CC BY
58
И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ
Таурин, аргинин и мелатонин -биорегуляторы, лекарственные средства и потенциальные нефропротекторы
Басалай О.Н., Бушма М.И., Борисенок О.А.
Гродненский государственный медицинский университет, Беларусь
Basalai O.N., Bushma M.I., Borisenok О.Д.
Grodno State Medical University, Belarus
Taurine, arginine and melatonin - bioregulators, drugs and potential nephroprotectors
Резюме. Таурин обладает детоксицирующим, осморегулирующим и антиоксидантным действием. Регулирует рост и дифференцировку клеток. Его применяют при патологических состояниях центральной нервной системы, заболеваниях и поражениях глаз, сердечно-сосудистой системы, сахарном диабете, интоксикациях. Аргинин - донор NO, что предопределило его применение в качестве вазодила-татора и антиагреганта при артериальной гипертензии и стенокардии. Аминокислоту применяют при сахарном диабете и гестационной гипертензии. Мелатонин - антиоксиданти стимулятор иммунитета. Его клиническое применение многообразно: нейродегенеративные заболевания, нарушения сна; для усиления действия лекарственных средств, применяемых при инфаркте миокарда, артериальной гипертензии, онкологических заболеваниях. Результаты исследований, описанных в настоящем обзоре, свидетельствуют о нефроза-щитных свойствах трех анализируемых соединений. Это создает перспективу для их применения в клинической практике в качестве нефрозащитных средств при токсических нефропатиях и трансплантации почек.
Ключевые слова: таурин, аргинин, мелатонин, биологическая роль, как лекарственные средства, нефрозащитное действие.
Медицинские новости. — 2021. — №8. — С. 5-12. Summary. Taurine has detoxifying, osmoregulating and antioxidant effects. It regulates cell growth and differentiation. It is used in pathological conditions of the central nervous system, diseases and lesions of the eyes, the cardiovascular system, diabetes mellitus, intoxications. Arginine is a donor of NO, which predetermined its use as a vasodilator and antiaggregant in hypertension and coronary heart disease. The amino acid is used in diabetes mellitus and "gestational hypertension." Melatonin is an antioxidant and immune stimulator. Its clinical application is diverse: neurodegenerative diseases, sleep disorders; to enhance the effect of drugs used in MI, hypertension, oncological diseases. The results of the studies described in this review indicate the nephroprotective properties of the three compounds. This creates a prospect for their use in clinical practice as nephroprotective agents for toxic nephropathies and kidney transplantation. Keywords: taurine, arginine, melatonin, biological role as drugs, nephroprotective effect. Meditsinskie novosti. - 2021. - N8. - P. 5-12.
Частота развития нефропатий колеблется в диапазоне 18-27%. У большинства пациентов патология прогрессирует с развитием хронической почечной недостаточности. В финальной стадии заболевания требуется проведение многократного диализа или трансплантация органа. Эти процедуры трудоемки, дорогостоящие и не приводят к полному излечению. Вышеизложенное свидетельствует о целесообразности разработки высокоэффективных и безопасных нефропротекторов, способных на ранних стадиях заболевания предотвратить дальнейшую манифестацию патологического процесса или оказать профилактическое действие до его развития. Несмотря на клиническую значимость патологии, до настоящего времени отсутствуют высокоэффективные и безопасные нефропротекторы. Имеющиеся литературные данные, полученные в опытах на лабораторных животных, свидетельствуют о потенциальном нефрозащитном действии веществ, относящихся к классу регуляторов метаболизма.
В настоящем обзоре, охватывающем период 20 последних лет, проанализированы результаты исследований, посвященных изучению у лабораторных животных нефрозащитного действия аминокислот и мелатонина. Среди всего разнообразия первых нефрозащитным, потенциально клинически значимым действием обладают таурин и аргинин. Характеристика трех метаболитов представлена по одной схеме: 1) их свойства как биорегуляторов (опыты на животных),
2) применение в клинической практике в качестве лекарственных средств,
3) оценка нефрозащитного действия (опыты на животных).
Таурин
Таурин как биорегулятор
Фармакокинетика. Таурин после перорального введения имеет высокую биодоступность («73%). Он распределяется по всем органам и тканям. Через 15 минут наибольшая концентрация регистрируется в почках. Примерно 90% аминокислоты плазмы фильтруется в просвет капсулы Боумена - Шумлян-ского. В проксимальных извитых канальцах (ПИК) он частично реабсорбируется
специфической транспортной системой для р-аминокислот с высоким сродством к таурину [8].
Фармакодинамика
Кроме эффектов таурина, приведенных на рисунке 1, аминокислота обладает и другими полезными свойствами (см. ниже).
Детоксицирующее действие. Таурин вступает в реакции конъюгации с цито-токсичными желчными кислотами с образованием малотоксичных таурохолатов, выводимых с калом. Кроме того, он является комплексоном двухвалентных катионов (ртуть, медь, кадмий) с последующей их элиминацией [6].
Осморегулирующее действие. Тау-рин - непротиеногенная аминокислота, присутствующая в высоких концентрациях во внеклеточном пространстве(плаз-ма) и цитозоле клеток в свободном виде. Это обусловлено ее важнейшей ролью как регулятора осмотического давления, опосредованного двумя независимыми механизмами. Первый реализуется за счет положительно заряженного азота и отрицательно заряженной серы таурина. Они удерживают диполи воды. Второй
Рисунок 1
Полезная органотропность таурина
механизм: таурин - регулятор внутриклеточного уровня кальция, играющего важную роль в поддержании осмотического давления. Последнее осуществляется двумя способами. Во-первых, таурин запускает триггерный механизм выброса кальция из митохондрий в цитозоль и связывается с ним по отрицательно заряженной сере. Во-вторых, аминокислота взаимодействует с мембраносвязанны-ми ферментами (особенно фосфолипид-метилтрансферазой). Следствием этого является возрастание их каталитической активности, что сопровождается увеличением притока кальция в цитозоль. Оба «кальциевых механизма» являются важнейшими регуляторами поддержания внутриклеточного осмотического давления и внутриклеточного объема в ответ на повышение осмолярности плазмы [12]. В конечном итоге сохраняется тургор клеток, компартментализация органелл и оптимальное протекание биохимических процессов.
Антиоксидантное действие. Таурин связывает цитотоксичные метаболиты (Н2О2, ОН-, О-, С1-). Связываясь с последним в составе продуцируемой миелопероксидазой токсичной гипо-хлорной кислоты, он нейтрализует ее. Образуются стабильные хлорамины, предотвращается апоптоз. Это свойство используется с лечебной целью при поражениях тканей с исходно высокой активностью фермента (сетчатка - глазные капли тауфон) [26].
Мембраностабилизирующее действие. Оно обусловлено как анти-оксидантным (предотвращение окис-
лительного повреждения мембранных фосфолипидов), так и осморегулирую-щим (поддержание оптимального тур-гора клеточных мембран) действием [5].
Регуляция роста и дифференци-ровки клеток. Потребность в таурине у растущих организмов повышена. Известно, что аминокислота является стимулятором синтеза белков. В механизме ее анаболического действия играет роль не включение в состав белков (непро-теиногенная аминокислота), а взаимодействие с уридином с образованием 5-тауринметилуридина. Последний модифицирует (активизирует) тРНК митохондрий [27].
Антигипоксическое действие. Оно продемонстрировано у крыс, подвергнутых острой гипоксической и гемической гипоксии. В механизме действия важную роль играет нормализация таурином сниженного пула аденина, энергетического обмена, а также торможение активизированных процессов ПОЛ. У животных с острой гемической гипоксией повышается сниженное значение рО2 и снижается содержание метгемоглобина [7].
Иммунная система. Доказано иммуностимулирующее действие таурина.
Применение таурина в клинической практике
Патологические состояния ЦНС. Таурин снижает частоту, продолжительность и интенсивность мышечных судорог у пациентов с хроническими заболеваниями печени [57]. Применение таурина с целью реабилитации пациентов, перенесших ишемический инсульт, приводит к уменьшению выраженности атаксии, гипотонии
и нарушений интеллектуальных способностей [44]. Кроме этого, снижается вероятность рецидива инсульта [41].
Офтальмология. Хорошо известное выраженное лечебное действие оказывает таурин (тауфон, таурин-АКОС) при дистрофических поражениях роговицы и сетчатки (включая патологическое изменение пигментного эпителия), катаракте (возрастная, диабетическая, травматическая, лучевая), травмах роговицы и в комплексной терапии открытоугольной глаукомы.
Сердечно-сосудистая патология. Таурин (кардиоактив таурин) уменьшает застойные явления в малом и большом кругах кровообращения пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Под его влиянием снижается внутри-сердечное диастолическое давление и повышается сократимость миокарда. Ежедневный прием таурина пациентами с хронической сердечной недостаточностью или артериальной гипертензией (АГ) сопровождается улучшением показателей сердечной деятельности, снижением систолического и диастолического артериального давления (АД) [10].
Эндокринология. Примерно через 2 недели от начала применения таурина в плазме пациентов, страдающих сахарным диабетом 1-го и 2-го типов, снижается содержание глюкозы, триглицеридов и холестерола.
Антитоксическое действие. У пациентов с интоксикацией сердечными гликозидами и блокаторами кальциевых каналов под влиянием таурина уменьшается степень выраженности токси-
ческих эффектов, преимущественно за счет антиоксидантных свойств. При поражении печени противогрибковыми лекарственными средствами улучшаются метаболические процессы в органе, увеличивается кровоток и уменьшается степень выраженности цитолиза. Таурин оказывает гепатопротекторное действие у пациентов с холитиазом, проявляющееся в снижении активности в плазме АСАТ и АЛАТ [21].
Инфекционные заболевания. Комбинация таурина с интерфероном альфа-2Ь (генферон лайт) применяется в комбинации со специфической этиотропной терапией при урогенитальных инфекциях, вызванных Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, вирусом простого герпеса 1-го и 2-го типов, или при смешанных инфекциях. Таурин у детей назначают в составе комплексной терапии ОРВИ, ветряной оспы, острой кишечной и ци-томегаловирусной инфекции. Лечебные свойства аминокислоты обусловлены ее осморегулирующим, мембраноста-билизирующим действием, а также способностью регулировать обмен кальция и калия в клетке.
Пересадка почки. Результаты, полученные из обсервационного проспективного исследования пациентов после трансплантации почки, свидетельствуют о нефропротекторных свойствах аминокислоты. Высокий уровень экскреции таурина с мочой свидетельствует о нормальной функции трансплантанта. Этот показатель тесно коррелирует с нормализацией уровня мочевины и креатинина в плазме и моче [46].
Питательные смеси. Организмы с быстрым темпом деления клеток (новорожденные) нуждаются в больших количествах аминокислоты, чем половозрелые. Этим объясняется как его высокое содержание в женском молоке, так и обогащение им детских питательных смесей («Тонус-1», «Беллакт», Беларусь; «Нан», Нидерланды; «Нестожен», Швейцария; «Хипп», Германия; «Семилак», США).
Таурин как нефропротектор
Аминогликозидная нефропатия. У крыс с нефропатией, вызванной ген-тамицином (внутрибрюшинно, 100 мг/ кг/день, 8 дней), параллельное введение таурина (внутрибрюшинно, 7,5 мг/ кг/день) оказывает нефрозащитное действие, проявляющееся в ускорении элиминации креатинина, активации в почечной паренхиме супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы [15].
Его нефрозащитные свойства проявляются и при комбинации с цинка диаспартатом (тауцин). У крыс с не-фропатией, вызванной гентамицином (внутрибрюшинно, 60 мг/кг/день, 10 дней), параллельное введение тауцина (внутрибрюшинно, 500 мг/кг/ день, 10 дней) приводит к увеличению процента неповрежденных ПИК корковых и юкстагломерулярных нефронов (КН, ЮН), высоты выстилающих их эпителиоцитов, активности в них ЩФ, СДГ и ЛДГ. Также уменьшается диаметр почечных телец и сосудистых клубочков КН, количество поврежденных ПИК КН и ЮН; таковых, заполненных детритом, наружный и внутренний диаметры, содержание мочевины в плазме. Нефро-защитное действие тауцина в значительной степени обусловлено таурином. Это подтверждается усилением лечебного действия комбинации средств при увеличении в ней относительного содержания таурина, но не цинка диаспартата [2].
Нефропатия, вызванная алюминием. Однократное внутрибрюшинное введение мышам алюминия хлорида в дозе 25 мг/кг сопровождается активацией процессов ПОЛ (увеличение в почках содержания малонового диальдегида и снижение содержания восстановленного глутатиона, активности глутатионперо-ксидазы и каталазы). В плазме увеличивается содержание мочевины и креати-нина. Таурин, вводимый внутрибрюшинно в дозе 10о мг/кг/день в течение 5 дней (до нефротоксина), ослабляет проявления нефропатии [9].
Циклоспориновая нефропатия. Введение крысам циклоспорина (внутри-брюшинно, 25 мг/кг/день, ежедневно, 3 недели) приводит к развитию интерсти-циального нефрита, атрофии почечных канальцев, протеинурии и увеличению в плазме содержания креатинина, снижению его клиренса. Таурин (с питьевой водой в виде 1% раствора, начиная за 3 дня до начала введения циклоспорина и затем на протяжении всего периода параллельно с ним) в значительной степени ослабляет проявления нефропатии. Кроме того, под его влиянием в почечной паренхиме ослабляются процессы ПОЛ (снижается содержание малонового диальдегида) и активизируется система антиоксидантной защиты (повышается содержание восстановленного глютати-она, активности глутатитонпероксидазы и супероксиддисмутазы) [24].
Диабетическая нефропатия. У крыс с диабетической нефропатией, вызван-
ной стрептозоцином (50 мг/кг/неделю, 2 недели) на фоне высокожирового и высокоуглеводного рациона таурин (внутрижелудочно, 2,1-3,4 мг/кг/день, начиная через 1 неделю после введения стрептозацина и затем на протяжении 10 недель) оказывает дозозависимое нефрозащитное действие. Оно проявляется в снижении степени тяжести течения гломерулосклероза и тубулоинтерстици-ального фиброза, ослаблении протеину-рии и альбуминурии. В крови снижается повышенное содержание глюкозы и общего холестерола, триглицеридов и креатинина; повышается - липопротеи-дов высокой плотности [20].
Ишемически/реперфузионная нефропатия. У крыс с ишемией/репер-фузией, вызванной пережатием обоих почечных артерий в течение 40 минут, однократное внутрибрюшинное введение таурина (7,5 мг/кг) в период реперфузии оказывает нефрозащитное действие. В плазме снижается повышенное содержание креатинина и малонового диаль-дегида и увеличивается - восстановленного глутатиона. В почках увеличивается содержание последнего и активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы [22].
В опытах с добавлением аминокислоты в питьевую воду (1% раствор) крыс с ишемией (60 минут)/реперфузией почек также продемонстрировано его не-фрозащитное действие. Увеличивается как масса почек, так и коэффициент ее отношения к массе тела, нормализуется сниженный диурез и осмолярность мочи. Микроскопические исследования почечной паренхимы свидетельствуют о восстановлении структуры органа. Регистрируется лишь незначительный процент канальцев с кистозными расширениями [35].
Механизмы нефропротекторного действия таурина
Учитывая то обстоятельство, что аминокислота имеет высокую тропность к почечной паренхиме, предполагается, что ее полезные биологические свойства реализуются преимущественно в этом органе. Основную роль в нефроза-щитном действии таурина играют его антиоксидантные свойства (большинство нефропатий), способность повышать ингибированный трансмембранный перенос Na+, К+, Са2+ и некоторых органических соединений (аминогликозидная нефропатия), образовывать нетоксичные комплексы с металлами (нефропатия, вызванная алюминием), способность тормозить апоптоз (циклоспориновая и
Рисунок 2
Биосинтез аргинина из цитрулина [49]
Цитрулин ^
Аргинин
АТФ
Цитрулин
Аргининосукцинатсинтетаза
Аспартат
Аргининосукцинат
о2
Аргининосукци
Фумарат
диабетическая нефропатии); осморегу-лирующее и мембраностабилизирующее действие (контраст-индуцированная нефропатия).
Аргинин
Аргинин как биорегулятор
Фармакокинетика. Биодоступность [-аргинина при введении в желудок составляет примерно 70% с пиковой концентрацией в плазме через 90 минут.
Аргинин попадает внутрь клетки с помощью специфических транспортных систем: CAT-1 и CAT-2b (транспортеры катионных аминокислот) [16]. В эндоте-лиоцитах под влиянием эндотелиальной кальций-зависимой изоформы NO-синтазы из аминокислоты синтезируется NO (рис. 2). NO быстро окисляется до NO2 и NO3. Последний элиминируется почками. После введения в желудок аргинина пиковая концентрация оксида азота в моче регистрируется через 120 минут, а после внутривенной инфузии - через 30 минут [32].
Кроме экзогенного аргинина, источником аминокислоты для клеток служит его синтез из цитрулина (продукт метаболизма аргинина). Последний образуется в тонком кишечнике и попадает в системный кровоток. Примерно 80% захватывается эпителиоцитами проксимальных извитых канальцев почек, где аргинин синтезируется de novo. Это феномен известен как кишечно-почечная циркуляция аргинина (см. рис. 2) [18].
Фармакодинамика
Регуляция тонуса сосудов. Способность аргинина расширять перефериче-ские сосуды обусловлена образованием из его молекулы NO. Внутривенное
введение крысам 3 г [-аргинина сопровождается снижением систолического и диастолического АД, общего перефе-рического сопротивления и сердечного выброса [37].
Ингибирование агрегации тромбоцитов. Синтезируемый из аргинина NO активирует гуанилатциклазу тромбоцитов с образованием ц-ГМФ. Последний инги-бирует их агрегацию [37].
Регуляция воспаления. При развитии воспалительного процесса активируются макрофаги. Это сопровождается повышенной утилизацией аргинина. В М1-макрофагах он используется преимущественно для синтеза NO [47]. Однако это не компенсирует их высокую потребность в аминокислоте. Альтернативным источником аргинина для них является синтез de novo. М2-макрофаги в отличие от М1-популяции используют аргинин не для поддержания воспаления (биосинтез NO), а для активизации процессов репарации тканей после воспаления. Этот процесс обусловлен присутствием в них аргиназы, которая конкурирует с NO2-синтазой за аргинин и является частью противовоспалительного ответа. Вызванное аргиназой истощение аргинина приводит к подавлению активации, пролиферации и дифференцировки провоспалительных Т-клеток [18].
Регуляция функций ЦНС. Подкожное (6 мг/кг) введение L -аргинина крысам на модели активного и пассивного избегания улучшает обучение активному избеганию при электрическом раздражении. Эти эффекты опосредуются различными изоформами NO-синтазы -главным образом нейрональной и инду-цибельной [45].
Применение аргинина в клинической практике
Патологические состояния ЦНС. Аргинин применяется для профилактики ишемического инсульта у лиц с динамическими нарушениями мозгового кровообращения, а также после повторных инсультов.
Сердечно-сосудистая патология. Комбинация аргинина с ацетилсалициловой кислотой (аспаргит) применяется в качестве антиагрегантной терапии и для повышения толерантности к физической нагрузке у пациентов со стабильной стенокардией, для профилактики тромбоэмболий в послеоперационном периоде в кардио- и сосудистой хирургии (аортокоронарное шунтирование, коронарная ангиопластика; артерио-венозное шунтирование у лиц, проходящих процедуру гемодиализа). Его кардиопро-текторные и антиишемические свойства реализуются за счет высвобождения оксида азота и улучшения функционального состояния сократительных элементов миокарда.
Аргинин в комбинации с инозином (инокардин) показан для лечения ише-мической болезни сердца (ИБС), стенокардии, ишемической кардиомиопатии.
У пациентов с атеросклерозом внутривенное введение 3 г [-аргинина вызывает вазодилатацию периферических сосудов [40]. Хроническое пероральное введение 5-8 г [аргинина 2-3 раза в день в течение 2-6 недель также приводило к эндотелий-зависимой ва-зодилатации, ингибированию агрегации тромбоцитов и снижению адгезионной способности моноцитов к эндотелию [56]. Его комбинация с ацетилсалициловой кислотой (аспаргит) обладает лечебным действием у пациентов с ИБС.
Дефицит аргинина приводит к эн-дотелиальной дисфункции в пред- и постменопаузальном периоде. Регистрируется увеличение АД и содержания в плазме холестерола, липопротеинов низкой плотности [31].
Эндокринология. Ежедневный прием [-аргинина пациентами с сахарным диабетом приводит к снижению в плазме уровня глюкозы, триацилглицеридов, неэстерифицированных жирных кислот. Снижается потребность в экзогенном инсулине [36].
Гинекология. Прием аргинина женщинами на протяжении всего срока беременности ассоциируется со снижением риска развития преэклампсии, эклампсии и преждевременных родов.
Ослабляется выраженность «гестаци-онной гипертензии», увеличивается масса плаценты и плода, улучшаются гемодинамические показатели матери и плода [61].
Имеются данные о лечебных свойствах аргинина при иммунодефиците, белковой недостаточности на фоне физического и эмоционального переутомления, синдроме хронической усталости. Его применяют в комплексной терапии для реабилитации пациентов после тяжелых инфекционных заболеваний и оперативных вмешательств.
Аргинин как нефропротектор
Аминогликозидная нефропатия. У крыс с нефропатией, вызванной гентамицином (под кожу, 100 мг/кг/ день, 7 дней), параллельное применение l-аргинина (с питьевой водой 2 г/л, 7 дней) оказывает нефрозащитное действие, проявляющееся в снижении мочевины и креатинина в плазме, ген-тамицина в моче, уменьшении площади почечной паренхимы с дегенеративными изменениями, повышении клиренса креатинина [11].
Нефропатия, вызванная золотом. Внутрибрюшинное введение крысам в течение 7 дней 50 мкл наночастиц золота (диаметр 10 нм) сопровождается развитием нефропатии. В почках активируются процессы перекисного окисления липидов (повышается содержание малонового диальдегида и снижается - глутатиона). В плазме повышается содержание мочевины и креатинина. Аргинин (внутрибрюшинно, 200 мг/кг/день,
7 дней) ослабляет вышеперечисленные проявления нефропатии [39].
Нефропатия, вызванная цинком. Вну-трижелудочное введение крысам 600 мг/ кг/день наночастиц цинка оксида в течение 5 дней приводит к формированию нефропатии. Аргинин (в желудок, 200 мг/ кг 21 день) оказывает нефрозащитное действие. Оно проявляется снижением в плазме повышенного содержания креатинина, провоспалительных цито-кинов (TNF -а, CRP и IL6), IgG, фактора роста эндотелия сосудов и увеличением в почечной паренхиме содержания глутатиона [16].
Циклоспориновая нефропатия. Введение крысам циклоспорина (под кожу, 7,5 мг/кг/день, 28 дней) сопровождается развитием нефропатии. Об этом свидетельствует снижение скорости клубочко-вой фильтрации и экскреции метаболитов NO (NO2 и NO3), увеличение площади зон тубулоинтерстициального фиброза и атрофии почечных канальцев, поражение почечных сосудов (гипертрофия гладкомышечных клеток афферентных артериол и их инфильтрация эозинофи-лами). l-аргинин в форме порошка (1,7 г/ кг диеты), начиная с 5-го дня после введения циклоспорина оказывает нефро-защитное действие. Оно проявляется в ослаблении всех вышеперечисленных показателей нефропатии [55].
Применение циклоспорина (однократно, под кожу, 2,5 мг/кг) у крыс с трансплантацией здоровых почек с целью профилактики реакции «трансплантант против хозяина» сопровождается
развитием нефропатии. Использование питьевой воды, обогащенной l-аргинином (1% раствор), обладает нефрозащитным действием. Это подтверждается увеличением сниженной скорости клубочковой фильтрации и интенсивности почечного кровотока, снижением сопротивления почечных сосудов. Снижается вероятность тромбоза почечных сосудов, тубу-лоинтерстициального отека, инфильтрации моноцитами и макрофагами [58].
Нефропатия, вызванная циспла-тином. У крыс со стрептозациновым диабетом цисплатин (внутрибрюшинно, 2,5 мг/кг/день, 12 дней) оказывает выраженное нефротоксическое действие. Снижается масса тела животных, регистрируется выраженное повреждение почечной паренхимы. В плазме повышается содержание мочевины, креатинина и малонового диальдегида. l-аргинин (внутрибрюшинно, 150 мг/кг/день, 12 дней) оказывает нефрозащитное действие, проявляющееся в значительном ослаблении вышеперечисленных проявлений нефротоксичности [17].
Механизмы нефропротекторного действия аргинина
Биологическая роль аргинина в значительной степени определяется его ролью в регуляции тонуса сосудов и ингибировании процессов тромбообразо-вания, является субстратом NO-синтазы. Генерируемый ферментом NO, он обладает выраженным вазодилататорным эффектом и способностью тормозить функцию тромбоцитов. Следовательно, при нефропатиях, в патогенезе которых
Рисунок 3
Полезные, клинически значимые эффекты мелатонина [32]
ключевую роль играет ишемическое повреждение органа, целесообразно применение аргинина.
Мелатонин
Мелатонин как биорегулятор
Фармакокинетика. Благодаря амфи-фильности и малой молекулярной массе мелатонин легко проникает в клетки и субклеточные компартменты. После внутрижелудочного или внутривенного введения животным гормон быстро ме-таболизируется в печени и почках. Экс-кретируется почками в виде метаболитов и исходного вещества (5%) [50].
Фармакодинамика. Биологическая роль мелатонина опосредована его взаимодействием со специфическими рецепторами. Семейство мембранных рецепторов мелатонина представлено тремя подтипами: МТ1, МТ2 и МТ3. Рецепторы экспрессируются не только на клетках передней доли гипофиза и супрахиазматических ядер, но и во многих периферических тканях. Они относятся к семейству рецепторов, связанных с G-белками, и действуют через Gai-белок, снижая уровень цАМФ. а
Недавно открытые ядерные рецепторы мелатонина относятся к подсемейству RZR/ROR ретиноидных рецепторов. Предполагается, что через них опосредуются многие иммуностимулирующие и противоопухолевые эффекты мелато-нина. Гормон вовлекается в регуляцию многих функций клеток (рис. 3).
Антиоксидантное действие. Под влиянием мелатонина увеличивается активность ферментной системы антиоксидантной защиты и снижается - прооксидантной [28]. Мелатонин ингибирует активность NO-синтазы, катализирующей образование цитотоксичных NO-радикалов. Это полезный эффект гормона расшифрован у крыс с пересаженной почкой и развившейся реакцией «трансплантант против хозяина». Мелатонин оказывает нефропротекторное действие путем снижения экспрессии генов, кодирующих синтез ядерного фактора № -кВр65) индуцибельной NO-синтазы и каспазы-3 [23]. Кроме мелатонина выраженными антиоксидантными свойствами обладают также и его метаболиты: гидроксимелатонин и М-ацетил^2-формил-5-метоксикинумарин [49].
Помимо рецепторного механизма биологические эффекты мелатонина в значительной степени обусловлены его прямым взаимодействием со свободными радикалами кислорода,
липидпероксильным радикалом и некоторыми ферментами (супероксидисму-таза, каталаза, глутатионпероксидаза). В конечном итоге происходит защита липидов мембран от окислительного повреждения [1, 43].
Универсальность антиоксидантного действия мелатонина продемонстрирована с использованием различных экспериментальных моделей активации перекисного окисления липидов (ионизирующее излучение, тяжелые металлы, нефротоксичные лекарственные средства) [20].
Иммуностимулирующее действие. Мелатонин оказывает прямое иммуностимулирующее действие. Он активирует выработку интерлейкинов (IL-2, Il=6, IL12), TNF -а [42]. Кроме того, гормон усиливает Т-хелперные иммунные реакции [54].
Применение мелатонина в клинической практике
Патологические состояния ЦНС. Результаты клинических исследований свидетельствуют о нейропротекторных свойствах мелатонина у пациентов с болезнью Альцгеймера. Гормон замедляет прогрессирование когнитивных нарушений и улучшает эмоциональный статус [14]. Применение мелатонина (меласон, вита-мелатонин) пожилыми людьми и пациентами с нарушениями сна (хроническая бессонница; расстройства циркадных ритмов, связанные со сменой часовых поясов) сопровождается нормализацией фаз сна. У лиц с нейро-дегенеративными заболеваниями под его влиянием снижается повышенное содержание ß-амилоида, являющегося биохимическим маркером этой патологии [60]. Полагают, что в механизме нейропротекторного действия мелато-нина играет роль способность замедлять процессы старения, стимулировать регенеративные процессы в ЦНС и анти-оксидантные свойства (см. рис. 3).
Двойное слепое плацебо-контроли-руемое рандомизированное клиническое исследование показало, что риск развития депрессивных симптомов у людей, получавших мелатонин, значительно ниже, чем у пациентов, принимавших плацебо [25].
Агомелатин (агонист мелатониновых МТ1- и МТ2-рецепторов и антагонист се-ротониновых 5-НТ2с-рецепторов) применяют в клинической практике в качестве антидепрессанта.
Сердечно-сосудистая патология. Прием мелатонина пациентами с ИБС приводит к снижению частоты присту-
пов стенокардии и повышения АД [48]. Его включение в комплексную терапию лиц с ИМ приводит к уменьшению зоны ишемии и выраженности в кардиомиоци-тах процессов окислительного стресса [53]. Гормон снижает систолическое АД у пациентов с АГ [51]. Под его влиянием улучшается качество сна и снижается ночное систолическое АД у лиц с ночной гипертензией [52].
Онкология. В клинических испытаниях мелатонин продемонстрировал способность усиливать терапевтическую эффективность противоопухолевых лекарственных средств и снижать их токсичность, стимулировать регрессию опухоли, увеличивать пятилетнюю выживаемость, а также улучшать сон и качество жизни пациентов.
Совместное применение мелатонина и интерлейкина-2 увеличивает примерно на 1 год продолжительность жизни больных с метастатическим колоректальным раком [59].
У пациентов с метастатическим раком молочной железы включение мелатонина в протокол лечения приводит к снижению тревоги и выраженности побочных реакций тамоксифена [59].
Под влиянием гормона терапия цисплатином и этопозидом протекает с менее выраженными побочными реакциями на фоне ускорения регрессии опухоли и пятилетней выживаемости пациентов [34].
Мелатонин как нефропротектор
Аминогликозидная нефропатия. Введение крысам гентамицина (внутрибрю-шинно, 60 мг/кг/день, 10 дней) сопровождается развитием тяжелой нефропатии. Об этом свидетельствует отсутствие нормальных ПИК КН, преобладание сильно поврежденных и погибших канальцев, а также таковых, заполненных клеточным детритом. Увеличивается внутренний диаметр и уменьшается высота выстилающих их эпителиоцитов. Содержание рибонуклеопротеинов увеличивается. В ПИК КН снижается активность щелочной и кислой фосфатаз, сукцинат- и лактатдегидрогеназ. В плазме повышается содержание мочевины и креатинина за счет снижения их экскреции с мочой. Суточный объем мочи увеличивается, регистрируется протеинурия.
Мелатонин (в желудок через зонд в виде взвеси в слизи крахмала, 10 мг/ кг/день, начиная за 5 дней до и затем параллельно с гентамицином, 10 дней) оказывает нефрозащитное действие. Об этом свидетельствует увеличение высоты
эпителиоцитов, выстилающих ПИК КН. Повышается активность щелочной фос-фатазы и сукцинатдегидрогеназы [3].
Нефрозащитное действие мелато-нина продемонстрировано и при другом режиме и дозировках введения нефро-токсина и гормона. Введение крысам с гентамициновой (внутрибрюшинно, 80 мг/кг/день, 6 дней) нефропатией мелатонина (в желудок, 5 мг/кг/день, 6 дней) сопровождается минимизацией гистопатологических изменений в почечной паренхиме. Снижается распространенность и выраженность канальцевого некроза, дистрофии и повреждения клубочков. В плазме снижается повышенное содержание креатинина и увеличивается его клиренс, нормализуется сниженная концентрация калия. Ослабляются проявления олигурии, протеинурии; увеличивается экскреция натрия [4].
Нефропатия, вызванная цисплати-ном. Введение мелатонина (внутрибрюшинно, 20 мг/кг/день) в течение 3 дней до и 2 после введения цисплатина (внутрибрюшинно, 15 мг/кг однократно) значительно ослабляет проявления острой почечной недостаточности. В почках уменьшается площадь очагов некроза. Это ассоциируется со снижением уровня рецептор-связанных се-рин/треонин протеинкиназ 1 и 3 (RIPK1 и RIPK3). В эпителиоцитах почечных канальцев значительно уменьшается повышенный уровень экспрессии антител к молекулам, повреждающим почки (Kim-1), а также содержание TNF -а и Il -6. Снижается увеличенный диаметр канальцев, количество погибших эпи-телиоцитов в них, активность каспазы 3 и полимеразы 1. В плазме снижается содержание мочевины и креатинина [29].
Нефропатия, вызванная колистином. Циклический полипептидный антибиотик колистин применяют в виде ингаляций при инфекциях дыхательных путей, вызванных Pseudomonas aeruginosa, и при муковисцидозе. В экспериментальной фармакологии его используют для моделирования тяжелой нефропатии. Так, внутривенное введение с 12-часовыми интервалами в течение 7 дней с увеличением дозы от 0,5 до 4,0 мг/кг приводит к развитию тяжелой нефропатии. Параллельное внутривенное введение мелатонина (5 мг/кг/день, 7 дней) улучшает как структуру, так и функции почек. В корковом веществе почек уменьшается площадь очагов некроза, ишемии и содержание колистина. В плазме снижается повышенное содержание креатинина [29].
Ишемически/реперфузионная не-фропатия. У крыс с ишемией/репер-фузией, вызванной пережатием обеих почечных артерий в течение 45 минут, параллельное введение мелатонина (внутрибрюшинно, 50 мг/кг/день, 3 дня) оказывает нефрозащитное действие. В почечной паренхиме снижается повышенное содержание малонового диальдегида, активизируются ингиби-рованные миелопероксидаза и супер-оксиддисмутаза. В плазме снижается повышенное содержание креатинина и ишемически-модифицированного альбумина [62].
Аутоиммунный нефрит. Пристан -насыщенный терпеноидный алкан, получаемый из печени акул, вызывает аутоиммунные заболевания у грызунов. Его однократное введение мышам (внутри-брюшинно, 500 мкл) приводит к развитию аутоиммунного нефрита. Так, по истечении 6 месяцев от начала эксперимента в почках регистрируются поврежденные клубочки с увеличением их объема. Нарушается структура внутриклубочкового мезангиального матрикса. Повышается количество активно-пролиферирующих клеток и TNF -а. Снижается экспрессия защитного белка клеток почечной паренхимы - никотинамид аденин динуклеотид-зависимой деацетилазы, белка окислительного стресса (индуци-бельной NO синтазы), а также почечного провоспалительного фактора (NF -kB). Мелатонин, добавленный в питьевую воду в виде 1% раствора в этаноле, обладает нефрозащитным действием. Под его влиянием в значительной степени ослабляются вышеперечисленные проявления нефрита [13].
Контраст-индуцированная нефропатия. При внутрижелудочном введении крысам в дозах 20 и 40 мг/кг/день в течение 4 дней мелатонин оказывает нефро-защитное действие при нефропатии, вызванной йогексолом (внутривенно, 10 мл/ кг, однократно). В почечной паренхиме повышается активность супероксиддис-мутазы и глутатионпероксидазы, снижается содержание малонового диальдегида, а также TNF -а, и IL6. В плазме снижается уровнь мочевины и креатинина [30].
Механизмы нефропротекторного действия мелатонина
Выраженное антиоксидантное действие гормона лежит в основе его нефро-защитного действия при нефропатиях, в патогенезе которых ключевую роль играет активация процессов свободнора-дикального окисления и ингибирование
системы антиоксидантной защиты клеток (ишемически/реперфузионные нефро-патии, а также вызванные аминоглико-зидными антибиотиками и колистином, цисплатином и рентгено-контрастными средствами).
Заключение
Таурин оказывает детоксицирующее, осморегулирующее, антиоксидантное, мембраностабилизирующее, антиги-поксическое, иммуностимулирующее действие. Он является одним из регуляторов роста и дифференцировки клеток. Его широко применяют при патологических состояниях ЦНС (ишемический инсульт), различных заболеваниях и поражениях глаз, хронической сердечной недостаточности, АГ сахарном диабете, интоксикациях (сердечными гликозида-ми, блокаторами кальциевых каналов, противогрибковыми лекарственными средствами). Аминокислота улучшает эффективность противомикробной и противовирусной терапии. Улучшает рост и развитие новорожденных при добавлении в питательные смеси. Аргинин - донор NO, что предопределило его применение в качестве вазодилататора и антиагреганта. Его лечебный эффект регистрируется при АГ стенокардии и в послеоперационном периоде (кардио-, сосудистая хирургия). Аминокислоту применяют при сахарном диабете и гестационной гипертензии. Мелатонин - антиоксидант и стимулятор иммунитета. Его клиническое применение многообразно: нейродегенеративные заболевания, нарушения сна; усиление действия лекарственных средств, применяемых при инфаркте миокарда, АГ онкологических заболеваниях. Результаты экспериментальных исследований, представленных в настоящем обзоре, свидетельствуют о нефрозащитных свойствах трех соединений. Это создает перспективу для их применения в клинической практике в качестве безопасных и эффективных нефрозащитных лекарственных средств при токсических нефропатиях и трансплантации почек.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Анисимов В.Н. Мелатонин: роль в организме, применение в клинике. - СПб, 2007. - 40 с.
2. Басалай О.Н., Михальчук Е.Ч., Зиматкин С.М., Бушма М.И., Борисенок О.А. // Токсикол. вестн. -2015. - Т.134, №5. - С.21-24.
3. Борисенок О.А. [и др.] // Токсикологический вестник. - 2011. - №4. - С.57-59.
4. Дудка Е.А. [и др.] // Вестн. морфологии. -2018. - Т.24, №1. - С.5-10.
5. Кушнарева E.A., Паршина Е.Ю., Платонов А.Г. // Биофизика. - 2012. - Т.57, №4. - С.641-648.
6. Огай М.А. [и др.] // Вестн. ВГУ. - 2011. - №1. -С.186-191.
7. Торкунов П.А. // Эксперим. и клин. фармакология. - 2000. - Т.63, №1. - C.37-40.
8. Шейбак В.М., Шейбак Л.Н. // Журнал ГрГМУ. -2005. - №1. - С.9-12.
9. Al Kahtani M.A., Abdel-Moneim A.M., El-Sayed W.M. // Histol. Histopathol. - 2014. - Vol.29, N1. - Р.45-55.
10. Annamaria De Luca., Pierno Sabata, Diana Conte Camerino // J. Transl. Med. - 2015 - Vol.13. - P.243-259.
11. Bashan i., et al. // Indian J. Pharmaco. - 2014. -Vol.46. - P.608-612.
12. Bidri M., Choay P. // Ann. Pharm. Fr. - 2003. -Vol.61, N6. - P.385-391.
13. Bonomini F, et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2019. -Vol.14. - P.3454-3466.
14. Cardinali D.P., et al. // Am. J. Neurodegener. Dis. -2012. - Vol.1, N3. - P.280-291.
15. Erdem A., et al. // Nephrol. Dial. Transplant. -2000. - Vol.15, N8. - Р.1175-1182.
16. Faddah L.M., et al. // BMC Complement Altern Med. - 2012. - Vol.12. - P.42-60.
17. Fatemeh Gharibi, et al. // Adv. Biomed. Res. -2017. - Vol.6. - P.100-111.
18. Feldmeyer N., et al. // Int. Immunol. - 2012. -Vol.24. - P.303-313.
19. Fotiadis DT, Kanai Y, Palacin M. // Mol. Aspects Med. - 2013. - Vol.34. - P.139-158.
20. Garcia J.J., et al. // J. Pineal. Res. - 2014 -Vol.56. - P.225-237.
21. Gonzalez-Contreras J., et al. // Nutr. Hosp. -2012. - Vol.27. - P.1900-1907.
22. Guz G., et al. // Amino Acids. - 2007. - Vol.32. -P.405-411.
23. Hadj ATK., et al. // Anal. Cell Pathol. - 2015. -Vol.15. - P.635172.
24. Hagar H.H., Etter E., Arafa M.// Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2006. - Vol.33, N3. - Р.189-196.
25. Hansen M.V, et al. // Breast Cancer Res. Treat. -2014. - Vol.145. - P.683-695.
26. Harada H., et al. // Hypertens Res. - 2000. -Vol.23, N4. - P.277-284.
27. Hultman K., et al. // J. Physiol. - 2007. -Vol.579. - P.823-833.
28. Jockers R., et al. // Br. J. Pharmacol. - 2008. -Vol.154, N6. - P.1182-1195.
29. Jong Woo Kim, et al. // Biology (Basel). - 2019. -Vol.8. - P.53- 64.
30. Karaman A., et al. // Br. J. Radiol. - 2016. -Vol.89. - P.2015-2016.
31. Klawitter J., et al. // Physiol. Rep. - 2017. -Vol.5. - P.13409.
32. Ligthart-Melis G.C., et al. // Am. J. Clin. Nutr. -2008. - Vol.87. - P.1282-1289.
33. Lin S., et al. // J. Biomed. Sci. - 2010. - Vol.17, N1 - P.3-8.
34. Lissoni P., et al. // J. Pineal. Res. - 2003. -Vol.35. - P.12-15.
35. Mahmood S. Mozaffari,et al. // J. Biomed. Sci. -2010. - Vol.17. - P.1-32.
36. Mariette R. Boon, et al. // Diabetologia. - 2019. -Vol.62. - P.112-122.
37. Marini J.C., et al. // J. Nutr. - 2012. - Vol.142. -P.572-580.
38. Mayuri Shukla, et al. // Curr. Neuropharmacol. -2017. - Vol.15, N7. - P.1010-1031.
39. Mohamed Anwar K. Abdelhalim, et al. // Int. J. Nanomedicine. - 2018. - Vol.13. - P.7765-7770.
40. Morris S.M., et al. // Jr. Annu. Rev Nutr. - 2002. -Vol.22. - P.87-105.
41. Ohsawa Y, et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2019. - Vol.90. - P.529-536.
42. Pandi-Perumal S.R., Esquifino A.I., Cardinali D.P. // Int. J. Exp. Pathol. - 2006. - Vol.87. - P.81-87.
43. Paradies G., et al. // J. Pineal Res. - 2010. -Vol.4. - P.297-310.
44. Pearl P.L., et al. // Neurology. - 2014. - Vol.82. -P.940-944.
45. Plech A., Klimkiewicz T., Maksym B. // Pol. J. Pharmacol. - 2003. - Vol.55, N6. -P.987-992.
46. Post A., et al. // Nutrients. - 2019. - Vol.11. -P.2212-2225.
47. Qualls J.E., et al. // Cell. Host. Microbe. - 2012. -Vol.12. - P.313-323.
48. Rechcinski T., et al. // Hypertens Res. - 2010. -Vol.33. - P.56-61.
49. Reiter R.J., et al. // J. Pharm. Pharmacol. -2002. - Vol.75. - P.1299-1321.
50. Reiter R.J., Tan D.X., Maldonado M.D. // J. Pineal Res. - 2005. - Vol.39. - P.215-216.
51. Scheer FA.J.L., et al. // Hypertension. - 2004. -Vol.43. - P.192-197.
52. Scheer FA.J.L., et al. // Sleep. - 2012. - Vol.35. -P.1395-1402.
53. Shafiei E., et al. // Medicine. - 2018. - Vol.97. -P.11383.
54. Srinivasan V, et al. // Neurotox. Res. - 2005. -Vol.7. - P.293-318.
55. Takeshi (FA., Michael P. Gardner, William M. Bennett // Transplantation. - 1997. - Vol.64. -P.1236-1240.
56. Van de Poll M.C., et al. // Am. J. Clin. Nutr. -2007. - Vol.85. - P.167-172.
57. Vidot H., et al. // Aliment Pharmacol. Ther. -2018. - Vol.48. - P.704-712.
58. Vos Ingrid H.C., et al. // JASN. - 2001. - Vol.12. -P.361-367.
59. Ya Li, et al. // Oncotarget. - 2017. - Vol.8, N24. -P.39896-39921.
60. Wade A.A.G., et al. // Clin. Interv. Aging. - 2014. -Vol.9. - P.947-961.
61. Weckman A.M., et al. // Adv. Nutr. -2019. - Vol.10, N5. - P.765-777.
62. Yüksel Yildiz, et al. // Biomed. Res. - 2016. -Vol.21. - P.463-468.
Поступила 19.04.2021 г.
I'iI'iII Mi lïil l'iiiW
Щ ВОЗ ОПУБЛИКОВАЛА РЕЙТИНГ Наиболее высокий показатель среди стран, предоста-ПОТРЕБЛЕНИЯ АНТИБИОТИКОВ В МИРЕ вивших ВОЗ необходимую информацию, отмечен в Монго-Документ, содержащий данные наблюдений за 2015-2016 лии - 64,41 DDD, существенно выше среднего он в таких годы, предоставленные странами с различным уровнем до- государствах, как Иран, Турция, Судан. статка, был опубликован на сайте организации. Публикация Потребление антибиотиков в России в 2015 году, по дан-приурочена к началу Всемирной недели информирования ным ВОЗ, находилось на среднем уровне и составило 14,82 об антибиотиках. определенных суточных доз на 1000 человек. Исходя из этой Составители документа отмечают, что представленные оценки в течение года в стране было использовано 915,65 данные свидетельствуют о резкой диспропорции в потреб- тонн противомикробных препаратов. лении антибиотиков. В беднейших странах мира этот по- В рейтинге также оценивался состав применяемых на-казатель находится на низком уровне, что указывает на селением антибиотиков. Согласно классификации ВОЗ, эти недостаточную защищенность населения от инфекционных препараты делятся на «доступные» (Дссезв), «контролируе-заболеваний, тогда как в ряде стран с высоким и средним мые» (Watch) и резервные (Reserve). Особое беспокойство уровнем доходов потребление этих лекарственных средств, ВОЗ вызывает злоупотребление препаратами второй и судя по всему, является избыточным. третьей групп, которое наиболее характерно для развитых В странах, где нет проблем с доступом к фармако- стран. терапии, расхождения также очень велики. Например, Избыточное применение антибиотиков, их назначение в потребление антибиотиков в Нидерландах составляет отсутствие показаний, самолечение и т.д. являются ведущими 9,78 определенных суточных доз (Defined daily doses, причинами развития лекарственной устойчивости, в том числе DDD) на 1000 жителей в день. Во Франции этот по- у возбудителей таких социально значимых заболеваний, как казатель достигает 25,92, в Великобритании - 20,47, туберкулез. в Германии - 11,49 DDD. Источник: http://mm.remedium.ru
