 10. (Рассеянный склероз).
12. Carroll W.M. 2017 McDonald MS diagnostic criteria: Evidence-based revisions // Multiple Sclerosis Journal. — 2018. — 24 (2). — P. 92-95.
