CC BY
36
которая включает в себя комплекс методов немедикаментозного воздействия, а у ряда лиц - и медикаментозного, основанного, в первую очередь, на использовании статинов. Важное значение при этом имеет выбор препаратов с доказанным влиянием на прогноз сердечнососудистых событий.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Lloyd-Jones D., Adams R., Carnethon M., et al. // Circulation. - 2009. - Vol.119. - e21-181.
2. Fox K., et al. // Eur. Heart J. - 2006. - Vol.27, N11. - P.1341.
3. Kannel W.B., Dawber TR., Kagan A., et al. // Ann. Intern. Med. - 1961. - Vol.55. - P.33-50.
4. Piepoli M.F, et al. // Eur. Heart J. - 2016. - Vol.37, N29. - P.2315-2381.
5. Rodgers A., Ezzati M., Vander Hoorn S., Lopez A.D., Lin R.B., Murray C.J. // PLoS Med. -2004. - Vol.1. - P.27-37.
6. Berstein L.L., Katamadze N.O., Laznam S.S.,
Grishkin YN. // Cardiology. - 2012. - Vol.52, N10. -P.65-74.
7. Van den Oord S.C., Sijbrands E.J., ten Kate G.L., van Klaveren D., van Domburg RT, van der Steen A.F, Schinkel A.F // Atherosclerosis. - 2013. -Vol.228. - P.1-11.
8. Dweck M.R., Khaw J.H., Sng G.K., et al. // Eur. Heart J. - 2013. - Vol.34, N21. - P.1567-1574.
9. Agatston A., Janowitz W., Hildner F, et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 1990. - Vol.15, N4. - P.827-832.
10. Mahabadi A.A., Möhlenkamp S., Moebus S., et al. // Curr Atheroscler. Rep. - 2011. - Vol.13. - P.367-372.
11. Лутай М.И., Голикова И.П. // Укр. кардиол. журн. - 2014. - №6. - С.92-101.
12. Dweck M.R., Khaw J.H., Sng G.K., et al. // Eur. Heart J. - 2013. - Vol.34, N21. - P.1567-1574.
13. Saltykova M.M., Urazalina S.Zh., Balahonova TV, Kuharchuk VV, Karpov Yu.A., Boytsov S.A. // Cardiology vestnik. - 2011. - Vol.2. - P.16-20.
14. Belcaro G., Nicolaides A.N., Ramaswami G., et al. // Atherosclerosis. - 2001. - Vol.156. - P.379-387.
15. Cournot M., Taraszkiewicz D., Cambou J., et al. // Am. Heart J. - 2009. - Vol.158. - P.845-851.
16. Toth P.P. // Int. J. Clin. Pract. - 2008. - Vol.62, N8. - P.1246-1254.
17. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration, Baigent C., et al. // Lancet. - 2010. - Vol.376, N9753. - P.1670.
18. Grabowski D.C., Lakdawalla D.N., Goldman D.P., et al. // Health Aff. - Vol.31. - P.2276-2285.
19. Insull W. Jr, Ghali J.K., Hassman D.R., et al. // Mayo Clin. Proc. - 2007. - Vol.82. - P.543-550.
20. Collins R., Armitage J., Parish S., Sleigh P., Peto R. // Lancet. - Vol.361 (9374). - P.2005-2016.
21. Ridker P.M., Fonseca (FA., Genest J., et al. // Am. J. Cardiol. - 2007. - Vol.100. - P.1659-1664.
22. Crouse J.R., Raichlen J.S., Riley W.A., et al. // JAMA. - 2007. - Vol.297. - P.1344-1353.
23. Underhill H.R., Yuan C., Zhao X.Q., et al. // Am. Heart J. - 2008. - Vol.155, N584. - e1-e8.
24. Ballantyne C.M., Raichlen J.S., Nicholls S.J., et al. // Circulation. - 2008. - Vol.117. - P.2458-2466.
25. Карпов Ю.А. // РМЖ - 2011. - Т.19, №7. -С.450-456.
Поступила 16.02.2018 г.
Статья размещена на сайте www.mednovosti.by (Архив МН) и может быть скопирована в формате Word.
Ишемически-реперфузионные нефропатии: патогенез, моделирование и коррекция
Басалай О.Н., Бушма М.И.
Гродненский государственный медицинский университет, Минск
Basalaj O.N., Bushma M.I.
Grodno State Medical University, Belarus
Ischemic-reperfusion nephropathy: pathogenesis, modeling and correction
Резюме. Представлены современные научные данные о патогенезе, моделировании и коррекции ишемически-реперфузионных повреждений почек (ИРПП). Доказана роль воспаления, нарушений метаболизма и микроциркуляции; рассмотрена активация иммунной системы. При моделировании патологии чаще всего используют лигирование сосудистой ножки левой почки в течение 30-60 минут и параллельное удаление правой почки. Оценку характера и степени выраженности ИРПП проводят в течение 15 минут - 14 суток реперфузионного периода. Нефрозащитным действием при ИРПП у животных обладают антиоксиданты, моноклональные антитела к Е-селектину, стимуляторы процессов регенерации почечной паренхимы. У человека же с трансплантированной почкой такое действие имеют некоторые антиоксиданты, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, антагонисты лейкотриенов, блокаторы адгезии лейкоцитов, антагонисты эндотелиальных рецепторов и иммунодепрессанты. Из немедикаментозных методов - гемодиализ и высокообъемная гемофильтрация (отдельно и в комбинации друг с другом и иммунодепрессантами). Ключевые слова: ишемически-реперфузионная нефропатия, патогенез, моделирование, коррекция.
Медицинские новости. — 2018. — №6. — С. 11—16. Summary. It has presented the latest scientific data on a pathogenesis, modeiing and correction on renal ischemic-reperfusion injury (RIRI). The role of inflammation, disturbances of a metabolic and microcirculation; activation of immune system is proved. When modeling pathology most often use a occluded the left renal vessels wtthin 30-60 min and parallel light nephrectomy. Assessment of character and degree of expression of RIRI is carried out within 15 min - 14 days of the reperfusion. Nephroprotective action at RIRI in animals by antioxidants, blocking E -selectin, stimulator of processes of renal regeneration. At the person wtth renal transplantation has some antioxidants, calcium antagonists, ACE inhibitors, leukotriene antagonists, leukocyte adhesion molecule, endothelin receptor antagonists and immunosuppresants. From non-drug methods - a hemodialysis and high-volume haemofiltration (separately, in a combination wtth each other and immunosuppresants). Keywords: ischemic-reperfusion nephropathy, pathogenesis, modeling, correction. Meditsinskie novosti. - 2018. - N6. - P. 11-16.
Хронический гломерулонефрит или пиелонефрит, диабетическая нефропатия, поликистоз почек, травмы, различные врожденные аномалии и др. в ряде случаев приводят к развитию терминальной стадии хронической почечной недостаточности. Ее лечение включает многократные процедуры гемо-
диализа и в конечном итоге - пересадку почки. Статистика свидетельствует о том, что ежегодное количество последних составляет около 1000 (Россия) и 16 000 (США) случаев. Процент смертности пациентов с донорской почкой снижен на 40-60% по сравнению с таковыми, остающимися на диализе. Общая трехлетняя
выживаемость пациентов колеблется от 88% (с трансплантированной почкой от умершего донора) до 93% (с таковой от живого донора).
Основной проблемой, с которой сталкиваются в трансплантологии, является развитие ишемически-реперфузи-онных нефропатий. Это патологические
состояния, развивающиеся в почечной паренхиме, обусловленные прекращением кровоснабжения органа (ишемия), с последующим его возобновлением (реперфузия) [37]. Патогенез нефропатии в стадию ишемии Влияние воспаления на патогенез нефропатии При изъятии почки с целью ее трансплантации, консервации, а также при оперативных вмешательствах на органе (без его изъятия) снижается оксигенация почечной паренхимы, что сопровождается резкой активацией секреции провоспалительных цитокинов: TNF-a, 11=1 ß, IL6, P-селектина, моноцитарного хемотаксического белка-1 (MCP-1) [5] и компонентов комплемента (C5a). Это сопровождается усугублением ишемии органа и развитием в нем воспаления. Последнее в большей степени выражено в почке, полученной от трупных доноров. В дополнение к цитокинам патологический процесс усугубляется миграцией в орган нейтрофилов [40]. Они активируют молекулы адгезии и взаимодействуют с эндотелием по механизму роллинг-адгезии (перекатывание нейтрофилов по эндотелию с последующим прилипанием). Развивается дисфункция эндотелия, повышается проницаемость сосудов, что приводит к выходу форменных элементов крови в межтканевую жидкость (диапедез) [18]. Вышеописанные события в совокупности с увеличением жесткости мембран форменных элементов крови и снижением их способности к деформации приводят к резкому снижению тока крови по капиллярному руслу, отягощая ишемию в острой стадии ре-перфузии (феномен no-reflow) [38]. Из провоспалительных цитокинов особую роль играет TNF -а, вызывающий, как и нейтрофилы, дисфункцию эндотелия микрососудов органа [24].
Влияние нарушений метаболизма на патогенез нефропатии. Первое проявление ишемии - снижение ок-сигенации почки и содержания в ней АТФ. Как следствие, активируются процессы анаэробного гликолиза. Повышается содержание лактата. Развивается внутриклеточный ацидоз. Компенсаторно активируется лактат-зависимый синтез АТФ, одна-
ко он не восполняет потери макроэрга. В последующем происходит деструкция мембран лизосом с высвобождением про-теолитических ферментов. Ингибируется Nа-K-АТФаза. В клетках повышается содержание натрия и, как следствие, воды. Развивается внутриклеточный отек.
Избыток натрия приводит к блокаде сопряженного Nа+-Са2+ обменника и вторичному накоплению в клетках Са2+. Дополнительный вклад в этот процесс вносит ингибирование АТФ-зависимого транспорта Са2+ из клетки. Кальций оказывает цито-токсическое действие. Оно реализуется по двум механизмам. Механизм первый: активируются кальций-зависимые протеа-зы (кальпаиназа и др.). Из-за кислой внутриклеточной среды ферменты в стадии ишемии не активны, но при нормализации внутриклеточного рН в стадию реперфузии их активность возрастает. Развивается цитотоксичность [10, 24, 25]. Механизм второй: избыток Са2+ запускает генерацию активных форм кислорода (АФК) митохондриями [1]. Отягощающим фактором является накопление макроэлемента в ор-ганелле из-за открытия ионных каналов в ее внутренней мембране. Развивается апоптоз [47].
Дополнительный вклад в увеличение внутриклеточного содержания АФК вносят активированные NADPH-оксидаза, ксантиноксидаза, синтаза оксида азота (преимущественно в цитозоле) и реакции окисления-восстановления цитохромов (в мембранах эндоплазматической сети и других органелл) [13, 32, 37].
Патогенез нефропатии в стадию
реперфузии
Влияние нарушений метаболизма на патогенез нефропатии. При возобновлении почечного кровотока резко возрастает оксигенация паренхимы органа, приходят к норме сниженные значения внеклеточного рН. Парадоксально, но эти события представляют опасность для ткани, подвергшейся ишемии. Происходит дальнейшее увеличение содержания кальция в цитоплазме и митохондриях, активируются кальпаиназы, резко возрастает генерация АФК (см. выше), снижается мощность системы анти-оксидантной защиты клеток [41], что приводит к повреждению клеточных структур. Конечным итогом вышеописанных событий является апоптоз, некроз и аутофагия [37].
АФК и другие свободные радикалы (в том числе генерируемые в реакциях активированного перекисного окисления липидов)
приводят к повышению в крови уровня трансаминаз, нарастанию воспаления, фрагментации хроматина и развитию апоптоза [41]. Дополнительный вклад в нарушение процессов метаболизма в почках вносит накопление в клетках электролитов и продуктов синтеза макроэргов. Активируются цикло- и липо-оксигеназы. Это приводит к избыточной генерации провоспалительных проста-гландинов и лейкотриенов, усугубляется метаболический ацидоз [4]. Финальной стадией острой фазы реперфузии почек является альтерация, апоптоз и некроз.
В целом, тяжесть нефропатии в фазу реперфузии значительно более выражена, чем в фазу ишемии.
Влияние нарушений почечной микроциркуляции на развитие ишемически-реперфузионных повреждений органа
В фазе как ишемии, так и реперфу-зии почки, развиваются выраженные нарушения микроциркуляции в паренхиме органа.
Воспаление эндотелия и повышение проницаемости сосудов. Воспаление эндотелия, как указано выше, обусловлено накоплением в нем натрия и воды (отек), механизмом роллинг-адгезии нейтрофилов, действием цитокинов и АФК. Отек эндотелия приводит к потере гликокаликса и разрушению цитоскеле-та, теряются контакты между эндотелио-цитами, повышается проницаемость сосудов, увеличивается транссудация жидкости в интерстиций [23].
Вазоконстрикция. Она вносит значительный вклад в патогенез нефропатии. В механизме ее развития играет роль увеличение выработки эндотелием сосудосуживающих веществ (тромбо-цитарный фактор роста В, эндотелин-1 и др.) [19].
Из других нарушений почечной микроциркуляции играет роль активация хемотаксиса полиморфноядерных лейкоцитов и других клеток крови, процессов коагуляции и системы комплемента [1].
В период реперфузии увеличивается секреция эндотелиоцитами молекул сосудистой адгезии-1, а также Р- и Е-селектинов [27]. Они фиксируются на поверхности клеток эндотелия, что приводит к локальной активации адгезии эритроцитов и тромбоцитов [21]. Это обусловливает ухудшение микроциркуляции.
1 Наиболее часто используемые способы моделирования ишемически-реперфузионных поражений почек и их маркеры
Способы моделирования Маркеры нефропатии
Почка Плазма Моча Ссылки
Мыши (лигирование сосудистой ножки левой почки + удаление правой почки)
И - 60 минуты, Р - 15 минут Дистрофия эпителия канальцев, закупорка их просвета детритом; очаги воспаления интерстиция; ТМДА [9]
Мыши (лигирование сосудистых ножек обеих почек)
И - 32 минуты, Р - 24 часа ТАктивность миелопероксидазы ТКреатинина и мочевины [39]
Крысы (лигирование сосудистой ножки левой почки + удаление павой почки)
И - 40 минут, Р - 1 час Дистрофия эпителия канальцев, закупорка их просвета детритом [35]
И - 45 минут, Р - 1 час Активация процессов перекисного окисления, снижение антиоксидантной активности ТМДА, ¿антиоксидантной активности [45]
И - 45 минут, Р - 24 часа Дистрофия эпителия канальцев и закупорка их просвета детритом; Т МДА, активности липо-и миелопероксидаз ТКреатинина и мочевины [31]
И - 60 минут, Р - 24 часа Закупорка просвета канальцев детритом и воспаление интерстиция; ТМДА [46]
И - 60 минут, Р - 14 суток Дистрофия и некроз эпителия канальцев; воспаление интерстиция ТКреатинина, мочевины, про-воспалительных цитокинов Протеинурия [6]
Крысы (лигирование сосудистых ножек обеих почек)
И - 40 минут, Р - 6 часов Повреждение нефронов; воспаление интерстиция; ТМДА; ¿восстановленного глутатиона и активности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы ТКреатинина, мочевины и МДА; ¿восстановленного глутатиона [44]
И - 45 минут, Р - 24 часа ТМДА; ¿оксида азота, общего антиоксидант-ного статуса и активности параоксиназы [36]
И - 50 минут, Р - 72 часа ТКреатинина, мочевины, МДА, ИЛ-6, ИЛ-8, TNF -а; ¿активно-сти супероксиддисмутазы [16]
И - 60 минут, Р - 24 часа ¿Клиренса креатинина ¿Суточного диуреза, креатинина; протеинурия [3]
Кролики (лигирование сосудистой ножки левой почки)
И - 60 минут, Р - 24 часа ТМДА; ¿активности каталазы, глутатионпе-роксидазы,супероксиддисмутазы [43]
Примечание: И - ишемия, Р - реперфузия, МДА - малоновый диальдегид. Выживаемость за период эксперимента -100%, за исключением №7 (96%) и №2 (50%).
В конечной стадии реперфузии развивается феномен «по геАом» -увеличение сосудистого сопротивления в паренхиме органа [33].
Влияние иммунной системы на развитие ишемически-реперфузионных повреждений почек
Активация иммунной системы развивается как при ишемии-реперфузии собственной почки (при оперативных вмешательствах на ней), так и (в большей степени) донорской.
Клеточный иммунитет
Натуральные киллеры. Они выделяют избыточные количества цитотоксиче-ского белка перфорина. Он проникает в цитоплазматическую мембрану клеток почечных канальцев. Образуются поры диаметром 5-20 нм, что приводит к гибели клеток [28].
Нейтрофилы и макрофаги. Они прилипают к эндотелию и мигрируют в почечную паренхиму. Активизируется секреция протеаз, аФк и провоспали-
тельных цитокинов (интерлейкин 4 и 6, интерферон-у, TNF -а) [12, 42].
Дендритные антигенпрезентиру-ющие клетки. На своей поверхности они содержат патоген-распознающие рецепторы (толл-подобные рецепторы и др.). В последующем происходит пино-и фагоцитоз патогенов с экспрессией антигенных детерминант. Эти события приводят к активации натуральных киллеров. Развивается патологический круг (каскадный механизм), в котором актива-
ция дендритных клеток сопровождается синхронной стимуляцией натуральных киллеров.
Гуморальный иммунитет. Его активация при ишемически-реперфузионных поражениях почек (ИРПП) приводит к увеличению образования хемокинов и активности нейтрофилов. Развивается воспаление почечной паренхимы [11].
Подводя итог вышеизложенному, следует заключить, что патологические процессы, развивающиеся при ИРПП, запускают иммунологический ответ организма, проявляющийся в активации врожденного и приобретенного иммунитета. Это оказывает значительное влияние на тяжесть ИРПП.
Моделирование ИРПП
В экспериментальной фармакологии ИРПП вызывают путем наложения лигатуры на сосудистую ножку (почечная артерия и вена) одной или обеих почек одновременно. В первом случае интакт-ную почку удаляют. Характер и тяжесть нефропатии чаще всего оценивали при моделировании ишемии в течение 30-60 минут, а реперфузии - 15 минут -14 суток (таблица).
Коррекция ИРПП: результаты исследований у животных
Анализ литературных данных свидетельствует о том, что наибольшее количество публикаций посвящено изучению эффективности антиоксидантов, иммунодепрессантов и стимуляторов процессов регенерации поврежденной почечной паренхимы.
Антиоксиданты. Нефрозащитным действием обладают лекарственные средства: мелатонин, альфа-токоферол, карнитин, таурин. Оно также установлено для дегидроэпиандростерона, 3-амино-бензамида, эллаговой кислоты.
Лекарственные средства-антиок-сиданты
Мелатонин. Однократное внутрибрю-шинное введение мышам мелатонина в дозе 4 мг/кг как во время ишемии, так и реперфузии, оказывает нефрозащитное действие. В почках снижается содержание малонового диальдегида, интенсивность воспаления соединительной ткани и цилиндрурии [46].
Альфа-токоферол. Его однократное внутрибрюшинное введение крысам в дозе 10 мг/кг с ишемией единственной левой почки приводит к ослаблению степени вакуолизации эпителиоцитов,
выстилающих просвет проксимальных канальцев нефронов, уменьшению площади отторжения их щеточной каемки, некроза эпителия и обструкции канальцев [35].
Карнитин. Внутривенное введение карнитина мышам в дозе 100 мг/кг за 20 минут до ишемии обеих почек сопровождается снижением площади воспалительной инфильтрации почечной паренхимы, содержания малонового диальдегида в органе и плазме [9].
Таурин. Однократное внутрибрю-шинное введение аминокислоты крысам (7,5 мг/кг) в ранний период реперфузии сопровождается улучшением структуры почки: снижается количество поврежденных клубочков, канальцев и эпите-лиоцитов, выраженность воспаления интерстиция значительно ослабевает. Кроме этого, улучшаются процессы метаболизма: повышается содержание восстановленного глутатиона и активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Следствием этих событий в органе является улучшение его функции: в плазме снижается содержание креатинина, мочевины и малонового диальдегида [44].
Пропофол. Неингаляционный общий анестетик, обладающий антиокси-дантным действием. Его внутривенное введение крысам в дозах 5 и 10 мг/кг за 50 минут до ишемии обеих почек приводит к снижению в плазме повышенного содержания малонового диальдегида, креатинина, мочевины и провоспалительных цитокинов: ИЛ-6, ИЛ-8 и TNF -а [16].
Другие антиоксиданты, не являющиеся лекарственными средствами
Дегидроэпиандростерон. Гормон коры надпочечников. Его однократное подкожное введение кроликам в дозе 50 мг/кг за 3 часа до моделирования ИРПП приводит к снижению в почечном гомогенате уровня малонового диальдегида и повышению активности ферментов антиоксидантной защиты: каталазы, глутатионпероксидазы и су-пероксиддисмутазы [43].
3-аминобензамид. Поли(АДФ-рибоза)полимераза - один из ферментов посттрансляционной модификации белков. Ее ингибитор - 3-аминобензамид в дозе 10 мг/кг введенный внутрибрю-шинно за 10 минут до реперфузии почки крысы, приводит к снижению в почечной паренхиме уровня мало-
нового диальдегида и повышению активности антиоксидантного фермента параоксоназы [36].
Эллаговая кислота. Встречается более чем в 700 видах высших растений (ольха, береза и др.). Компонент дубильных веществ. Ее внутрижелудочное введение крысам в дозе 85 мг/кг за 30 мин до ИРПП приводит к ослаблению проявлений нефропатии, обусловленному антиоксидантными свойствами [45].
Противовоспалительные средства
Моноклональные антитела к Е-селектину. Е-селектин - гликопротеин, секретируемый эндотелием сосудов. Он активируется при воспалении и является фактором адгезии нейтрофилов. Моно-клональные антитела к нему, введенные мышам внутрибрюшинно в дозе 100 мг через 10 минут от начала реперфузии, приводят к снижению активности мие-лопероксидазы в почечной паренхиме, а также содержания креатинина и мочевины в плазме [39].
Стимуляторы процессов регенерации почечной паренхимы
Мезенхимальные стромальные клетки костного мозга (МСК КМ). Это необычный подход, использованный для лечения патологического процесса. Его эффективность доказана в экспериментах на лабораторных животных. В клинике не используется.
Внутривенное однократное введение МСК КМ (3,0-5,0 х106 клеток) крысам за 14 или 7 суток до моделирования ИРПП оказывало нефрозащитное действие. Через 10 суток от начала реперфузии в почках регистрируется снижение уровня провоспалительных цитокинов. В отдаленный (через 7 мес.) период значительно улучшается структура органа. Очаги клеточной инфильтрации были редкими или полностью отсутствовали. Протеинурия не регистрировалась. Нормализовались повышенные уровни креатинина и мочевины в плазме.
Существует две гипотезы механизма лечебного действия МСК КМ. Предполагается, что после внутривенного введения они способны трансформироваться в клетки почечной паренхимы. Это приводит к ускорению регенерации поврежденного органа [15]. Другие авторы предполагают, что МСК КМ секрети-руют биологически активные соединения (факторы роста, противовоспалительные цитокины, хемокины и др.) [6]. Большин-
ство ученых склоняются ко второй точке зрения, не исключая первую.
Пептид EDL Синтетический пептид, зашифрованный под аббревиатурой ЕDL, обладает нефрозащитным действием. Это установлено как при эксперемен-тальном цисплатин-индуцированном и рабдомиелитическом поражениях почек, так и у животных с ИРПП. При его однократном внутрибрюшинном введении крысам в дозе 3 мкг/кг массы тела за 3 дня до моделирования ИРПП регистрируется стимуляция роста ор-ганотипических культур клеток почек и предотвращается развитие выраженного нарушения функции органа. Об этом свидетельствуют нормализация диуреза, возрастание в 2,3 раза клиренса креатинина и снижение на 62% протеинурии [3].
Коррекция ИРПП: результаты наблюдений у человека
Наиболее часто ИРПП развиваются при пересадке почек от трупных доноров. Значительный вклад в его развитие вносит иммунологический конфликт. Сокращается количество функционирующих нефронов трансплантата, что без адекватной и своевременной коррекции может привести к реакции отторжения или смерти пациента.
Коррекция ИРПП у пациентов, подвергшихся трансплантации почки, включает два аспекта: первый - коррекция проявлений нефропатий, обусловленных ишмически-реперфузионными поражениями органа; второй - применение иммуносупрессантов с целью подавления реакции отторжения трансплантанта.
Коррекция нефропатии, обусловленной ишмически-реперфузионными поражениями органа
Применяют: антиоксиданты (ацетил-цистеин, аллопуринол, витамин Е и др.); антагонисты кальция (верапамил); ингибиторы АПФ, антагонисты лейкотриенов, блокаторы адгезии лейкоцитов, антагонисты эндотелиальных рецепторов [31]. Судить об их эффективности и широком внедрении в клиническую практику пока преждевременно из-за небольшого количества научных публикаций.
Применение иммуносупрессантов с целью подавления реакции отторжения трансплантата
Глюкокортикостероиды. Предни-золон и метилпреднизолон включены практически во все протоколы ведения
пациентов с пересаженной почкой. Обратной стороной их полезных свойств является большое количество серьезных побочных эффектов (сахарный диабет, остеопороз, артериальная гипертензия, обострение язвенной болезни желудка, нарушения липидного обмена и др.) [7].
Ингибиторы кальциневрина. Чаще применяют циклоспорин или такро-мус. Достижение их целевой терапевтической концентрации зачастую сопряжено с большими трудностями. При их субтерапевтическом уровне в плазме высок риск отторжения. При высоких концентрациях проявляется их нефротоксическое действие: атрофия канальцев, интерстициальный фиброз, склероз клубочков, артериолопатия (отложение гиалина) [7]. Для минимизации проявлений нефротоксичности иммунодепрессантов их используют в минимальных терапевтических дозах в комбинации с экстракорпоральными методами гемокоррекции.
Антилимфоцитарные и антитимоци-тарные антитела. Их используют в комбинации с плазмаферезом. Основной недостаток антител - высокая стоимость и риск развития инфекционных осложнений. Недостаток плазмофереза - необходимость введения значительных доз антикоагулянтов. Это может представлять опасность для пациентов в раннем послеоперационном периоде или с синдромом ДВС. Кроме того, высок риск возникновения интоксикации цитратом натрия, гипотонии (из-за удаления значительного количества плазмы), гемолиза эритроцитов - как следствие циркуляции крови при помощи насосов [26].
Антагонисты цитокинов. В постре-перфузионном периоде в плазме повышается содержание цитотоксических цитокинов: интерлейкины (ИЛ-2, ИЛ-6 и ИЛ-10), у-интерферон, трансформирующий фактор роста-ß^ хемокины и др. [14, 26]. Удаление или блокирование их активности сопровождается снижением выраженности ИРПП. В частности, блокирование рецепторов ИЛ-2 приводит к снижению выраженности лимфоцит-опосредованной ИРПП [17]. Применение ингибитора TNF -а и ИЛ-1 ß (FR167653) сопровождается уменьшением выраженности ИРПП (почечный фиброз, протеину-рия). Это коррелирует с увеличением продолжительности жизни пациентов [20].
Немедикаментозные методы
профилактики и лечения ИРПП
С целью минимизации неблагоприятных последствий, развивающихся после пересадки почки, чаще проводят гемодиализ и высокообъемную гемо-фильтрацию. Их применяют как отдельно, так и в комбинации друг с другом и иммунодепрессантами.
Гемодиализ. Его проводят на двух этапах. На первом (до трансплантации) удаляют продукты нарушенного метаболизма из крови погибших доноров. На втором - в комбинации с лекарственными средствами у реципиентов [29]. Конечной целью процедуры является удаление из системного кровотока ци-тотоксических цитокинов (компоненты системы комплемента, эндотоксины, антитела, свободные радикалы, иммунные комплексы и др.), выделяемые трансплантированной почкой. Установлено, что это способствует ослаблению проявлений нефропатии в трансплантируемом органе - как следствие уменьшения потери количества нормально функционирующих нефронов [22, 34].
Высокообъемная гемофильтрация. Она подразумевает использование мембран высокой проницаемости (high flux). Установлено, что при гемофильтрации некоторые мембраны (особенно полиакрило-никриловые и полисульфоновые) способны сорбировать на своей поверхности факторы комплемента (С3а, С5а, D). Это сопровождается уменьшением выраженности комплементарной системной активации [2].
Альтернативным методом использования полиакрилоникриловых и полисуль-фоновых мембран является применение гемофильтрации в сочетании с лекарственными средствами. Это позволяет не только удалять циркулирующие цитоки-ны и другие токсины, но и нормализовать нарушенный метаболизм. Кроме того, блокируется каскад системной воспалительной реакции. В конечном итоге это способствует улучшению результатов аллотрансплантации трупной почки.
Комбинация гемосорбции и ге-мофильтрации. Современная высокоэффективная гибридная технология, использование которой позволяет не только удалять циркулирующие в кровотоке цитокины, но и в значительной степени снижать их образование. Последнее объясняется тем обстоятельством, что удаляются не только сами цитокины,
но и их предшественники. Как следствие, блокируется системный каскадный патологического процесса [8, 22].
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Кирпатовский В.И., Казаченко А.В., Энен-ко Э.К. // Урология: Двухмесячный научно-практический журнал. - 2004. - №2. - С.72-77.
2. Ватазин А.В. [и др.] // Альманах клинической медицины. - 2012. - №27. - С.81-87.
3. Заморский И.И. [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2017. - Т.163, №3. - С.376-380.
4. Ватазин А.В. [и др.] // Альманах клинической медицины. - 2013. - №29. - С.79-83.
5. Saat Т.С. [et al.] // Transplantation. - 2014. -Vol.98, N1. - P.15-21.
6. Chen Y-Т. [et al.] // J. Transl. Med. - 2011. -Vol.9. - P.51.
7. Naesens М. [et al.] // Transplant. Proc. - 2009. -Vol.41. - P.3393-3395.
8. Nakada Т.А. [et al.] // Transfus. Apher. Sci. -2006. - Vol.35, N3. - P.253-264.
9. Orcan Ergun [et al.] // Urol. Res. - 2001. - Vol.29. -P.186-189.
10. Kalogeris Т. [et al.] // Int. Rev. Cell Mol. Biol. -
2012. - Vol.298. - P.229-317.
11. Chen G., Chen S., Chen Х. // Immunobiology. -
2013. - Vol.218, N5. - P.817-827.
12. Awad A.S. [et al.] // Kidney Int. - 2009. - Vol.75, N7. - P.689-698.
13. Simone S. [et al.] // Free Radic. Biol. Med. -
2014. - Vol.74. - P.263-273.
14. Kaminska D. [et al.] // Transplantation. - 2007. -Vol.84. - P.1118—1124.
15. Papadimou E. [et al.] // Stem Cell Reports. -2015. - Vol.4, N4. - P.685-698.
16. Shun Yang [et al.] // View Affiliations. - 2013. -P.1177-1183.
17. El-Asir L., Wilson C.H., Talbot D. // Transplant. Int. - 2005. - Vol.18. - P.1116.
18. Eltzschig H.K., Eckle T. // Nat. Med. - 2011. -Vol.17, N11. - P.1391-1401.
19. Faller D.V // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. -1999. - Vol.26, N1. - P.74-84.
20. Cau J. [et al.] // J. Vasc. Surg. - 2009. - Vol.49. - P.728-740.
21. Hidalgo A. [et al.] // Nat. Med. - 2009. - Vol.15, N4. - P.384-391.
22. Honoré P.M., Joannes-Boyau O., Gressens B. // Contrib. Nephrol. - 2007. - Vol.156. - P.371-386.
23. Basile D.P. [et al.] // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2011. - Vol.300, N3. - P.721-733.
24. Inserte J., Hernando V, Garcia-Dorado D. // Car-diovasc. Res. - 2012. - Vol.96, N1. - P.23-31.
25. Chatauret N. [et al.] // Progressen Urol. J. Association Fr. d'urologie la Soci t Fr. d'urologie. - 2014. -Vol.24, N1. - P.4-12.
26. Lutz J., Thürmel K., Heemann U. // J. Inflamm. (Lond). - 2010. - Vol.7. - P.27.
27. Molitoris B.A., Sutton T.A. // Kidney Int. - 2004. -Vol.66, N2. - P.496-499.
28. Zhang Z.-X. [et al.] // J. Immunol. - 2008. -Vol.181, N11. - P.7489-7498.
29. Opelz G. // Nephrol. Dial. Transplant. - 2002. -Vol.17. - P.715-716.
30. Hui Chen [et al.] // European Journal of Pharmacology - 2008. - Vol.581. - P.306-314.
31. Charles D. [et al.] // Clinical concepts and commentary. - 2001. - Vol.94. - P.1133-1138.
32. Peng T.-I., Jou M.-J. // Ann. N. Y Acad. Sci. -2010. - Vol.1201. - P.183-188.
33. Yemisci М. [et al.] // Nat. Med. - 2009. - Vol.15, N9. - P.1031-1037.
34. Simmons E.M. [et al.] // Kidney Int. - 2004. -Vol.65. - P.1357-1365.
35. Mustafa Cihat Avunduk [et al.] // Urol Res. -2003. - Vol.31. - P.280-285.
36. Tas Hekimoglu [et al.] // European Review for Medical and Pharmacological Sciences. - 2014. - Vol.18. - P.34-38.
37. Salvadori M., Rosso G., Bertoni E. // World J. Transplant. - 2015. - Vol.5, N2. - P.52-67.
38. Schroppel B., Legendre C. // Kidney Int. - 2014. -Vol.86, N2. - P.251-258.
39. Singbartl Kai, Klaus Ley // Crit. Care Med. -2000. - Vol.28. - P.2507-2514.
40. Wu J. [et al.] // Basic Res. Cardiol. - 2011. -Vol.106, N3. - P.317-324.
41. Szijarto A. // Orv. Hetil. - 2015. - Vol.156, N47. -P.1904-1907.
42. Li L. [et al.] // Kidney Int. - 2008. - Vol.74, N12. -P.1526-1537.
43. Yilmaz Aksoy [et al.] // Urol Res. - 2004. -Vol.32. - P.93-96.
44. Guz G. [et al.] //Amino Acids. - 2007. - Vol.32. - P.405-411.
45. Yasar Bozkurt [et al.] // Kafkas Univ Vet Fak Derg. - 2012. - Vol.18, N5. - Р.823-828.
46. Engin Sahna [et al.] // Urol. Res. - 2003. -Vol.31. - P.188-193.
47. Akhtar M.Z. [et al.] // Am. J. Transplant. - 2014. -Vol.14, N7. - P.1481-1487.
Поступила 08.12.2018 г.
ИЭИИ
ПОЧЕМУ ВЫМИРАЮТ МУЖЧИНЫ
На протяжении последней сотни лет мужчины стали умирать значительно раньше женщин, выяснили ученые. Оказывается, разрыв между ожидаемой продолжительностью жизни мужчин и женщин существовал не всегда: он сформировался только в ХХ веке, а основными причинами преждевременной гибели мужчин являются курение и сердечно-сосудистые заболевания.
Согласно данным, представленным Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 2015 году, ожидаемая продолжительность жизни женщин превышает «мужской» показатель во всех странах мира, кроме трех. В Республике Нигер и Республике Мали мужчины и женщины живут одинаково (59 и 57 лет соответственно), а в Королевстве Тонга мужчины, по статистике, переживают женщин на 5 лет: ожидаемая продолжительность их жизни составляет 74 года, а женщин - 69 лет.
В России этот разрыв очень велик: на данный момент он составляет около 12 лет. Впрочем, данные об ожидаемой продолжительности жизни в стране разнятся: если, согласно данным ВОЗ, для мужчин она составляет 63 года, а для женщин - 75 лет, то в октябре прошлого года российские женщины перешагнули порог в 77 лет, а мужчины - в 65.
Ученые по-разному объясняют причину разрыва между средней продолжительностью жизни мужчин и женщин. Чаще всего при этом упоминаются такие факторы, как склонность мужчин к вредным привычкам (курение и злоупотребление алкоголем), а также биологические предпосылки (женщины играют гораздо более важную роль в продолжении рода и поддержании численности популяции: одного мужчины достаточно, чтобы дать жизнь многочисленным отпрыскам).
Тем не менее группа исследователей из Института демографических исследований Общества Макса Планка под руководством Гирама Белтрана-Санчеза выяснила: на самом деле существенный разрыв между средней продолжительностью жизни мужчин и женщин сформировался не так давно, а именно в конце XIX - начале XX века.
Они проанализировали данные о людях, появившихся на свет в период с 1800 по 1935 год в 13 странах мира: Австралии, Бельгии,
Канаде, Дании, Великобритании (Англии и Уэльсе), Франции, Италии, Голландии, Норвегии, Испании, Швеции, Швейцарии и США. В ходе работы ученые исключали информацию о мужчинах, погибших в результате военных действий.
Результаты анализа данных о количестве рожденных и умерших людей обоих полов позволили выяснить, что существенный разрыв между ожидаемой продолжительностью жизни мужчин и женщин возник после 1880 года: именно в это время он вырос в два раза по сравнению с существовавшим ранее показателем. Наиболее сильно разница проявляется в тот период, когда люди находятся в возрасте 50-70 лет, а вот после достижения 80-летнего возраста мужчины и женщины умирают примерно с одинаковой частотой.
Кроме изучения показателей рождения и смертности, специалисты из Института демографических исследований обратили внимание и на факторы, чаще всего становившиеся причиной смерти мужчин после 40 лет. Выяснилось, что главным «убийцей» мужского населения развитых стран мира является курение и провоцируемые им заболевания, а второе место занимают болезни сердечно-сосудистой системы.
Ученые объясняют высокую подверженность представителей сильного пола сердечно-сосудистым заболеваниям их физиологическими особенностями: организм мужчин содержит в разы меньше эстрогена, который регулирует уровень холестерина и препятствует закупорке сосудов. Кроме того, мужские клетки эндотелия обладают меньшей гибкостью, вследствие чего не так эластичны, как женские, и хуже отвечают на изменения кровяного давления.
Еще одной причиной, влияющей на повышенную смертность мужчин, является и изменившийся за последние сто лет образ жизни: сидячая работа, употребление слишком большого количества жирной и сладкой пищи, плохая экология - все это не может не оказывать губительного влияния на наше здоровье. Именно поэтому изменение режима питания и образа жизни способно помочь как мужчинам, так и женщинам увеличить продолжительность своей жизни.
Источник: http://www.gazeta.ru
