Теоретическое исследование возможности образования нуклеозид-5´-фосфоазолид2´,3´-цикло(тио)карбонатов в реакции нуклеотидов с n,n´-ацилбисазолами методами квантовой химии

Лазарева И.В.; Белоусова З.П.; Зарубин Ю.П.; Пурыгин П.П.

УДК 547.78 + 577.113.3 + 544.183

ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ОБРАЗОВАНИЯ НУКЛЕОЗИД-5 -ФОСФОАЗОЛИД-2,3-ЦИКЛО(ТИО)КАРБОНАТОВ В РЕАКЦИИ НУКЛЕОТИДОВ С N,N -АЦИЛБИСАЗОЛАМИ МЕТОДАМИ КВАНТОВОЙ ХИМИИ

Полуэмпирическим методом PM6 с использованием программы SCIGRESS Modeling 3.0.0 изучено взаимодействие нуклеозид-5 '-фосфатов с #,#'-(тио)карбонилбисазолами c целью оценки вероятности образования нуклеозид-5 '-фосфоазолид-2' ,3 '-цикло(тио)карбонатов. Азольная компонента представлена фрагментом имидазола. Показано, что процесс образования нуклеозид-5 '-фосфоазолид-2' ,3 '-цикло(тио)карбонатов энергетически менее выгоден, чем нуклеозид-5 '-фосфоазолидов.

Ключевые слова: имидазол, NN'-ацилбисазолы, нуклеозид-5'-фосфаты, взаимодействие, нуклеозид-5'-фосфоазолиды, 2',3'-цикло(тио)карбонаты, полуэмпирический метод PM6, термодинамические параметры.

Введение

Ж;Ж'-Карбонилбисимидазол (СБ1) применяется для получения нуклеозид-5',5'-фосфодиэфиров, нуклеозид-5'-ди-, три- и тетрафосфатсахаров [1], для синтеза нуклеозид-5 '-трифосфатов из фосфатов дезоксинуклеозидов и олигомеров, имеющих свободный 5 '-концевой фрагмент [2]. Однако фосфоими-дазолидный метод в синтезе рибо- и дезоксинуклеозид-5 '-ди- и -трифосфатов в случае применения СБ1 для активации рибонуклеозид-5 '-фосфатов дает рибону-клеозид-5 '-фосфат-2 ',3 '-циклокарбонаты [3]. Для целенаправленного получения соединений, содержащих 2',3'-циклокарбонатную группировку, необходимо нагревание в ТГФ до 40 °С в атмосфере азота либо нагревание реакционной смеси в течение длительного времени в инертном растворителе [4].

Материалы и методики исследования

Вследствие расхождения литературных данных об условиях образования ри-бонуклеотид-2',3'-цикло(тио)карбонатов целью данной работы было изучение на-

1 Лазарева Ирина Вячеславовна, Белоусова Зоя Петровна (zbelousova@mail.ru), Зарубин Юрий Павлович (zarubin@samsu.ru), Пурыгин Петр Петрович (puryginpp2002@mail.ru), кафедра органической, биоорганической и медицинской химии Самарского государственного университета, 443011, Российская Федерация, г. Самара, ул. Акад. Павлова, 1.

правления реакций нуклеозид-5'-фосфатов с Ж;Ж'-ацилбисазолами полуэмпирическим методом РМ6 и установление предпочтительности того или иного пути реакции исходя из термодинамических критериев.

В качестве объектов компьютерного исследования в изучаемых реакциях использованы следующие нуклеозид-5'-монофосфаты и Ж;Ж'-ацилбисазолы:

О

Для расчета термодинамических, энергетических и геометрических характеристик реактантов и продуктов в исследуемых реакциях использована программа SCIGRESS Modeling 3.0.0. Все расчеты проведены для условий in vacuo по стандартным методикам программы SCIGRESS Modeling 3.0.0.

Результаты и их обсуждение

Квантово-химические расчеты, ранее осуществленные для молекул Ж;Ж'-ацилбисазолов, показали, что геометрия ацильных фрагментов, распределение зарядов в них, взаимная ориентация азольных фрагментов, величины дипольных моментов конформеров молекул коррелируют с реакционной способностью этих соединений при использовании их в качестве активирующих агентов [5; 6].

Для оценки влияния температурного фактора расчеты структур реактан-тов с продуктов реакций — образования нуклеозид-5'-фосфоазолид-2',3'-цик-ло(тио)карбонатов и образования нуклеозид-5'-фосфоазолидов — проводили для двух температур: 273 K и 298 K с последующим сравнением величин свободной энергии Гиббса (AG°) для обеих реакций при каждой температуре.

Были рассчитаны системы:

1) реактантов, включающих в себя только молекулу активирующего агента и исходного нуклеотида в форме аниона с зарядом -2;

2) продуктов реакции образования нуклеозид-5 '-фосфоазолид-2 ',3 '-цик-ло(тио)карбонатов, включающих в себя нуклеозид-5'-фосфоазолид-2',3'-цик-ло(тио)карбонат и два азолид-иона;

3) продуктов реакции образования нуклеозид-5 '-фосфоазолидов, включающих в себя целевой нуклеозид-5 '-фосфоазолид, молекулу выделяющегося при синтезе С02 и один азолид-ион.

Полученные результаты расчетов приведены в табл. 1 и 2.

Таблица 1

Сравнение АС реакций образования нуклеозид-5 '-фосфоазолид-2 ',3 '-цикло(тио)карбонатов и нуклеозид-5 '-фосфоазолидов

Реакция Реакция образования цикло(тио)карбонатов Реакция образования фосфоазолидов

Термодинамические параметры AG, Дж/моль

Температура 298 K 273 K 298 K 273 K

AMP + Im2 CO -12171 -11222 -35269 -31937

CMP + Im2CO -2277 -2502 -58149 -52786

GMP + Im2CO -10593 -9709 -47837 -43654

UMP + Im2 CO -13348 -12076 -36487 -33625

AMP + Im2CS -12306 -11185 -47820 -43730

CMP + Im2 CS -4661 -4286 -29287 -27130

GMP + Im2CS -7852 -7168 -27374 -25486

UMP + Im2CS -5188 -4718 -43324 -39637

На основании оценки величины и знака изменения энергии Гиббса АС были сделаны следующие выводы:

1) образование нуклеозид-5'-фосфоазолидов более выгодно, чем образование нуклеозид-5'-фосфоазолид-2',3'-цикло(тио)карбонатов (АС(фосфоазолиды) < < АС(циклокарбонаты) < 0) для всех исследуемых реакционных систем в случае обеих температур (273 и 298 X);

2) образование нуклеозид-5'-фосфоазолид-2',3'-цикло(тио)карбонатов может

происходить (АС(цИклокарбоНаТы)

< 0) при обеих интересующих нас температурах

(273 и 298 X).

В то же время, согласно экспериментальным данным [7], при 298 X наблюдается образование нуклеозид-5'-фосфоазолид-2',3'-цикло(тио)карбонатов как конечных продуктов независимо от пути их образования по схеме 1 в [7]. Это несоответствие можно объяснить различными значениями и соотношениями энергий активации Еа для реакций образования нуклеозид-5 '-фосфоазолидов и нуклеозид-5'-фосфоазолид-2',3'-цикло(тио)карбонатов при различных температура. При 273 х Еа (циклокарбонат) > Еа (фосфоазолид), поэтому образование

нуклеозид-5'-фосфоазолид-2',3'-цикло(тио)карбонатов практически не наблюдается, происходит образование только нуклеозид-5'-фосфоазолидов. При 298 X Еа(циклокарбонат)298 < Еа(фосфоазолид)298, поэтому нуклеозид-5 '-ф°сф°аз°лиды

Таблица 2

Значения разностей АС реакций образования нуклеозид-5 '-фосфоазолид-2 ',3 '-цикло(тио)карбонатов и нуклеозид-5 '-фосфоазолидов и температурная зависимость разности

АС реакций при 273 и 298 X

Разность AG реакций Температурная зависимость разности AG

AG AG (циклокарбонаты) реакций при 273 и 298 K

Реакция AG AG (фосфоазолиды) (AG(циклокарбонаты) AG(фосфоазолиды) )298

Т=298 K Т=273 K (AG(циклокарбонаты) — AG(фосфоазолиды) )273

AMP + Im2CO 23098 20715 2383

CMP + Im2CO 55872 50284 5588

GMP + Im2CO 37244 33945 3299

UMP + Im2CO 23139 21549 1591

AMP + Im2CS 35514 32544 2970

CMP + Im2CS 24626 22844 1782

GMP + Im2CS 19523 18318 1205

UMP + Im2CS 38136 34919 3217

будут одним из промежуточных продуктов в реакции образования нуклеозид-5 '-фосфоазолид-2',3'-цикло(тио)карбонатов. При увеличении температуры также возрастает доля молекул, обладающих достаточной энергией для преодоления барьера энергии активации на соответствующих стадиях реакций.

Литература

[1] Staab H.A., Seel G. Reaktionsfähige heterocyclische amide der Kohlensäure III.

'-Carbonyl-di-benzimidazol und #,#'-Carbonyl-di-benztriazol // Liebigs Ann. Chem. 1958. Bd. 612. P. 183-193.

[2] Hoard D.E., Ott D.J. Conversion of mono- and oligodeoxyribonucleotides to 5'-triphosphates // J. Am. Chem. Soc. 1965. V. 87. № 8. P. 1785-1788.

[3] Maeda M., Patel A.D., Hampton A. Formation of ribonucleotide 2',3'-cyclic carbonates during conversion of ribonucleoside 5 '-phosphates to diphosphates and triphosphates by the phosphorimidazolidate procedure // Nucl. Acids Res. 1977. V. 4. № 8. P. 2843-2853.

[4] Kutney J.P., Reteliffe A.H. A Novel and mild procedure for preparation of cyclic carbonates. An excellent protecting group for vicinal diols // Synth. Commun. 1975. V. 5. № 1. P. 47-52.

[5] Изучение взаимосвязей "конформация — реакционная способность" на примере А,#'-ацилбисазолов / З.П. Белоусова [и др.] // Естественные и технические науки. 2009. № 2(40). С. 44-51.

[6] Белоусова З.П., Пурыгин П.П., Зарубин Ю.П.. Применение замещенных А,#'-ацилбисазолов для синтеза рибонуклеозид-5 '-полифосфатов // Химико-фармацевтический журнал. 2010. Т. 44. № 4. С. 19-22.

[7] Potent inhibitors of human inosine monophosphate dehydrogenase type II. Fluorine-substituted analogues of thiazole-4-carboxamide adenine dinucleotide / A. Zatorski [et al.] // J. Med. Chem. 1995. V. 38. № 7. P. 1098-1105.

References

[1] Staab H.A., Seel G. Reaktionsfähige heterocyclische amide der Kohlensaure III. N,N'-Carbonyl-di-benzimidazol und N,N'-Carbonyl-di-benztriazol // Liebigs Ann. Chem. 1958. Bd. 612. P. 183-193.

[2] Hoard D.E., Ott D.J. Conversion of mono- and oligodeoxyribonucleotides to 5'-triphosphates // J. Am. Chem. Soc. 1965. V. 87. № 8. P. 1785-1788.

[3] Maeda M., Patel A.D., Hampton A. Formation of ribonucleotide 2',3'-cyclic carbonates during conversion of ribonucleoside 5 '-phosphates to diphosphates and triphosphates by the phosphorimidazolidate procedure // Nucl. Acids Res. 1977. V. 4. № 8. P. 2843-2853.

[4] Kutney J.P., Reteliffe A.H. A Novel and mild procedure for preparation of cyclic carbonates. An excellent protecting group for vicinal diols // Synth. Commun. 1975. V. 5. № 1. P. 47-52.

[5] Studying of interrelations "conformation — reactionary ability" on the example of N,N'-acylbisazoles / Z.P. Belousova [et al.] // Estestvennye i tekhnicheskie nauki. 2009. № 2(40). P. 44-51.

[6] Belousova Z.P., Purygin P.P., Zarubin Yu.P. Use of substituted N,N'-acylbisazoles for the synthesis of ribonucleoside-5 '-polyphosphates // Khimiko-farmatsevticheskii zhurnal. 2010. V. 44. № 6. P. 310-313.

[7] Potent inhibitors of human inosine monophosphate dehydrogenase type II. Fluorine-substituted analogues of thiazole-4-carboxamide adenine dinucleotide / A. Zatorski [et al.] // J. Med. Chem. 1995. V. 38. № 7. P. 1098-1105.

Поступила в редакцию 2/IV/2014; в окончательном варианте — 2/IV/2014.

THEORETICAL STUDY OF NUCLEOSIDE-5 -PHOSPHORAZOLIDE-2 ,3 -CYCLO(THIO)CARBONATE FORMATION POSSIBILITY IN REACTION OF NUCLEOTIDES AND N,N -ACYLBISAZOLES BY QUANTUM-CHEMICAL METHODS

Nucleoside-5 '-phosphates and A,#'-(thio)carbonylbisazoles interaction was studied for the evaluation of nucleoside-5 '-phosphorazolide-2 ' ,3 '-cyclo(thio)carbonate formation possibility by the semi-empirical method PM6 of SCIGRESS Modeling 3.0.0 software. Azole moiety involves imidazole fragment. It was shown that formation of nucleoside-5 '-phosphorazolide-2',3'-cyclo(thio)carbonates is energetically less efficient than formation of nucleotide-5 '-phosphorazolides.

Key words: imidazole, Af;Af-acylbisazoles, nucleotide-5'-phosphates, interaction, nucleoside-5'-phosphorazolides, 2',3'-cyclo(thio)carbonates, semi-empirical method PM6, thermodynamic parameters.

Paper received 2/IV/2014. Paper accepted 2/IV/2014.

2Lazareva Irina Vyacheslavovna, Belousova Zoya Petrovna (zbelousova@mail.ru), Zarubin Yuri Pavlovich (zarubin@samsu.ru), Purygin Peter Petrovich (puryginpp2002@mail.ru), the Dept. of Organic, Bioorganic and Medical Chemistry, Samara State University, Samara, 443011, Russian Federation.

Аннотация научной статьи по химическим наукам, автор научной работы — Лазарева И.В., Белоусова З.П., Зарубин Ю.П., Пурыгин П.П.

Похожие темы научных работ по химическим наукам , автор научной работы — Лазарева И.В., Белоусова З.П., Зарубин Ю.П., Пурыгин П.П.

THEORETICAL STUDY OF NUCLEOSIDE5´-PHOSPHORAZOLIDE-2´,3´-CYCLO(THIO)CARBONATE FORMATION POSSIBILITY IN REACTION OF NUCLEOTIDES AND N,N´-ACYLBISAZOLES BY QUANTUM-CHEMICAL METHODS