CC BY
35
BY-NC-ND
ш
https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-20-75-82 Оригинальная статья / Original articLe
Таргетная терапия люминального HER2-негативного метастатического рака молочной железы c мутацией PIK3CA: комбинация алпелисиба с фулвестрантом в реальной клинической практике
Д.А. Филоненко®, shubina_d@mail.ru, Т.М. Ибрагимова, Н.И. Польшина, А.В. Белогурова, Е.И. Хатькова, Э.А. Арутюнян, E.И. Волкова, Л.Г. Жукова
Московский клинический научный центр имени А.С. Логинова; 111123, Россия, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86 Резюме
Введение. Комбинация алпелисиба с фулвестрантом одобрена к применению у пациенток с гормонопозитивным (ГР+) HER2-негативным (HER2-) метастатическим раком молочной железы (мРМЖ) с мутацией PIK3CA после прогрессирования на фоне гормонотерапии. Данные об эффективности алпелисиба у предлеченных пациенток, получавших и химио-, и гормонотерапию, ограничены только результатами, полученными в исследовании I фазы. Нами представлен собственный опыт применения алпелисиба у 19 пациенток после предшествующей гормоно- и химиотерапии.
Цель. Оценить эффективность и переносимость алпелисиба в комбинации с фулвестрантом у пациенток ГР+ HER2- мРМЖ с мутацией PIK3CA в реальной клинической практике в ранних и поздних линиях лечения.
Материалы и методы. У пациенток с ГР+ HER2- мРМЖ с мутацией PIK3CA изучалась комбинация алпелисиба 300 мг/сут per os и фулвестранта 500 мг внутримышечно в 1-й, 15-й и 28-й день, далее каждые 28 дней. Терапия проводилась до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности.
Результаты. С февраля по октябрь 2021 г. в Московском клиническом научном центре имени А.С. Логинова 19 пациенток с ГР+ HER2- мРМЖ с мутацией PIK3CA получили терапию в режиме «алпелисиб + фулвестрант». Медиана предшествующих линий лечения составила 5, в т. ч. все 19 (100%) пациенток получили терапию ингибиторами CDK4/6, 14 (74%) - фулвестрантом и (или) эверолимусом и 15 (79%) - химиотерапию. У 4 (21%) пациенток алпелисиб применялся в качестве 2-й линии, у остальных 15 (79%) - в более поздних линиях лечения. Медиана времени без прогрессирования составила 7 мес. Эффект лечения оценен у 18 из 19 пациенток, частичная регрессия достигнута у 5 (28%) пациенток, стабилизация болезни - у 9 (50%), про-грессирование болезни - у 4 (22%). Наиболее частыми нежелательными явлениями были: гипергликемия - у 74%, в т. ч. 3-й степени у 4 (22%) пациенток, повышение креатинина - у 42% (1-й и 2-й степени) и сыпь - у 37%, в т. ч. 3-й степени у 4 (22%). Только одна пациентка прекратила терапию в связи с отеком Квинке.
Выводы. Алпелисиб в комбинации с фулвестрантом эффективен как в ранних, так и в поздних линиях лечения при ГР+ HER2-мРМЖ с мутацией PIK3CA, в т. ч. после применения фулвестранта, ингибиторов CDK4/6 и (или) эверолимуса.
Ключевые слова: алпелисиб, фулвестрант, люминальный рак молочной железы, мутация PIK3CA, эндокринорезистентность
Для цитирования: Филоненко Д.А., Ибрагимова Т.М., Польшина Н.И., Белогурова А.В., Хатькова Е.И., Арутюнян Э.А., Волкова E.K, Жукова Л.Г. Таргетная терапия люминального HER2-негативного метастатического рака молочной железы c мутацией PIK3CA: комбинация алпелисиба с фулвестрантом в реальной клинической практике. Медицинский совет. 2021;(20):75-82. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-20-75-82.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Target therapy of luminal HER2-negative advanced breast cancer with PIK3CA mutation: combination of alpelisib plus fulvestrant in real clinical practice
Daria A. Filonenko®, shubina_d@mail.ru, Tansylu M. Ibragimova, Natalya I. Polshina, Alexandra V. Belogurova, Evgeniya I. Khatkova, Ermine A. Arutiunian, Ekaterina I. Volkova, Liudmila G. Zhukova
Loginov Moscow Clinical Scientific Center; 86, Entuziastov Shosse, Moscow, 111123, Russia
Abstract
Introduction. Combination of alpelisib plus fulvestrant is approved in patients with hormone receptor positive, HER2-negative, PIK3CA-mutated advanced breast cancer (ABC) after progression on hormonotherapy. Efficacy data of alpelisib in heavily pre-treated patients with HR+/HER-2-, PIK3CA-mutated advanced breast cancer are limited, only results from phase I trial are available. Here we report our results of alpelisib efficacy in 19 heavily pretreated patients.
Object: to evaluate efficacy and safety of combination alpelisib plus fulvestrant in patients with HR+/HER2-, PIK3CA-mutated advanced breast cancer in initial and later lines of therapy in real clinical practice.
© Филоненко Д.А., Ибрагимова Т.М., Польшина Н.И., Белогурова А.В., Хатькова Е.И., Арутюнян Э.А., и др. 2021
2021;(20):75-82 MEDITSINSKIY SOVET 75
Materials and methods. Combination of aLpeLisib plus fulvestrant was investigated in 19 patients with HR+/HER2-, P/K3CA-mutated ABC, aLpeLisib at a dose of 300 mg per day plus fulvestrant at a dose of 500 mg i.m. every 28 days and once on day 15. Treatment continued until disease progression or unacceptable toxicity.
Results. From February 2021 19 patients with HR+/HER2-, P/K3CA-mutated advanced breast cancer were treated with alpelisib plus fulvestrant. The data cut off is October 2021. Median lines of treatment in advanced disease was five, including 19 (100%) patients received CDK4/6, 14 (74%) - fulvestrant and/or everolimus and 15 (79%) - chemotherapy. 4 (21%) received alpelisib in a second line, 15 (79%) - in subsequent lines. Median progression-free survival was 7 months. The response was evaluated in 18 patients: partial response was achieved in 5 (28%) patients, stable disease - in 9 (50%), disease progression - 4 (22%). The most frequent adverse events were hyperglycemia - 74% (grade 3 - 22%), creatinine increased - 42% and rash - 37% (grade 3 - 22%). Only one patient has discontinued the treatment due to Quincke's edema.
Conclusions. Combination of alpelisib with fulvestrant is an effective option both in initial and later lines of therapy in patients with HR+/HER2-, P/K3C4-mutated advanced breast cancer including fulvestrant, CDK4/6 inhibitors and/or everolimus - pretreated patients.
Keywords: alpelisib, fulvestrant, luminal breast cancer, P/K3CA mutation, endocrine resistance
For citation: Filonenko D.A., Ibragimova T.M., Polshina N.I., Belogurova A.V., Khatkova E.I., Arutiunian E.A., Volkova E.I., Zhukova L.G. Target therapy of luminal HER2-negative advanced breast cancer with P/K3CA mutation: combination of alpelisib plus fulvestrant in real clinical practice. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2021;(20):75-82. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-20-75-82.
Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.
ВВЕДЕНИЕ
Люминальный Ь^2-отрицательный рак молочной железы (ГР+ HER2- РМЖ) - наиболее часто встречаемый подтип РМЖ, который составляет более 70% среди всех подтипов [1, 2]. Следует отметить, что примерно 50% пациентов с ГР+ HER2- метастатическим РМЖ (мРМЖ) не отвечают на эндокринотерапию [3, 4]. Механизмы резистентности включают в себя снижение уровня экспрессии рецепторов эстрогена, мутации рецептора эстрогена, активацию ферментов, метаболизирующих тамоксифен, и активацию сигнальных каскадов, стимулирующих деление клеток независимо от рецептора эстрогена (циклин D/CDK4/6, PI3K/AKT/ mTOR) [5-9] (рис. 1). Мутация PIK3CA приводит к эндокринорезистентности вследствие активации пути PI3K/AKT/ mTOR и встречается у 40% пациентов с ГР+ HER2- РМЖ [10-12].
В 2020 г. в Российской Федерации одобрен новый препарат алпелисиб -селективный ингибитор PIK3CA, эффективность и переносимость которого изучена в исследованиях I, II и III фазы X2101, SOLAR-1 и BYLieve [13-15].
Изучалась различная доза алпелисиба, эскалация дозы выполнялась с 300 до 450 мг/сут. Дозолимитирую-щей токсичностью (отмечена у одной пациентки при применении дозы 400 мг/сут) были диарея 2-й степени, тошнота, слабость, снижение аппетита 3-й степени. Максимально переносимая доза составила 400 мг/сут, рекомендуемая доза для проведения II фазы - 300 мг/сут. Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) всех степеней были диарея (60% случаев), тошнота (53%) и гипергликемия (51%). НЯ 3-4-й степени: гипергликемия (22%) и сыпь (13%). 9 пациенток прекратили терапию в связи с НЯ. Медиана времени без прогрессирования (ВБП) в общей группе составила 5,4 мес. При анализе
Рисунок 1. Механизмы эндокринорезистентности (адаптировано из [3]) Figure 1. Mechanisms of endocrine resistance (adapted from [3])
ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ИЗУЧЕНИЮ АЛПЕЛИСИБА
Исследование I фазы
В исследование I фазы включено 87 пациенток с ГР+ мРМЖ [13].
Все пациентки в среднем получили 5 линий (1-16) химио- и гормонотерапии по поводу метастатической болезни. Задачей исследования было изучить спектр токсичности, установить рекомендуемую к применению дозу.
• Рисунок2. Время без прогрессирования в зависимости
от наличия мутации PIK3CA на фоне терапии препаратом але-плисиб в комбинации с фулвестрантом (адаптировано из [13])
• Figure2. Progression-free survival and PIK3CA mutation status in patients treated with alpelisib + fulvestrant (adapted from [13])
по подгруппам в зависимости от наличия мутаций гена Р1К3СА медиана ВБП в подгруппе с мутацией Р1К3СА почти в два раза больше, чем в подгруппе без мутаций: 9,1 и 4,7 мес. соответственно (рис. 2).
Объективный ответ удалось достичь у 29% пациенток только в подгруппе с мутацией Р1К3СА.
Интересно отметить, что 24% пациенток получали предшествующую тер апию ингибитором тТОР эвероли-мусом, который реализует свою противоопухолевую активность, воздействуя на тот же путь активации канцерогенеза, что и алпелисиб (Р13К/АКТ/тТОР), а 45% пациенток уже получали предшествующую терапию фулвестрантом. Несмотря на предшествующую терапию эверолимусом и фулвестрантом, у пациенток с Р/КЗСА-мутациями удалось достичь противоопухолевого ответа (рис. 3).
Таким образом, в исследовании получены данные по НЯ, установлена рекомендуемая доза к применению алпелисиба в комбинации с фулвестрантом - 300 мг/сут. Данные о непосредственной эффективности и ВБП свидетельствуют, что наличие мутации PIK3CA является пре-диктивным фактором для терапии алпелисибом. Возможно достижение ответа на фоне терапии алпелиси-бом в комбинации с фулвестрантом после предшествующей терапии фулвестрантом и эверолимусом.
Исследование III фазы SOLAR-1
SOLAR-1 - это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы, в которое было включено 572 пациента с ГР+ HER2- мРМЖ, имеющих прогрессирование на предшествующей терапии ингибиторами ароматазы [14]. До начала терапии и рандомизации в опухоли у всех пациентов был определен статус мутации PIK3CA, у 341 пациента выявлена мутация. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1 : 1, первая группа получала комбинацию алпелисиба 300 мг 1 раз в сутки и фулве-странта 500 мг в стандартном режиме, вторая - комбинацию плацебо и фулвестранта в тех же дозах.
Ключевой первичной конечной точкой исследования было ВБП в группе пациентов с мутацией PIK3CA, вторичной конечной точкой - общая выживаемость (ОВ) в группе пациентов с мутацией PIK3CA, остальные вторичные точки - ВБП, ОВ в группе пациентов без мутации, частота объективных ответов и безопасность терапии в обеих подгруппах. В исследовании было продемонстрировано, что при наличии мутации PIK3CA применение алпелисиба позволяет увеличить медиану ВБП и частоту достижения объективного ответа практически в два раза: медиана ВБП составила 11 и 5,7 мес. (р < 0,001), частота достижения объективного ответа (ЧОО) - 26,2 и 12,8% соответственно. Следует отметить, что при отсутствии мутаций PIK3CA добавление алпелисиба статистически достоверно не увеличивает ВБП и ЧОО. Наиболее частыми НЯ 3-4-й степени в группе алпелисиба были гипергликемия (37%), сыпь (10%), диарея (7%) [16].
Рисунок 3. Эффективность алпелисиба у пациенток, ранее получавших фулвестрант (адаптировано из [13]) > Figure 3. Efficacy of aplelisib in patients with prior fulvestrant (adapted from [13])
Предшествующая терапия
Фулвестрант
Др. антиэстрогены
ИА
Инг. mTOR
IS
Алпелисиб 300 мг + фулвестрант | Алпелисиб 350 мг + фулвестрант | Алпелисиб 400 мг + фулвестрант
.......HI iiiiij
PD PD PD PD PDa UNK SD SD SD SD SD SD SD SD SD SD SD SD SD SD SD SD SD SD SD PR PR PR PR PR PR PR PR PR PR SD PR PR PRa PR PR PR CRa
Красные столбики - размеры опухоли у пациентов, получавших ранее фулвестрант
-25
-50
-75
-100
• Рисунок4. Время без прогрессирования в подгруппе пациентов с длительным контролем заболевания (прогрес-сирование болезнипосле 18 месяцев терапии) (адаптировано из [18])
• Figure 4. Progression-free survival in patients with long-term disease control (PFS over 18 months) (adapted from [18])
Алпелисиб + фулвестрант (мВБП = 33,5 мес.) Плацебо + фулвестрант (мВБП = 26,5 мес.)
1,00 -
0,75 -
0,50
0,25
0 -
0 10 Количество пациентов с риском
20 30 Время, мес.
40
50
Алпелисиб + фулвестрант 51 51 44 24 11 0
Плацебо + фулвестрант 38 38 35 11 5 2
Анализ ОВ показал, что добавление алпелисиба к фулве-странту у пациентов с мутацией PIK3CA увеличивает ОВ на 7,9 мес. (с 31,4 до 39,3), а в подгруппе пациентов с наиболее неблагоприятным прогнозом - с висцеральными метастазами в печени и легких - на 14,4 мес. (с 22,8 до 37,2), однако полученные различия статистически недостоверны [17].
На 2021 ASCO AnnuaL Meeting (ASCO - American Society of CLinicaL OncoLogy) D. Juric et aL. представили анализ post hoc по исследованию SOLAR-1, в котором были проанализированы 37 пациентов с длительным ответом на терапию (ВБП более 18 мес.): медиана ВБП составила 33,5 мес. в группе алпелисиба и 26,5 мес. в группе плацебо (рис. 4) [18]. Целью данного анализа было выявление факторов, которые влияют на получения максимальной пользы от терапии алпелисибом. Такими факторами оказались низкая опухолевая нагрузка, только костные метастазы, отсутствие метастазов в печени, низкий ECOG-статус, чувствительность к гормонотерапии в исходный период.
На основании результатов исследования SOLAR-1 комбинация алпелисиба и фулвестранта разрешена к применению после предшествующей гормонотерапии у пациенток с ГР+ HER2- мРМЖ с мутацией PIK3CA.
Учитывая, что набор пациентов в исследование SOLAR-1 проводился с 2015 г., в подгруппе алпелисиба с мутацией PIK3CA было всего 20 пациенток, которые получили предшествующую терапию ингибиторами CDK4/6. В настоящее время ингибиторы CDK4/6 - стандарт I-II линий терапии при ГР+ HER2- мРМЖ [19]. В связи с этим для ответа на вопрос, возможно ли достижение эффекта на фоне терапии алпелисибом после применения CDK4/6, было проведено исследование BYLieve.
ИССЛЕДОВАНИЕ BYLIEVE
BYLieve - исследование II фазы по изучению эффективности комбинации гормонотерапии и алпелисиба у пациентов с мутацией PIK3CA после применения СDK4/6. В истедовании запланировано три рукава в зависимости от предшествующей терапии: рукав А -применение алпелисиба в комбинации с фулвестран-том после прогрессирования на фоне терапии комбинацией ингибиторов CDK4/6 с ингибиторами аромата-зы, рукав В - применение алпелисиба в комбинации с ингибиторами ароматазы после прогрессирования на фоне терапии комбинации CDK4/6 c фулвестрантом и рукав С - применение алпелисиба в комбинации с фулвестрантом после прогрессирования на фоне гор-моно-, химиотерапии. Первичной конечной точкой исследования было отсутствие прогрессирования в течение 6 мес. терапии. В настоящее время получены подробные данные для когорты А, которые опубликованы H. Rugo et al. в 2021 г. в журнале The Lancet [15]. В когорту А включена 121 пациентка, в течение 6 мес. у 61 (50,4%) пациентки прогрессирования болезни не выявлено. Медиана ВБП составила 7,3 мес. Наиболее частыми НЯ 3-4-й степени были гипергликемия (28%) и сыпь (9% пациентов).
S. Chia et al. на 2021 ASCO Annual Meeting доложили результаты анализа post hoc по исследованию BYLieve, который выявил, что длительность терапии CDK4/6 не влияет на эффективность лечения алпелисибом: в группе с длительностью терапии £ 380 дней медиана ВБП составила 8 мес., в группе < 380 дней - 7 мес. (р = 0,9) [20]. В крупном анализе данных США Flatiron Health по сравнению эффективности терапии у 855 пациентов после прогрессирования на ингибиторах CDK4/6 у пациентов с мутацией PIK3CA медиана ВБП составила всего 3,4 мес., что практически в два раза меньше, чем при применении алпелисиба [21].
Таким образом, исследование BYLieve подтвердило целесообразность применения алпелисиба после терапии ингибиторами CDK4/6 вне зависимости от длительности этой терапии, и данная опция является наиболее эффективной у подгруппы пациентов с ГР+ HER2- мРМЖ с мутацией PIK3CA.
ОПЫТ МОСКОВСКОГО КЛИНИЧЕСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА ИМЕНИ А.С.ЛОГИНОВА
В Московском клиническом научном центре имени А.С. Логинова проведено исследование, целью которого было оценить эффективность и переносимость алпелисиба в комбинации с фулвестрантом у пациенток с ГР+ HER2- мРМЖ с мутацией PIK3CA. Применялся следующий режим лечения: алпелисиб 300 мг/сут per os и фулвестрант 500 мг внутримышечно в 1-й, 15-й и 28-й день, далее каждые 28 дней. Все пациентки получили предшествующую гормоно- и химиотерапию по поводу метастатической болезни. Терапия проводилась до прогрессиро-вания заболевания или непереносимой токсичности.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
С февраля 2021 г. 19 пациенток с ГР+ НЕР2- мРМЖ с мутациями Р1К3СА начали получать терапию алпелиси-бом 300 мг/сут ежедневно в комбинации с фулвестран-том 500 мг в 1-й, 15-й, 28-й день и далее каждые 28 дней. Характеристика пациенток суммирована в табл. 1.
Все пациентки получали гормоно- и химиотерапию по поводу метастатической болезни, от 1 до 9 линий (медиана - 5 линий). Во второй линии лечения алпелисиб был назначен только 4 (21%) пациенткам, остальные 15 (79%) получали исследуемую нами терапию в третьей и последующих линиях лечения. Все 19 пациенток получали терапию ингибиторами СЭК4/6: 12 (63%) из них - палбоциклиб, 5 (27%) - рибоциклиб, 1 (5%) - абемациклиб и 1 (5%) -и рибоциклиб, и абемациклиб. Медиана времени до прогрес-сирования на фоне применения ингибиторов СЭК4/6 составила 7 мес. Следует отметить, что 14 (74%) пациенток получали терапию фулвестрантом, 5 (26%) пациенток - эвероли-мусом, 4 (21%) - и фулвестрантом, и эверолимусом.
РЕЗУЛЬТАТЫ
К октябрю 2021 г. у 10 (53%) пациенток отмечено про-грессирование болезни, 9 (47%) продолжают терапию без прогрессирования. Медиана времени до прогрессирова-ния на фоне терапии алпелисибом + фулвестрантом составила 7 мес. (рис. 5).
• Таблица 1. Характеристика пациентов
• Таble 1. Patient characteristics
Характеристика (n = 19) Значение
Медиана возраста, годы 60 (46-84)
ЕСОС: • 0; • 1; • 2 11 (58%) 5 (26%) 3 (11°%)
Локализация метастазов: • печень; • легкие; • кости; • только кости; • головной мозг 14 (74%) 7 (37%) 12 (63%) 2 (11%) 2 (11%)
Количество зон метастазирования: • 1; • 2 и более; • 3 и более 1 (5%) 6 (32%) 13 (68%)
Медиана количества линий предшествующей терапии 5 (1-9)
С0К4/6 19 (100%)
Медиана времени без прогрессирования на СЭК4/6, мес. 7
Химиотерапия: • да; • нет 15 (79%) 4 (21%)
Линия применения алпелисиба (2-10): • вторая; • третья; • четвертая и последующие 4 (21%) 2 (11%) 13 (68%)
Эффект лечения оценен у 18 из 19 пациенток согласно критериям RECIST 1.1 (табл. 2). Частичная регрессия проявлений болезни зарегистрирована у 5 (28%) больных, стабилизация болезни - еще у 9 (50%) из 18 оцененных пациентов. При этом у 7 (50%) из этих 14 пациентов ВБП болезни на момент анализа составляет 6 мес. и более. Заслуживает внимания факт, что у всех 4 пациенток, у которых прогресси-рование болезни было зарегистрировано уже при первом обследовании, имелась значимая предлеченность и гормонотерапией, и химиотерапией: 5 и более линий (рис. 6).
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ
Наиболее частыми НЯ на фоне терапии алпелисибом были гипергликемия (74%), повышение креатинина (42%) и сыпь (37%). Одна пациентка прекратила терапию в связи с отеком Квинке. НЯ оценены по международной шкале токсичности NCI-CTCAE v.5.0 (NCI-CTCAE - National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events).
Гипергликемия
До начала терапии все пациентки были стратифицированы на группы риска развития гипергликемии: низкий, промежуточный и высокий согласно консенсусу по гипергликемии [22]. Деление на группы учитывало три параметра: индекс массы тела, гликированный гемоглобин и глюкозу плазмы натощак. Пациентки низкого риска (n = 7) начинали терапию алпелисибом без профилактического применения
• Рисунок5. Время до прогрессирования
• Figure 5. Progression-free survival
1,0 -
0,8 "
0,6
0,4 "
0,2 "
0,0 "
I-1-1-г-
i-г-
0,00 2,50 5,00 7,50 10,00 12,50
Время, мес
Функция выживания
Редактировано
• Таблица 2. Эффект от лечения
• Таble 2. Treatmetn effect
Оценка эффекта (n = 18) n (%)
Частичная регрессия 5 (28%)
Стабилизация болезни 9 (50%)
Прогрессирование болезни 4 (22%)
• Рисунок 6. Эффективность алпелисиба в условиях реальной практики
• Figure 6. Real-world effectiveness of alpelisib
Линия терапии алпелисибом
Инг. CDK4/6
ФУЛВ ЭВЕ
1 8 • • • •
2 3 •• •
3 4 •• •
4 4 •• •
5 3 •
6 8 •• • •
7 2
8 2
9 8 •• •
10 2
11 2 •
12 4 •• • •
13 6 ••
14 8 •• •
15 7 •• •
16 8 •• • •
17 6 ••
18 10 •• •
Выживаемость без прогрессирования, мес.
14
9
5 5 5
12
15
метформина, промежуточного (п = 2) и высокого (п = 9) -на фоне приема метформина. Гипергликемия различной степени отмечена у 14 из 19 пациенток (74%): 3-й - у 4 (29%), 2-й - у 1 (7%), 1-й степени - у 9 (64%). Дополнительно применялись эмпаглифлозин и линаглиптин для купирования гипергликемии. Только 1 пациентке потребовалась редукция дозы на один дозовый уровень в связи с повторным эпизодом развития гипергликемии 3-й степени.
Сыпь
С целью профилактики сыпи все пациентки в течение первых 4 нед. терапии получали цетиризин в дозе 10 мг/сут. Несмотря на профилактический прием антиги-стаминного препарата, сыпь всех степеней отмечена у 7 (37%) пациенток: 3-й степени - у 4 (22%), 1-2-й -у 3 (15%). В случае возникновения сыпи 3-й степени терапия алпелисибом была временно прекращена, цетиризин был заменен на антигистаминный препарат с седа-тивным эффектом: клематин, хлоропирамин или лората-дин, и применялись топические стероиды - мази на основе гидрокортизона (эффект достигнут у 5 пациенток), в случае отсутствия эффекта назначался преднизолон в дозе 20-30 мг/сут (потребовался двум пациенткам). В связи с сыпью ни одной пациентке не потребовались отмена терапии и снижение дозы.
Повышение креатинина
У 8 (42%) пациенток отмечено повышение креатинина: у 6 (75%) 1-й степени, у 2 (25%) - 2-й. Повышение креатинина отмечено через неделю приема алпелисиба (медиана времени до развития НЯ составила 7 дней), которое, как правило, не требовало отмены или коррекции дозы препарата и самостоятельно разрешалось.
Генез развития данного НЯ неясен, так как всего лишь 2% препарата выводится с мочой и основной орган метаболизма алпелисиба - печень. Однако в исследовании Б01^-1 повышение креатинина 1-2-й степени отмечено у 67%, что сопоставимо с нашими результатами. Необходимо помнить об этом НЯ, так как 90% пациентов, получавших терапию в нашем отделении, принимали метформин с целью профилактики или лечения гипергликемии. Как известно, у метформина есть строгие ограничения для применения при снижении клиренса креатинина. В связи с повышением креатинина двум пациенткам была изменена гипокликемическая терапия, а метформин был заменен на линаглиптин. Данное лабораторное отклонение требует дальнейшего изучения.
Полученные нами данные о НЯ на фоне терапии алпелисибом сопоставимы с данными исследований Х2101, Б01^-1 и ВУ1_^е. Никаких новых, неожиданных НЯ при применении комбинации «алпелисиб + фулве-странт» и у сильно предлеченных пациенток нами не было отмечено.
ОБСУЖДЕНИЕ
Нами продемонстрирована возможность достижения эффекта на фоне терапии алпелисибом + фулвестрантом у пациенток с ГР+ Ь^2- мРМЖ в поздних линиях лечения. Следует отметить, что алпелисиб в комбинации с фулвестрантом обладает противоопухолевой активностью после применения фулвестранта, ингибиторов СЭК4/6 и эверолимуса аналогично данным, полученным в исследовании I фазы.
В настоящее время в РФ алпелисиб разрешен в комбинации с фулвестрантом для лечения пациентов
D
ХТ
8
7
0
3
6
9
с ГР+ HER2- мРМЖ с мутацией PIK3CA, у которых отмечено прогрессирование на фоне эндокринотерапии, без уточнений количества предшествующих линий лечения. Однако в исследовании SOLAR-1 критерием включения была предшествующая терапия ингибиторами ароматазы, т. е. пациенты могли получать лишь одну линию терапии по поводу метастатической болезни, в связи с чем результаты лечения, полученные нами по ВБП, хуже, чем в исследовании SOLAR-1, но при этом сопоставимы с данными исследований X2101 и BYElieve.
Наиболее часто встречаемыми НЯ в нашем исследовании были гипергликемия, повышение креатинина и сыпь, что сопоставимо с данными, полученными в исследованиях X2101, BYLieve и SOLAR-1. Отдельно следует отметить необходимость мониторирования уровня креатинина в сыворотке крови, что требует коррекции саха-роснижающей терапии.
ВЫВОДЫ
Полученные нами данные у 19 пациенток демонстрируют эффективность алпелисиба в комбинации с фулвестрантом не только в ранних, но и в поздних линиях лечения при ГР+ HER2- мРМЖ с мутацией PIK3CA, в т. ч. после примене-
ния фулвестранта, ингибиторов CDK4/6 и эверолимуса. Частичная регрессия проявлений болезни как наилучший ответ зарегистрирована у 5 (28%) больных, стабилизация болезни - еще у 9 (50%) из 18 оцененных пациентов. При этом у 7 (50%) из этих 14 пациентов ВБП болезни на момент анализа составляет 6 и более мес. Заслуживает внимания факт, что у всех 4 пациенток, у которых прогрессирование болезни было зарегистрировано уже при первом обследовании, имелась значимая предлеченность и гормоно-, и химиотерапией - 5 и более линий.
Комбинация обладает известным, предсказуемым и, что важно, управляемым профилем токсичности. Ни одной пациентке не потребовалась отмена терапии либо снижение дозы алпелисиба в связи с сыпью или повышением креатинина. Своевременное, в зависимости от группы риска развития гипергликемии назначение сахароснижающих препаратов позволило избежать высокой частоты и выраженности гипергликемии, требующей изменения режима терапии либо ее отмены: редукция дозы потребовалась только 1 пациентке в связи с гипергликемией 3-й степени. ф
Поступила / Received 06.10.2021 Поступила после рецензирования / Revised 25.10.2021 Принята в печать / Accepted 02.11.2021
-Список литературы / References-
1. Setiawan V.W., Monroe K.R., Wilkens L.R., Kolonel L.N., Pike M.C., Henderson B.E. Breast cancer risk factors defined by estrogen and progesterone receptor status: the multiethnic cohort study. Am J Epidemiol. 2009;169(10):1251-1259. https://doi.org/10.1093/aje/kwp036.
2. Howlader N., Altekruse S.F., Li C.I., Chen V.W., Clarke C.A., Ries L.A., Cronin K.A. US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status. J Natl Cancer Inst. 2014;106(5):dju055. https://doi.org/10.1093/jnci/dju055.
3. Portman N., Alexandrou S., Carson E., Wang S., Lim E., Caldon C.E. Overcoming CDK4/6 inhibitor resistance in ER-positive breast cancer. Endocr Relat Cancer. 2019;26(1):R15-R30. https://doi.org/10.1530/ ERC-18-0317.
4. Rugo H.S., Rumble R.B., Macrae E., Barton D.L., Connolly H.K., Dickler M.N. et al. Endocrine Therapy for Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Guideline. J Clin Oncol. 2016;34(25):3069-3103. https://doi.org/10.1200/ JCO.2016.67.1487.
5. Miller T.W., Hennessy B.T., Gonzàlez-Angulo A.M., Fox E.M., Mills G.B., Chen H. et al. Hyperactivation of phosphatidylinositol-3 kinase promotes escape from hormone dependence in estrogen receptor-positive human breast cancer. J Clin Invest. 2010;120(7):2406-2413. https://doi. org/10.1172/JCI41680.
6. Bosch A., Li Z., Bergamaschi A., Ellis H., Toska E., Prat A. et al. PI3K inhibition results in enhanced estrogen receptor function and dependence
in hormone receptor-positive breast cancer. Sci Transl Med. 2015;7(283):283ra51. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aaa4442.
7. Burkhart D.L., Sage J. Cellular mechanisms of tumour suppression by the retinoblastoma gene. Nat Rev Cancer. 2008;8(9):671-682. https^/doi. org/10.1038/nrc2399.
8. Caldon C.E., Sergio C.M., Schütte J., Boersma M.N., Sutherland R.L., Carroll J.S., Musgrove E.A. Estrogen regulation of cyclin E2 requires cyc-lin D1 but not c-Myc. Mol Cell Biol. 2009;29(17):4623-4639. https://doi. org/10.1128/MCB.00269-09.
9. Caldon C.E., Sergio C.M., Kang J., Muthukaruppan A., Boersma M.N., Stone A. et al. Cyclin E2 overexpression is associated with endocrine resistance but not insensitivity to CDK2 inhibition in human breast cancer cells. Mol Cancer Ther. 2012;11(7):1488-1499. https://doi. org/10.1158/1535-7163.MCT-11-0963.
10. Mollon L., Aguilar A., Anderson E., Dean J., Davis L., Warholak T. Abstract 1207: A systematic literature review of the prevalence of PIK3CA mutations and mutation hotspots in HR+/HER2- metastatic breast cancer.
Cancer Res. 2018;78(13 Suppl.):1207. https^/doi.org/10.1158/1538-7445.AM2018-1207.
11. Goncalves M.D., Hopkins B.D., Cantley L.C. Phosphatidylinositol 3-Kinase, Growth Disorders, and Cancer. N Engl J Med. 2018;379(21):2052-2062. https://doi.org/10.1056/NEJMra1704560.
12. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2012;490(7418):61-70. https//doi. org/10.1038/nature11412.
13. Juric D., Janku F., Rodön J., Burris H.A., Mayer I.A., Schuler M. et al. Alpelisib Plus Fulvestrant in PIK3CA-Altered and PIK3CA-Wild-Type Estrogen Receptor-Positive Advanced Breast Cancer: A Phase 1b Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019;5(2):e184475. https://doi.org/10.1001/jamaon-col.2018.4475.
14. André F., Ciruelos E., Rubovszky G., Campone M., Loibl S., Rugo H.S. et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(20):1929-1940. https://doi. org/10.1056/NEJMoa1813904.
15. Rugo H.S., Lerebours F., Ciruelos E., Drullinsky P., Ruiz-Borrego M., Neven P. et al. Alpelisib plus fulvestrant in PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer after a CDK4/6 inhibitor (BYLieve): one cohort of a phase 2, multicentre, open-label, non-comparative study. Lancet Oncol. 2021;22(4):489-498. https://doi.org/10.1016/ S1470-2045(21)00034-6.
16. Rugo H.S., André F., Yamashita T., Cerda H., Toledano I., Stemmer S.M. et al. Time course and management of key adverse events during the randomized phase III SOLAR-1 study of PI3K inhibitor alpelisib plus fulvestrant in patients with HR-positive advanced breast cancer. Ann Oncol. 2020;31(8):1001-1010. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.05.001.
17. André F., Ciruelos E.M., Juric D., Loibl S., Campone M., Mayer I.A. et al. Alpelisib plus fulvestrant for PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer: final overall survival results from SOLAR-1. Ann Oncol. 2021;32(2):208-217. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.11.011.
18. Juric D., André F., Panwar U., Janku F., Lu Y.S., Burris H. et al. Long-Term Disease Control in Patients With Hormone Receptor-Positive (HR+), PIK3CA-Altered Advanced Breast Cancer (ABC) Treated with Alpelisib + Fulvestrant. Poster 1054. 2021 ASCO Annual Meeting: Conference Proceedings. Available at: https://meetinglibrary.asco.org/ record/198300/poster.
19. Cardoso F., Paluch-Shimon S., Senkus E., Curigliano G., Aapro M.S., André F. et al. 5th ESO-ESMO international consensus guidelines
for advanced breast cancer (ABC 5). Ann Oncol. 2020;31(12):1623-1649. https://doi.Org/10.1016/j.annonc.2020.09.010.
20. Chia S.K., Ruiz-Borrego M., Drullinsky P., Juric D., Bachelot T., Rugo H.S. et al. Impact of duration of prior cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor (CDK4/6i) therapy on alpelisib (ALP) benefit in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor recep-tor-2-negative (HER2-), PIK3CA-mutated advanced breast cancer (ABC) from BYLieve. Poster 1060. 2021 ASCO Annual Meeting: Conference Proceedings. Available at: https://meetinglibrary.asco.org/ record/198200/poster.
21. Turner S., Chia S.K.L., Kanakamedala H., Hsu W.C., Park J., Chandiwana D. et al. 309P Real-world effectiveness of alpelisib (ALP) + fulvestrant (FUL) compared with standard treatment among patients (Pts) with hormone-receptor positive (HR+) human epidermal growth factor recep-
tor-2 negative (HER2-) PIK3CA-mutated (Mut) advanced breast cancer (ABC). Ann Oncol. 2020;31(4 Suppl.):S366. https://doi.org/10.1016/]. annonc.2020.08.411.
22. Мазурина Н.В., Артамонова Е.В., Белоярцева М.Ф., Волкова Е.И., Ганьшина И.П., Трошина Е.А. и др. Консенсус по профилактике и коррекции гипергликемии у пациентов, получающих терапию препаратом алпелисиб. Современная онкология. 2021;22(4):56-59. https://doi.org/10.26442/18151434.2020.4.200566. Mazurina N.V., Artamonova E.V., Beloyartseva M.F., Volkova E.I., Ganshina I.P., Troshina E.A. et al. The consensus on the prevention and correction of hyperglycemia in patients with HR+ HER2- metastatic breast cancer treated with alpelisib. Sovremennaya onkologiya = Journal of Modern Oncology. 2021;22(4):56-59. (In Russ.) https://doi.org/10.26442/ 18151434.2020.4.200566.
Информация об авторах:
Филоненко Дарья Александровна, к.м.н., заведующая дневным стационаром по онкологическому профилю, Московский клинический научный центр имени А.С. Логинова; 111123, Россия, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86; https://orcid.org/0000-0002-7224-3111; shubina_d@mail.ru
Ибрагимова Тансылу Максумовна, врач-онколог дневного стационара по онкологическому профилю, Московский клинический научный центр имени А.С. Логинова; 111123, Россия, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86; https://orcid.org/0000-0002-2745-9765; tansylu.ibragim@gmail.com
Польшина Наталья Ивановна, врач-онколог дневного стационара по онкологическому профилю, Московский клинический научный центр имени А.С. Логинова; 111123, Россия, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86; https://orcid.org/0000-0001-5417-0425; dr.polshina@yandex.ru
Белогурова Александра Владимировна, врач-онколог дневного стационара по онкологическому профилю, Московский клинический научный центр имени А.С. Логинова; 111123, Россия, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86; https://orcid.org/0000-0001-7299-8744; belogurova.avl@yandex.ru
Хатькова Евгения Игоревна, врач-онколог дневного стационара по онкологическому профилю, Московский клинический научный центр имени А.С. Логинова; 111123, Россия, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86; https://orcid.org/0000-0002-0259-117X; khatkovae@gmail.com
Арутюнян Эрмине Андраниковна, врач-онколог дневного стационара по онкологическому профилю, Московский клинический научный центр имени А.С. Логинова; 111123, Россия, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86; https://orcid.org/0000-0003-0551-7810; a.arutynyan@mknc.ru
Волкова Екатерина Игоревна, врач-эндокринолог клинико-диагностического отделения, Московский клинический научный центр имени А.С. Логинова; 111123, Россия, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86; https://orcid.org/0000-0003-3717-1148; volkowa_ endocrinology@mail.ru
Жукова Людмила Григорьевна, д.м.н., заместитель директора по онкологии, Московский клинический научный центр имени А.С. Логинова; 111123, Россия, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86; https://orcid.org/0000-0003-4848-6938; zhukova.lyudmila008@gmail.com
Information about the authors:
Daria A. Filonenko, Cand. Sci. (Med.), Head of the Day Hospital for Oncological Profile, Loginov Moscow Clinical Scientific Center; 86, Entuziastov Shosse, Moscow, 111123, Russia; https://orcid.org/0000-0002-7224-3111; shubina_d@mail.ru
Tansylu M. Ibragimova, Oncologist, Day Hospital for Oncological Profile, Loginov Moscow Clinical Scientific Center; 86, Entuziastov Shosse, Moscow, 111123, Russia; https://orcid.org/0000-0002-2745-9765; tansylu.ibragim@gmail.com
Natalya I. Polshina, Oncologist, Day Hospital for Oncological Profile, Loginov Moscow Clinical Scientific Center; 86, Entuziastov Shosse, Moscow, 111123, Russia; https://orcid.org/0000-0001-5417-0425; dr.polshina@yandex.ru
Alexandra V. Belogurova, Oncologist, Day Hospital for Oncological Profile, Loginov Moscow Clinical Scientific Center; 86, Entuziastov Shosse, Moscow, 111123, Russia; https://orcid.org/0000-0001-7299-8744; belogurova.avl@yandex.ru
Evgeniya I. Khatkova, Oncologist, Day Hospital for Oncological Profile, Loginov Moscow Clinical Scientific Center; 86, Entuziastov Shosse, Moscow, 111123, Russia; https://orcid.org/0000-0002-0259-117X; khatkovae@gmail.com
Ermine A. Arutiunian, Oncologist, Day Hospital for Oncological Profile, Loginov Moscow Clinical Scientific Center; 86, Entuziastov Shosse, Moscow, 111123, Russia; https://orcid.org/0000-0003-0551-7810; a.arutynyan@mknc.ru
Ekaterina I. Volkova, Endocrinologist, Clinical Diagnostic Department, Loginov Moscow Clinical Scientific Center; 86, Entuziastov Shosse, Moscow, 111123, Russia; https://orcid.org/0000-0003-3717-1148; volkowa_endocrinology@mail.ru
Liudmila G. Zhukova, Dr. Sci. (Med.), Deputy Director for Oncology, Loginov Moscow Clinical Scientific Center; 86, Entuziastov Shosse, Moscow, 111123, Russia; https://orcid.org/0000-0003-4848-6938; zhukova.lyudmila008@gmail.com
