CC BY
67«Терапевтический нигилизм», патогенез и исходы рвоты беременных
Профессор С.Р. Мравян, профессор В.А. Петрухин
ГБУЗ МЗ «Московский областной НИИ акушерства и гинекологии»
РЕЗЮМЕ
Статья посвящена распространенному осложнению беременности - рвоте беременных (РБ), возникающей чаще всего в первой трети периода гестации и продолжающейся в ряде случаев до поздних сроков. Авторами на основании литературных данных отмечено, что РБ в некоторых наблюдениях сопровождается угрозой отслойки хориона и плаценты, тяжелыми неврологическими осложнениями, увеличением процента преждевременных родов, задержкой роста плода и т. д., а у матери - разрывом пищевода, пневмотораксом, кровоизлиянием в сетчатку и др., и число таких публикаций все время растет.
Основное значение в патогенезе РБ придают состоянию вегетативного статуса, гестационному гипертиреоидизму первой трети беременности, инфицированию Helicobacter pylori и др. Ни одна теория не объясняет все случаи РБ. Авторы на основании собственных наблюдений и анализа литературных источников приходят к выводу, что патогенез РБ имеет многофакторный характер. При РБ на поздних сроках беременности отмечается формирование порочного круга: тяжелые электролитные, неврологические расстройства и алкалоз с развитием гиперальдостеро-низма, создающие своеобразный неврологический статус пациенток, для которого характерно сочетание периферических неврологических и психических нарушений, в тяжелых случаях отмечается демиелинизация центральных отделов головного мозга с развитием энцефалопатии Вер-нике, причем такие наблюдения не являются единичными. Отмечается, что в современной литературе не приводятся обоснованные принципы лечения тяжело протекающей РБ. Коррекция диеты, седативная терапия и назначение антиэмических препаратов не дают какого-либо отчетливого и стойкого эффекта. Лечение тяжелых форм РБ должно обязательно проводиться в стационаре и включать массивные инфузионные введения, терапию электролитными растворами, коррекцию алкалоза, а также заместительную терапию с использованием препаратов магния. При достижении относительной ремиссии и возможности перорального приема препаратов пациенток переводят на прием препарата Магне-рот.
Ключевые слова: рвота беременных, беременность, осложнения, альдостеронизм, электролиты.
Для цитирования: Мравян С.Р., Петрухин В.А. «Терапевтический нигилизм», патогенез и исходы рвоты беременных //РМЖ. 2016. № 15. С. 966-970.
ABSTRACT
«Therapeutic nihilism», pathogenesis and outcome of vomiting in pregnant women Mravyan S.R., Petruhin V.A.
Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology
The paper addresses the common complication of pregnancy - vomiting during pregnancy (VP), occurring most often in the first third of gestation period and lasting in some cases up to last period. VP is accompanied by threat of chorion and placenta detachment, severe neurological complications, increased risk of preterm birth, fetal growth retardation, etc., as well as esophagus rupture, pneumothorax, retinal hemorrhage et al. The number of such publications is growing all the time.
The most important component of VP pathogenesis is vegetative status, gestation hyperthyroidism during first trimester, Helicobacter pylori infection, etc. No single theory explains all cases of VP. Authors conclude that VP pathogenesis has a multifactorial nature. VP in late pregnancy is characterized by "a vicious circle' formation: severe electrolyte, neurological disorders and alkalosis with hyperaldosteronism. Vitamin B1 deficiency and hypomagnesemia form the neurological status of patients (combination of peripheral neurological and psychiatric disorders, demyelination of central parts of the brain with development of Wernicke's encephalopathy in severe cases). Current literature doesn't contain evidence based treatment guidelines of severe VP. Diet correction, sedative and antiemetic drugs do not provide clear and consistent effect. Treatment of severe VP must necessarily be carried out in hospital and include massive infusion, electrolyte solutions, alkalosis correction, as well as replacement therapy with high doses of vitamin B1 and magnesium products. Patients can take Magnerot in case of relative remission and possibility of oral administration of medicines. Keywords: vomiting in pregnant women, pregnancy, complications, aldosteronism, electrolytes.
For citation: Mravyan S.R., Petruhin VA. «Therapeutic nihilism», pathogenesis and outcome of vomiting in pregnant women //RMJ. 2016. № 15. P. 966-970.
Рвота беременных (РБ) может наблюдаться на любом сроке и отмечается у 80% женщин. Выраженная РБ, известная как hyperemesis gravidarum, встречается нечасто (лишь в 0,2-3,6% случаев), однако ведет к «дегидратации организма, электролитным, кислотно-щелочным нарушениям и сопровождается снижением массы тела более чем на 5%» [1].
Эпидемиология
По данным на 2012 г., лечение в США одной пациентки со РБ составляет 47 351 доллар, а ежегодные затраты -около 2 биллионов долларов, причем около 60% - это стоимость лечения (госпитализация, препараты), а 40% -непрямые экономические убытки (дни нетрудоспособности и т. д.) [2]. В США ежегодная стоимость лечения таких
пациенток в условиях «стационара на дому» составляет 200 млн долларов [3]. С учетом других факторов (необходимость неотложной госпитализации, лечение потенциальных осложнений РБ, затруднение выполнения рабочих обязанностей и т. д.) экономические потери могут быть существенно выше.
К сожалению, широкая встречаемость РБ и в целом ряде случаев относительно благополучное течение беременности сформировали не только у акушеров-гинекологов, но и у терапевтов как у врачей, чаще всего лечащих этих пациенток, легкое отношение к РБ. Более того, Б.А. Ребров и соавт. (2010) отмечают, что «основное значение имеет эволюционная защита плода в период эмбриогенеза от вредных субстанций, содержащихся в пище, таких как микроорганизмы в мясных продуктах и токсины в растениях (sic!). Это подтверждается значительно меньшим числом выкидышей и мертворождаемости у женщин с тошнотой и рвотой в ранний период беременности... Прогноз для матери и плода благоприятный» [4]. Это мнение практикующих врачей поддерживается Кохрановским регистром рандомизированных контролируемых исследований беременных с данной патологией, а также рядом исследований, в т. ч. ретроспективных когортных, в которых не выявлено достоверной разницы в частоте перинатальной смертности, перинатальных исходов и преждевременных родов у пациенток в Норвегии, Франции и других странах [5-8].
Тем не менее в ряде случае это осложнение беременности сопровождается угрозой отслойки хориона и плаценты, тяжелыми неврологическими осложнениями, увеличением процента преждевременных родов, задержкой роста плода и т. д., а у матери - разрывом пищевода, пневмотораксом, кровоизлиянием в сетчатку и др., и число таких публикаций все время растет [9-12]. Популяционное когортное исследование, проведенное шведскими авторами с 1997 по 2009 гг. и включившее в себя более 1 млн беременных, выявило, что при развитии выраженной РБ во II триместре в 2 раза возрастает частота преэклампсии, в 3 раза - риск отслойки плаценты и на 39% - риск развития синдрома задержки роста плода [13].
Нами в 2011 г. в № 1 журнала «Вестник акушера-гинеколога» была описана пациентка на сроке 35 нед. беременности со РБ, приведшей к тяжелым электролитным и неврологическим расстройствам, метаболическому алкалозу, симптомам холестаза, острой почечной и печеночной недостаточности. Проведение симптоматической терапии и своевременное родоразрешение позволили спасти жизнь матери и ребенку [14]. Лечение в 2014 г. нами другой пациентки с тяжелой РБ и аналогичными метаболическими и органными нарушениями на сроке 16 нед. было эффективным, однако на фоне прекращения терапии на сроке 20 нед. беременности в амбулаторных условиях диагностирована антенатальная гибель плода [15]. В 2016 г. у поступившей в МОНИИАГ пациентки с тяжелой РБ на сроке 13 нед. беременности, электролитными нарушениями, алкалозом и потерей массы тела около 17% до начала проведения интенсивной терапии также отмечена антенатальная гибель плода.
Считается, что обезвоживание вследствие РБ ведет к тяжелым электролитным расстройствам, прежде всего ги-покалиемии, и метаболическому алкалозу вследствие потери из-за рвоты значительного объема желудочного сока. Однако анализ литературных данных и собственные клинические наблюдения свидетельствуют о том, что патогенез РБ может быть значительно более сложным. Необхо-
димо отметить, что в Великобритании не существует национальных рекомендаций по лечению этой патологии [16], а в США рекомендуются к применению антигиста-минные, антихолинергические препараты и пиридоксин (витамин В6) (уровень доказательности В) [17].
Этиология и патогенез
Патогенез заболевания связывают с увеличением выработки человеческого хорионального гонадотропина в I триместре (ЧХГ) [18], что, в свою очередь, вызывает рост содержания гормонов щитовидной железы и эстрадиола. Одна из субъединиц ЧХГ характеризуется структурным подобием с гликопротеином тиреотропного гормона (ТТГ), и при высокой концентрации первого могут активироваться ТТГ-рецепторы. Считается, что гестационный гипертире-оидизм является временным феноменом и исчезает, когда уровень ЧХГ снижается во II триместре [19, 20]. Однако это теория не объясняет сохраняющуюся РБ во II и тем более в III триместре.
Высокое содержание ЧХГ во II триместре может быть причиной абдоминальной плацентации. Так, ряд авторов обнаруживают функциональные плацентарные нарушения, которые могут быть связаны со РБ [21]. В патогенезе определенную роль отводят Helicobacter pylori, а эрадикация может быть эффективна в уменьшении симптомов РБ, однако значение этого фактора сильно зависит от обследованного контингента и страны [22, 23].
Таким образом, «триггерным» фактором тяжелой формы заболевания, по-видимому, является высокий уровень эстрогена. При нормально протекающей беременности эта концентрация эстрогена вызывает умеренную активацию ренин-альдостероновой системы, основным проявлением которой является задержка жидкости, необходимая для поддержания увеличения объема циркулирующей крови.
Среди факторов риска РБ рассматривают молодой возраст, первую беременность, низкий социоэкономический статус, сахарный диабет, артериальную гипертензию, курение, употребление алкоголя, ЭКО, женский пол плода и многоплодную беременность, психическое состояние женщины и др. [24]. Множественность факторов риска также свидетельствует о неясности патогенеза страдания.
РБ тяжелого течения, описанная нами и другими авторами, приводит не только к выраженной потере массы тела, но и к явлениям печеночно-почечной недостаточности, метаболическому алкалозу, жизнеопасным гипокалиемии и гипомагниемии, а также снижению содержания витамина В1 [10, 12]. Сходные изменения возникают не только у плода, но и у новорожденного, что встретилось в нашем наблюдении [14]. По-видимому, именно они являются причиной антенатальной гибели [25]. Метаанализ, представленный M.V. Veenendaal et al. (2011) [26], а также единичные работы выявили ухудшение перинатальных исходов у женщин со РБ [11]. У 1% беременных с этой патологией отмечаются неблагоприятные исходы в отношении не только плода, но и матери [27]. При выраженной РБ к смерти женщины ведут органные поражения, проявляющиеся олигурией и снижением печеночной функции [28].
В отмеченных нами наблюдениях и в современной литературе метаболический алкалоз носил характер значительного и длительного, сохранялся в отсутствие рвоты и на фоне нормализации уровня калия в сыворотке крови. На этом основании высказывается, на наш взгляд, обоснованное мнение о формировании у беременных с тяжелой
РМЖ, 2016 № 15
967
рвотой явлений, сходных с таковыми при синдроме Бартера (наследственный или приобретенный высокоренино-вый альдостеронизм с гипокалиемическим алкалозом) [25, 29].
Метаболический алкалоз, а также дефицит иона магния обусловливают ряд неврологических симптомов, психоэмоциональных расстройств и психиатрических нарушений (депрессия, галлюцинации, быстрые изменения настроения и др.), встретившихся и в наших наблюдениях [30—35]. Так, страхи и депрессия при тяжелом течении заболевания отмечаются в 47% и 48% случаев соответственно [36].
Дефицит магния приводит к дестабилизации клеточной мембраны, прежде всего нервных волокон и клеток миокарда. К клиническим симптомам, связанным с недостаточностью магния, относят: состояния беспокойства, нарушения сна, депрессию, падение слуха, шумы в ушах, головокружение, нервно-мускульные нарушения, спазмофилию, мышечные судороги, мигрень.
M.A. Berdai et al. (2016) описали пациентку с тяжелой РБ, поступившей в стационар на сроке 17 нед. беременности в состоянии комы. У больной была диагностирована энцефалопатия Вернике как типичное проявление тяжелого дефицита витамина В1 [10]. G. Chiossi et al. (2006) сообщили, что из 49 таких пациенток полное восстановление произошло только у 14, а неврологические симптомы медленно регрессировали в течение нескольких месяцев. Спонтанное прерывание беременности было отмечено в 37%, а прерывание беременности по желанию женщины -в 10% случаев [37]. Без активного лечения энцефалопатия Вернике ведет к временным неврологическим расстройствам, Корсаковскому синдрому и демиелинизации центральных отделов головного мозга, носящим фатальный характер в 10-20% случаев; патология со стороны плода включает выкидыши, преждевременные роды и задержку роста [38, 39]. В случае лечения, начатого в первые 24 ч от развития симптомов, прогноз этого осложнения РБ вполне благоприятный [40, 41].
Лечение
До настоящего времени отсутствуют согласованные рекомендации по необходимости стационарного лечения этих пациенток. F.P. McCarthy et al. (2014) показали, что лечение в условиях дневного стационара позволяет уменьшить необходимость стационарного лечения без ухудшения самочувствия беременных [42]. При развитии обезвоживания госпитализация обязательна, а РБ является наиболее частой причиной стационарного лечения беременных в первую половину гестации [12, 27, 43, 44].
До начала лечения проводится дифференциальная диагностика с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (гепатит, панкреатит, заболевания желчевыводящих путей), пиелонефритом и метаболическими нарушениями (диабетический кетоацидоз, порфирия, болезнь Аддисо-на).
По данным метаанализа и системных обзоров, уровень кетонурии может свидетельствовать о выраженности РБ (в 65% это осложнение сопровождается кетонурией) [45], хотя это утверждение поддерживается не всеми авторами [46].
Некоторый эффект может оказать коррекция диеты с использованием имбиря, ромашки, масла лимона, масла мяты и ряда антиэмических препаратов (метоклопрамид),
рекомендованных к использованию со II триместра беременности [47, 48]. Возможно применение серотонинерги-ческого препарата ондасетрон, не оказывающего тератогенного действия, что было доказано в ретроспективном когортном исследовании, результаты которого были опубликованы в 2016 г. Авторы выявили, что у беременных, получавших этот препарат, реже отмечались выкидыши и прерывание беременности, а также увеличивалось число живорождений [49].
Основами эффективности терапии являются коррекция электролитных расстройств, алкалоза, дегидратации, а также профилактика неврологических осложнений.
V. Jaspers et al. (1990) в рандомизированном двойном исследовании показали, что присоединение к терапии препарата, содержащего 15 ммоль аспартата магния, позволяет снизить частоту преждевременных родов и приводит к более высокому уровню эстриола с 33 до 36 нед. беременности [50].
При возможности перорального приема препаратов высокая суточная потребность в ионе магния достигается назначением Магнерота в дозировке по 2 таблетки 3 р./сут на первой неделе, затем по 1 таблетке 3 р./сут. Следует отметить, что препарат Магнерот имеет в своем составе оро-товую кислоту, способствующую проникновению магния в клетку. Необходим ежедневный контроль состояния больной с оценкой содержания электролитов в крови и кислотно-щелочного баланса. При стабилизации состояния и основных показателей метаболизма возможно амбулаторное наблюдение или лечение в «стационаре одного дня» при условии - в случае ухудшения объективных показателей - быстрой смены тактики.
Тяжелая РБ требует массивной инфузионной терапии до 6 л физиологического раствора, препаратов калия и 3 л раствора Рингера в первые 12 ч. При стабилизации состояния и тенденции к нормализации основных показателей метаболизма объем вводимых растворов может быть уменьшен до 2 л/сут [12]. P.C. Tan et al. (2013) считают, что дополнительное в/в длительное использование 5% глюкозы по сравнению с физиологическим раствором не дает преимуществ в плане уменьшения кетонурии, выраженности рвоты, электролитных расстройств и дитель-ности госпитализации [51]. До введения глюкозы рекомендуется использование тиамина, что позволяет снизить материнскую заболеваемость и частоту потери плода [10].
По-видимому, перспективным может быть использование препаратов, тормозящих выработку альдостерона и задерживающих калий в организме, прежде всего амило-рида, широко использующегося у беременных с синдромом Бартера [52], а также индометацина, косвенно тормозящего образование ренина и альдостерона [53, 54].
Заключение
Таким образом, патогенез РБ носит, по-видимому, сложный и многоступенчатый характер. Если в I триместре можно предположить развитие ЧХГ-стимулированного ги-пертиреоидизма, то в дальнейшем продолжающаяся рвота и гипокалиемия формируют состояние гиперальдостеро-низма и метаболического алкалоза, замыкающих порочный круг страдания. Тяжелая РБ с вышеописанным патогенезом является осложнением, обусловливающим неблагоприятные перинатальные исходы, антенатальную гибель и высокую материнскую заболеваемость. Лечение тяже-
лых форм РБ должно обязательно проводиться в стационаре и включать массивные инфузионные введения, терапию электролитными растворами, коррекцию алкалоза, а также заместительную терапию с использованием препаратов магния [27]. При достижении относительной ремиссии пациенток следует переводить на пероральный прием препаратов (в частности, Магнерота). При достижении от-носительнои ремиссии и возможности перорального приема препаратов пациенток переводят на прием препарата Магнерот.
Необходимо учитывать, что длительная парентеральная терапия не является абсолютно безопасной. Ретроспективный анализ состояния 166 пациенток со РБ, получавших в 16,3% случаев парентеральную терапию, выявил существенное увеличение количества серьезных осложнений (сепсис, инфекционный эндокардит, тромбофлебит и др.) [55].
Литература
1. Nlebyl J.R. Clinical practice. Nausea and vomiting in pregnancy // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 363. P. 1544-1550, doi: 10.1056/NEJMcp1003896.
2. Piwko C., Koren G., Babashov V. et al. Economic burden of nausea and vomiting of pregnancy in the USA // J. Popul. Ther. Clin. Pharmacol. 2013. Vol. 20. Р. 149-160.
3. Bailit J.L. Hyperemesis gravidarum: Epidemiologic findings from a large cohort // Am. J. Obstet. Gynecol. 2005. Vol. 193 (3 Pt 1). P. 811-814 .
4. Ребров Б.А., Рокотянская В.В., Реб-рова О.А. Тошнота и рвота беременных // Кримьский терапевтичний журнал. 2010. № 2. С. 28-33 [Rebrov B.A., Rokotyanskaay V.V., Rebrova O.A. Tosh-nota i rvota beremennych // Krymskyi terapevtichnii zhurnal 2015. № 2.
5. 28-33 (in Russian)].
5. Boelig R.C., Barton S.J., Saccone G. et al.Interventions for treating hyperemesis gravidarum // Cochrane Database Syst Rev. 2016. Vol. 5. CD010607, doi: 10.1002/14651858.CD010607.pub2.
6. Vikanes .V., St er N.C., Magnus P., Grjibovski A.M. Hyperemesis gravidarum and pregnancy outcomes in the Norwegian Mother and Child Cohort - a cohort study // BMC Pregnancy Childbirth.
2013. Vol. 13. P. 169, doi: 10.1186/ 1471-2393-13-169.
7. Vandraas K.F., Vikanes A.V., Vangen S. et al. Hyperemesis gravidarum and birth outcomes-a population-based cohort study of 2.2 million births in the Norwegian Birth Registry // BJOG. 2013. Vol. 120. P. 1654-1660, doi: 10.1111/ 1471-0528.12429.
8. Hastoy A., Lien Tran P., Lakestani O. et al. L'hyper m se gravidique: quelles cons quences sur la grossesse [Hypere-mesis gravidarum and pregnancy outcomes] // J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 2015. Vol. 44. P. 154-163, doi: 10.1016/j.jgyn.2013.12.003.
9. McCarthy F.P., Lutomski J.E., Greene R.A. Hyperemesis gravidarum: current perspectives // Int. J. Womens. Health.
2014. Vol. 6. P. 719-725, doi: 10.2147/ IJWH.S37685.
10. Berdal M.A., Lablb S., Harandou M. Wernicke's Encephalopathy Complicating Hyperemesis during Pregnancy // Case Rep. Crit. Care. 2016. Vol. 2016. Р. 8783932, doi: 10.1155/2016/8783932.
11. Grooten I. J., Roseboom T.J., Painter R.C. Barriers and Challenges in Hyperemesis Gravidarum Research // Nutr. Metab. Insights. 2015. Vol. 8 (Suppl 1). P. 33-39, doi: 10.4137/NM1.S29523.
12. Jarraya A., Elleuch S., Zouari J. et al. Hyperemesis gravidarum with severe electrolyte disorders: report of a case // Pan Afr Med J. 2015. Vol. 20. P. 264, doi: 10.11604/pamj.2015.20.264.6298. eCollection 2015.
13. Bolin M., kerud H., Cnattingius S. Hyperemesis gravidarum and risks of placental dysfunction disorders: a population-based cohort study // BJOG. 2013. Vol. 120. P. 541-547, doi: 10.11 11/1471-0528.12132.
14. Мравян С.Р., Петрухин В.А., Будыкина Т.С. и др. Сочетание у беременной внут-рипеченочного холестаза и выраженных явлений альдостеронизма // Российский вестник акушера-гинеколога. 2011. № 11. С. 52-58 [Mravyan S.R., Petruchin V.A., Budykina T.S. i dr. Sochetanie u beremennoy vnutripechenochnogo cholestasa 1 vyraz-
МАГНЕРОГ
магния оротата дигидрат 500 мг
Носите на здоровье!
Обеспечивает направленный транспорт магния в миоциты1
Рекомендован для коррекции состояний, вызванных дефицитом магния, в том числе во время беременности2
Нормализует внутриклеточное содержание калия и кальция3
Может применяться в течение длительного времени4
1. Т. Е. Морозова, О. С. Дурнецова «Препараты магния в кардиологической практике», Лечащий врач, № 4,2014.
2. В. И. Кулаков «Применение Магнерога в акушерской пракгике».Инсгрукгивное письмо № 97 от 09.06.2006 Российского общества акушеров-гинекологов.
3. Н. Ю. Семиголовский «Дефицит магния как общемедицинская проблема», Трудный пациент, № 7,2007.
4. Инструкция по медицинскому применению.
sRHr,,
PHARMA
МАТЕРИАЛ ПРЕДНАЗНАЧЕН ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ РАБОТНИКОВ
hennych yavlenü aldosteronlzma // Rossllskll vestnlk akushera-glnekologa. 2011. № 11. S. 58-52 (in Russian)].
15. Мравян С.Р., Петрухин В.А. Электролитные нарушения и гиперальдостеронизм беременных как проявления возможного синдрома пседо-Бартера // РМЖ. 2016. № 5. C. 340-344 [Mravyan S.R., Petruchin V.A. Electrolitnye narushenlya I hyperaldo-steronlzm beremennych kak proyavleniya vozmozhnogo sindroma psevdo-Bartera // RMJ. 2016. № 5. S. 340-344 (in Russian)].
16. [No authors listed] Management of hyperemesis gravidarum // Drug Ther Bull. 2013. Vol. 51. P. 126-129, doi: 10.1136/dtb.2013.11.0215.
17. [No authors listed]. Practice Bulletin No. 153: Nausea and Vomiting of Pregnancy // Obstet Gynecol. 2015. Vol. 126. Р. 12-24, doi: 10.1097/A0G.0000000000001048.
18. Verberg M.F.G., Gillott D.J., Al-Fardan N., Grudzinskas J.G. Hyperemesis gravidarum, a literature review // Hum. Reprod. Update. 2005. Vol. 11. P. 527-539.
19. Justin C., Annamalai A.K., Pricilla G. et al. More than just morning sickness // QJM. 2013. Vol. 106. P. 1123-1125, doi: 10.1093/qjmed/hct153.
20. Sun S., Qiu X., Zhou J. Clinical analysis of 65 cases of hyperemesis gravidarum with gestational transient thyrotoxicosis // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2014. Vol. 40. P. 1567-1572, doi: 10.1111/jog.12372.
21. Bolin M., kerud H., Cnattingius S. et al. Hyperemesis gravidarum and risks of pla-cental dysfunction disorders: a population-based cohort study // BJOG. 2013. Vol. 120. P. 541-547, doi: 10.1111/1471-0528.12132.
22. Li L., Zhou X., Xiao S. et al. Helicobacter pylori infection is associated with an increased risk of hyperemesis gravidarum: a meta-analysis // Gastroenterol. Res. Pract. 2015. Vol. 2015. P. 278905-278905, doi: 10.1155/2015/278905.
23. Boltin D., Perets T.T., Elheiga S.A. et al. Helicobacter pylori infection amongst Arab Israeli women with hyperemesis gravidarum--a prospective, controlled study // Int. J. In-fec.Dis. 2014. Vol. 29. P. 292-295, doi: 10.1016/j.ijid.2014.10.005.
24. Roseboom T.J., Ravelli A.C.J., van der Post J.A., Painter R.C. Maternal characteristics largely explain poor pregnancy outcome after hyperemesis gravidarum // Eur.J. Obstet.Gynecol.Reprod.Biol. 2011. Vol. 156. P. 56-59, doi: 10.1016/j.ejogrb. 2011.01.010.
25. Mathot M., Maton P., Henrion E. et al. Pseudo-Bartter syndrome in a pregnant mother and her fetus // Pediatr. Nephrol. 2006. Vol. 21. P. 1037-1040.
26. Veenendaal M.V., van Abeelen A.F., Painter R.C. et al. Consequences of hyperemesis gravidarum for offspring: a systematic review and meta-analysis // BJOG. 2011. Vol. 118. P. 1302-1313, doi: 10.1111/j.1471-0528.2011.03023.x.
27. Herrell H.E. Nausea and vomiting of pregnancy // Am. Fam. Physician. 2014. Vol. 89. P. 965-970.
28. Ahmed K.T., Almashhrawi A.A., Rahman R.Net al. Liver diseases in pregnancy: diseases unique to pregnancy // World J. Gastroenterol. 2013. Vol. 19. P. 7639-7646, doi: 10.3748/wjg.v19.i43.7639.
29. Sengupta-Giridharan R., Settatree R.S., Jones A. Complex long-term eating disorder, Bartter's syndrome and pregnancy: a rare combination // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 2003. Vol. 43. P. 384-385.
30. Трошина Е.А., Бельцевич Д.Г., Молашенко Н.В. Первичный гиперальдостеронизм // Пробл. эндокринол. 2008. № 6. C. 43-52 [Troshina E.A., Belcevich D.G., Molashenko N.V. Pervichnii hyperaldosteronizm // Probl. endocrinol. 2008. № 6. S. 43-52 (in Russian)].
31. Hizli D., Kamalak Z., Kosus A. et al. Hyperemesis gravidarum and depression in pregnancy: is there an association? // J. Psychosom. Obstet. Gynaecol. 2012. Vol. 33. P. 171-175, doi: 10.3109/0167482X.2012.717129.
32. McCarthy F.P., Khashan A.S., North R.A. et al. SCOPE Consortium. A prospective cohort study investigating associations between hyperemesis gravidarum and cognitive, behavioural and emotional well-being in pregnancy // PLoS One. 2011. Vol. 6: e27678. doi: 10.1371/journal.pone.0027678.
33. Winther G., Pyndt J rgensen B.M., Elfving B. et al. Dietary magnesium deficiency alters gut microbiota and leads to depressive-like behaviour // Acta Neuropsychiatr. 2015. Vol. 27. P. 168-176, doi: 10.1017/neu.2015.7.
34. Jaber D., Al Awwa I., Wazaify M. Multiple Prescription Drug Abuse and Salt Craving in a Psychotic Patient: A Case Report From a Teaching Hospital in Jordan // Int. J. High Risk Behav Addict. 2015. Vol. 4. Р. 22449, doi: 10.5812/ijhrba.22449v2.
35. Annagür B.B., Kerimoglu Ö.S., Gündüz §., Tazegül A. Are there any differences In psychiatric symptoms and eating attitudes between pregnant women with hyperemesis gravidarum and healthy pregnant women? // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2014. Vol. 40. P. 1009-1014, doi: 10.1111/jog.12274.
36. Tan P.C., Vani S., Lim B.K., Omar S.Z. Anxiety and depression in hyperemesis gravidarum: prevalence, risk factors and correlation with clinical severity // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010. Vol. 149. P. 153-158, doi: 10.1016/j.ejogrb.2009.12.031.
37. Chiossi G., Neri I., Cavazzuti M. et al. Hyperemesis gravidarum complicated by Wernicke encephalopathy: background, case report, and review of the literature // Obstetrical and Gynecological Survey. 2006. Vol. 61. P. 255-268, doi: 10.1097/ 01.ogx.0000206336.08794.65.
38. Michel M.E., Alanio E., Bois E. et al. Wernicke encephalopathy complicating hypere-mesis gravidarum: a case report // European Journal of Obstetrics Gynecology & Reproductive Biology. 2010. Vol. 149. P. 117-123, doi: 10.1016/j.ejogrb.2009.10.018.
39. Baouahi H., Doumiri M. Wernicke encephalopathy complicating hyperemesis gravidarum and associated with pontine myelinolysis // Pan. Afr. Med. J. 2014. Vol. 19. P. 340, doi: 10.11604/pamj.2014.19.340.5692.eCollection 2014.
40. Almeida M.R., Mabasa L., Crane C. et al. Maternal vitamin B6 deficient or supplemented diets on expression of genes related to GABAergic, serotonergic or glutamater-gic pathways in hippocampus of rat dams and their offspring // Mol Nutr Food Res. 2016. Vol. 60 (7). P. 1615-1624, doi: 10.1002/mnfr.201500950.
41. McCarthy F.P., Murphy A., Khashan A.S. et al. Day care compared with inpatient management of nausea and vomiting of pregnancy: a randomized controlled trial // Obstet. Gynecol. 2014. Vol. 124. P. 743-748, doi: 10.1097/AOG.0000000000000449.
42. Gazmararian J.A., Petersen R., Jamieson D.J. et al. Hospitalizations during pregnancy among managed care enrollees // Obstet Gynecol. 2002. Vol. 100. P. 94-100.
43. Grooten I.J., Vinke M.E., Roseboom T.J., Painter R.C. A Systematic Review and Meta-Analysis of the Utility of Corticosteroids in the Treatment of Hyperemesis Gravidarum // Nutr Metab Insights. 2015. Vol. 8 (Suppl 1). P. 23-32, doi:10.4137/NMI.S29532.
44. Nelson-Piercy C. Treatment of nausea and vomiting in pregnancy. When should it be treated and what can be safely taken? // Drug Saf. 1998. Vol. 19(2). P. 155-164.
45. Niemeijer M.N., Grooten I.J., Vos N. et al. Diagnostic markers for hyperemesis gravi-darum: a systematic review and metaanalysis // Am J Obstet Gynecol. 2014. Vol. 211 (150). P. 1-15, doi: 10.1016/j.ajog.2014.02.012.
46. Tan P.C., Khine P.P., Vallikkannu N., Omar S.Z. Promethazine compared with metoc-lopramide for hyperemesis gravidarum: a randomized controlled trial // Obstet. Gynecol. 2010. Vol. 115. P. 975-981, doi: 10.1097/AOG.0b013e3181d99290.
47. Matthews A., Haas D.M., O'Math na D.P., Dowswell T. Interventions for nausea and vomiting in early pregnancy // Cochrane Database Syst Rev. 2015 Sep. Vol. 8 (9). CD007575, doi: 10.1002/14651858.CD007575.pub4.
48. Fejzo M.S., MacGibbon K.W., Mullin P.M. Ondansetron in pregnancy and risk of adverse fetal outcomes in the United States // Reprod. Toxicol. 2016. Vol. 62. P. 87-91, doi: 10.1016/j.reprotox.2016.04.027.
49. [No authors listed]. Nausea and vomiting of pregnancy. Practice Bulletin No. 153. American College of Obstetricians and Gynecologists // Obstet Gynecol. 2015. Vol. 126. P. 12-24, doi: 10.1097/AOG.0000000000001048.
50. Ismail S.K., Kenny L. Review on hyperemesis gravidarum // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2007. Vol. 21. P. 755-769.
51. Tan P.C., Norazilah M.J., Omar S.Z. Dextrose saline compared with norma l saline re-hydration of hyperemesis gravidarum: arandomized controlled trial // Obstet Gynecol. 2013. Vol. 121(2 Pt 1). P. 291-298, doi: http://10.1097/AOG.0b013e31827c5e99.
52. Li I.C., To W.W. Bartter's syndrome in pregnancy: a case report and review // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2000. Vol. 26. P. 77-79.
53. Mourani C.C., Sanjad S.A., Akatcherian C.Y. Bartter syndrome in a neonate: early treatment with indomethacin // Pediatr. Nephrol. 2000. Vol. 14. P. 143-145.
54. Cetinkaya M., Köksal N., Ozkan H. Hyperprostaglandin E syndrome: use of indomet-hacin and steroid, and death due to necrotizing enterocolitis and sepsis // Turk. J. Pedi-atr. 2008. Vol. 50. P. 386-390.
55. Borgeat A., Fathi M., Valiton A. Hyperemesis gravidarum: is serotonin implicated? // Am. J. Obstet. Gynecol. 1997. Vol. 176. P. 476-477.
