CC BY
22
DOI: 10.24412/2409-6636-2022-12938
Таргетная терапия бронхиальной астмы: удар точно в цель
Д.Ф. Сергиенко
Вследствие центральной роли интерлейкина-4 (ИЛ-4) и ИЛ-13 в патогенезе аллергического воспаления моно-клональные антитела иммуноглобулина G4, связывающиеся с a-субъединицей рецептора к ИЛ-4 (дупилумаб) и блокирующие сигнальные пути ИЛ-4 и ИЛ-13, являются эффективным патогенетическим инструментом контроля аллергического воспаления у больных бронхиальной астмой (БА). Целью работы являлась оценка эффективности и безопасности применения препарата дупилумаба в течение 52 нед у детей с тяжелой формой БА (ТБА). Основными критериями для начала терапии дупилумабом были: ТБА; возраст >12 лет для больных БА и/или >6 лет при среднетяжелом или тяжелом атопическом дерматите; лечение ингаляционными глюко-кортикостероидами (ИГКС) в средней или высокой дозе в сочетании с 1 или 2 дополнительными препаратами базисной терапии (длительнодействующие Р2-агонисты, антилейкотриеновые препараты, пролонгированные М-холинолитики); пребронходилатационное значение (пре-БД) объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) <90%; показатель теста по контролю БА у детей (Childhood Asthma Control Test, С-АСТ) <19 баллов; прирост ОФВ1 >12%. Основные конечные точки исследования: абсолютное изменение пре-БД ОФВ1 на 12-й и 52-й неделях по сравнению с исходным; изменение балльной оценки по С-АСТ на 12-й и 52-й неделях по сравнению с исходной; приведенная к годовому показателю частота тяжелых обострений БА, приведших к госпитализации или вызову скорой медицинской помощи. Продемонстрирована высокая эффективность препарата, доказанная динамикой ключевых показателей в конечной точке исследования. У всех 3 пациентов, окончивших исследование, наблюдались достижение контроля БА и уверенная тенденция к увеличению ОФВ1 до референсных значений. Отмечено сокращение объема базисной противовоспалительной терапии до 2-й ступени, характеризующейся приемом ИГКС в виде монотерапии в низких дозах, после 1 года терапии дупилумабом. Применение препарата дупилумаба у детей с ТБА в Астраханской области продемонстрировало ожидаемый положительный эффект на клиническую картину заболевания и возможность развития нежелательных явлений, способных привести к отмене препарата. Данный опыт является первым в нашей практике, и требуется дальнейшее наблюдение за уже получающими терапию пациентами и за теми, кому она будет назначена в будущем, что поможет больше узнать о маркерах эффективности и параметрах безопасности препарата в клинической практике.
Ключевые слова: бронхиальная астма, дети, дупилумаб.
Введение
В настоящее время высокий темп урбанизации населения, активное внедрение в рацион питания биологически небезопасных продуктов, интенсивное загрязнение воздушной среды способствуют, с одной стороны, увеличению распространенности и "омоложению" респираторных аллергозов у детей, лидирующее место среди которых занимает бронхиальная астма (БА), а с другой - нарастанию тяжести и увеличению числа неконтролируемых вариантов течения этих заболеваний [1, 2]. Несмотря на достигнутые успехи в изучении патогенеза БА и трансформацию терапевтических подходов в лечении аллергического воспаления, заболевание сохраняет свою актуальность и медико-социальную значи-
I Диана Фикретовна Сергиенко - докт. мед. наук, профессор кафедры факультетской педиатрии ФГБОУ ВО "Астраханский государственный медицинский университет" Минздрава России.
Контактная информация: gazken@rambler.ru
мость за счет высокой распространенности, нарушения качества жизни, а также в связи с высокими экономическими затратами. Согласно основополагающему руководству GINA (Global Initiative for Asthma - Глобальная инициатива по бронхиальной астме) (2019-2022 годы), предусматривается объем базисной противовоспалительной терапии, включающий ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) в низкой, средней или высокой дозе, длительнодействующие Р2-агонисты (ДДБА), антилейкотриеновые препараты (АЛП) и пролонгированные М-холино-литики (ПМХЛ) [2]. Принципиально новым и многообещающим направлением в лечении БА как у детей, так и у взрослых является внедрение патогенетической (таргетной) терапии при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания. Благодаря этому направлению перед пациентами открываются новые перспективы контроля заболевания и увеличения продолжительности и улучшения качества жизни. На сегодняшний
день 5 биологических препаратов (омализумаб, меполизумаб, реслизумаб, бенрализумаб и дупи-лумаб) уже одобрены для применения в клинической практике в ряде стран, а омализумаб (Ксолар) уже давно и успешно применяется повсеместно, в том числе в нашей стране. В 2017 и 2018 г. в Российской Федерации одобрены к применению у больных тяжелой эозинофильной БА препараты реслизумаб (Синкейро) и меполизумаб (Нукала) [1, 2].
В 2019 г. в РФ были одобрены дупилумаб (Дупиксент) и бенрализумаб (Фазенра). Исходя из центральной роли интерлейкина-4 (ИЛ-4) и ИЛ-13 в патогенезе Т2-воспаления, монокло-нальные антитела иммуноглобулина G4, связывающиеся с a-субъединицей рецептора к ИЛ-4 (дупилумаб) и блокирующие сигнальные пути как ИЛ-4, так и ИЛ-13, являются эффективным патогенетическим инструментом контроля Т2-воспаления у пациентов с БА [3-5].
Целью работы являлась оценка эффективности и безопасности применения препарата дупи-лумаб в течение 52 нед у детей с тяжелой формой БА (ТБА).
Материал и методы
Основными критериями для начала терапии дупилумабом являлись:
• ТБА;
• возраст >12 лет для пациентов с БА и/или >6 лет при сопутствующем среднетяжелом или тяжелом атопическом дерматите;
• лечение ИГКС в средней или высокой дозе в сочетании с 1 или 2 дополнительными препаратами базисной терапии (ДДБА, АЛП, ПМХЛ);
• пребронходилатационное значение (пре-БД) объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВх) <90% от должного;
• показатель теста по контролю БА у детей (Childhood Asthma Control Test, С-АСТ) <19 баллов;
• прирост ОФВх >12%;
• наличие в анамнезе использования системных глюкокортикостероидов (СГКС) в терапии обострений БА и/или госпитализации/вызова скорой помощи (СМП) по поводу обострения заболевания.
Учитывая критерии включения, решением врачебной комиссии препарат дупилумаб был одобрен в качестве базисной терапии у 4 пациентов, проживающих на территории Астраханской области и проходивших динамическое наблюдение и лечение в пульмонологическом отделении на базе ГБУЗ АО "Областная детская клиническая больница им. Н.Н. Силищевой" (Астрахань). Согласно национальным рекомендациям
по диагностике и лечению БА у детей, диагноз верифицировался на основании жалоб и анамнестических данных, результатов функциональных методов обследования, проведенного специфического аллергологического обследования при исключении иных бронхолегочных заболеваний, характеризующихся бронхообструктив-ным синдромом. Обследуемая когорта состояла из 4 человек (2 мальчика, 2 девочки). Возрастной состав: 3 ребенка на момент старта терапии дупилумабом достигли 12 лет, 1 ребенок, у которого БА сочеталась с атопическим дерматитом средней тяжести, - 6 лет. Дебют заболевания, который был представлен эпизодами рецидивирующего обратимого бронхообструктивного синдрома, у обследованных произошел в раннем возрасте - с 1 до 3 лет (1,3 ± 0,7 года). Длительность наблюдения по поводу БА на момент старта тар-гетной терапии дупилумабом составила 10 лет у 2 девочек, более 9 и 5 лет у 2 мальчиков. У всех детей заболевание носило тяжелый характер. Базисная терапия у всех обследованных была представлена фиксированной комбинацией ИГКС в высоких дозах (1000 мкг по флутиказона пропионату или 720 мкг по будесониду) с ДДБА; третий препарат был представлен ПМХЛ в дозе 5 мкг/сут однократно. Среди сопутствующих аллергических заболеваний у всех детей диагностирован аллергический круглогодичный ринит, у 2 пациентов - атопический дерматит средней и тяжелой степени.
Согласно дизайну исследования всем пациентам до начала лечения было проведено предстартовое обследование, включавшее анализ клинических показателей (кратность и тяжесть бронхообструктивного синдрома, переносимость физической нагрузки, оцениваемая анамнестически (возможность посещения уроков физкультуры, активных игр без дыхательного дискомфорта) и инструментально (спирометрия с физической нагрузкой), количество ночных симптомов в течение 1 мес), данных инструментальных методов обследования (ОФВх, форсированная жизненная емкость легких, фракция оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO)), показатель С-АСТ. Контроль указанных клинико-ла-бораторных и инструментальных показателей осуществлялся в декретированные сроки - через 12 и 52 нед после начала таргетной терапии. Помимо этого оценивались побочные действия препарата.
Согласно инструкции начальная доза препарата составляла 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее - по 300 мг каждые 2 нед для пациентов с БА или с сопутствующим среднетяжелым или тяжелым атопическим дерматитом, при кото-
Клинико-лабораторный статус пациентов на старте, через 12 и 52 нед терапии дупилумабом
Показатель Пациент Ч. (6 лет) Пациент Ш. (12 лет) Пациент А. (12 лет)
исходно 12 нед 52 нед исходно 12 нед 52 нед исходно 12 нед 52 нед
Частота дневных приступов в неделю, абс. 2 0 0 3 1 0 2 0 0
Частота ночных приступов в неделю, абс. 1 0 0 1 0 0 1 0 0
Переносимость физической нагрузки Низкая Умеренная Хорошая Низкая Хорошая Хорошая Низкая Хорошая Хорошая
Частота тяжелых обострений, абс. Ежемесячно 0 0 1 раз в 2 мес 0 0 1 раз в 2 мес 0 0
Объем базисной терапии ИГКС + +ДДБА+ + ПМХЛ ИГКС + + ДДБА ИГКС (низкие дозы) ИГКС + +ДДБА+ + ПМХЛ ИГКС + + ДДБА ИГКС (низкие дозы) ИГКС + +ДДБА+ + ПМХЛ ИГКС + + ДДБА ИГКС (низкие дозы)
Пре-БД ОФВ1, % от должного 67 88 105 73 95 99 65 101 108
С-АСТ, баллы 12 20 25 10 19 25 15 25 25
FeNO, ррЬ 50 25 7 25 8 5 32 10 5
ром показано применение препарата дупилу-маб. В случае пропуска дозы (карантинные мероприятия, отсутствие пациента в регионе на момент очередного введения препарата и т.д.) пациент получал инъекцию при первой возможности и далее продолжал лечение в соответствии с назначенным ему режимом введения препарата.
Основными конечными точками исследования являлись:
1) абсолютное изменение пре-БД ОФВХ на 12-й и 52-й неделях по сравнению с исходным;
2) изменение балльной оценки по С-АСТ на 12-й и 52-й неделях по сравнению с исходной;
3) приведенная к годовому показателю частота тяжелых обострений БА, приведших к госпитализации или вызову СМП.
Результаты
Отмечена высокая комплаентность со стороны как самих пациентов, так и их семей.
Общая характеристика больных, а также динамика клинических результатов и показателей инструментальных методов обследования на фоне терапии дупилумабом представлены в таблице.
Необходимо отметить, что у 1 ребенка 12 лет с сочетанием БА и атопического дерматита после 2-й инъекции возникла выраженная стойкая (более 4 нед) эозинофилия в крови (до 67%). Связь с приемом исследуемого препарата была расценена как возможная. Дальнейшее введение дупилумаба было отменено. Исследование было продолжено у 3 пациентов. На фоне введения препарата у оставшихся под наблюдением 3 детей не отмечались ни местные (эритема, отек, зуд в месте инъекции), ни общие (анафилаксия, гер-
петические инфекции, блефариты, конъюнктивиты) побочные реакции.
Обсуждение
Результаты проведенного нами исследования свидетельствуют о высокой эффективности препарата, что было доказано динамикой ключевых показателей (абсолютное изменение пре-БД ОФВХ, повышение балльной оценки по С-АСТ, снижение годовой частоты тяжелых обострений БА, приведших к госпитализации или вызову СМП) в конечной точке исследования. У всех 3 пациентов наблюдалось достижение контроля над течением заболевания и уверенная тенденция к увеличению пре-БД ОФВХ до референсных значений.
Необходимо отметить, что по мере стабилизации состояния, достижения длительной ремиссии заболевания был сокращен объем базисной противовоспалительной терапии до 3-й ступени, а впоследствии (через 9 мес введения дупилумаба) - до 2-й ступени, характеризующейся приемом ИГКС в виде монотерапии в низких дозах. Полученные нами результаты совпадают с таковыми в ранее проведенных исследованиях по эффективности дупилумаба. Проведено 3 важных двойных слепых плацебоконтроли-руемых исследования, в которых оценивались эффективность и безопасность препарата, с продолжительностью лечения 24-52 нед [6-8]. Наблюдение осуществлялось у пациентов со среднетяжелой БА и ТБА. По данным этих исследований, добавление дупилумаба приводило к снижению частоты обострений БА у подростков, у которых ранее заболевание не контролировалось средними и высокими дозами ИГКС или СГКС [6-8]. Наиболее выраженное
снижение частоты обострений наблюдалось у пациентов с FeNO >25 ppb [6, 7]. При этом в подгруппе с более высоким уровнем FeNO (>50 ppb) отмечалось более выраженное снижение риска обострений - на 69-70% в сравнении с плацебо, как и в подгруппе с более высоким исходным уровнем эозинофилов крови (>300/мкл) - на 66-67% в сравнении с плацебо. Было выявлено, что с увеличением активности указанных биомаркеров эффективность дупи-лумаба в отношении влияния на ОФВ1 значимо возрастала.
Как отмечено выше, в нашем исследовании у 1 ребенка после 2-й инъекции наблюдалась выраженная стойкая (более 4 нед) эозинофилия в крови (до 67%). Это может быть связано с тем, что дупилумаб блокирует миграцию эозинофи-лов в ткани путем ингибирования выработки эотаксинов, опосредованную ИЛ-4 и ИЛ-13 [9, 10]. Подобные побочные явления были описаны при применении дупилумаба и в других многоцентровых исследованиях. Так, в работе, проведенной S. Wenzel et al., у 4-13% пациентов наблюдалось повышение уровня эозинофи-лов в крови (преимущественно транзиторного характера), что, однако, сопровождалось положительным клиническим эффектом в отношении ТБА, и после отмены дупилумаба содержание эозинофилов в периферической крови быстро снизилось [8]. В связи с высокой частотой указанных нежелательных явлений разработчиком рекомендована при назначении препарата тщательная верификация диагноза у каждого конкретного пациента с проявлениями ТБА и гиперэозинофилией, чтобы исключить вероятность наличия системной гиперэозинофильной патологии.
Заключение
Опыт применения препарата дупилумаба в патогенетической терапии ТБА у детей в Астраханской области продемонстрировал как ожидаемый положительный эффект на клиническую картину заболевания, так и возможность развития нежелательных явлений, способных привести к отмене препарата. Однако данный опыт является первым в нашей практике, и требуется дальнейшее наблюдение как за уже получающими терапию пациентами, так и за теми, кому она будет назначена в будущем, что поможет улучшить оценку эффективности и безопасности препарата в клинической практике.
Конфликт интересов. Автор данной статьи заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Источник финансирования данного исследования отсутствует.
Список литературы
1. Министерство здравоохранения РФ; Российское респираторное общество; Ассоциация аллергологов и клинических иммунологов; Союз педиатров России. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма. МКБ 10: J.45, J.46. Возрастная группа: дети/взрослые. Год утверждения: 2021. М., 2021. 118 с. Доступно по: https://spulmo.ru/upload/kr/ BA_2021.pdf Ссылка активна на 09.12.2022.
2. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2022. Available from: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2022/07/GINA-Main-Report-2022-FINAL-22-07-01-WMS.pdf Accessed 2022 Dec 09.
3. Corren J. Role of interleukin-13 in asthma. Current Allergy and Asthma Reports 2013 0ct;13(5):415-20.
4. Курбачева О.М., Дынева М.Е., Шиловский И.П., Савле-вич Е.Л., Ковчина В.И., Никольский А.А., Савушкина Е.Ю., Хаитов М.Р. Особенности молекулярных механизмов патогенеза бронхиальной астмы в сочетании с полипозным ри-носинуситом. Пульмонология 2021;31(1):7-19.
5. Ненашева Н.М. Значение биомаркеров в диагностике и терапии бронхиальной астмы. Практическая пульмонология 2017;4:3-9.
6. Busse WW, Maspero JF, Rabe KF, Papi A, Wenzel SE, Ford LB, Pavord ID, Zhang B, Staudinger H, Pirozzi G, Amin N, Akinlade B, Eckert L, Chao J, Graham NMH, Te-per A. Liberty Asthma QUEST: phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study to evaluate dupilumab efficacy/safety in patients with uncontrolled, moderate-to-severe asthma. Advances in Therapy 2018 May;35(5):737-48.
7. Rabe KF, Nair P, Brusselle G, Maspero JF, Castro M, Sher L, Zhu H, Hamilton JD, Swanson BN, Khan A, Chao J, Staudinger H, Pirozzi G, Antoni C, Amin N, Ruddy M, Akinlade B, Graham NMH, Stahl N, Yancopoulos GD, Teper A. Efficacy and safety of dupilumab in glucocorticoid-dependent severe asthma. The New England Journal of Medicine 2018 Jun;378(26):2475-85.
8. Wenzel S, Castro M, Corren J, Maspero J, Wang L, Zhang B, Pirozzi G, Sutherland ER, Evans RR, Joish VN, Eckert L, Graham NM, Stahl N, Yancopoulos GD, Louis-Tisserand M, Teper A. Dupilumab efficacy and safety in adults with uncontrolled persistent asthma despite use of medium-to-highdose inhaled corticosteroids plus a long-acting ß2 agonist: a randomised double-blind placebo-controlled pivotal phase 2b dose-ranging trial. The Lancet 2016 Jul;388(10039):31-44.
9. Tozawa H, Kanki Y, Suehiro J, Tsutsumi S, Kohro T, Wada Y, Aburatani H, Aird WC, Kodama T, Minami T. Genome-wide approaches reveal functional interleukin-4-inducible STAT6 binding to the vascular cell adhesion molecule 1 promoter. Molecular and Cellular Biology 2011 Jun;31(11):2196-209.
10. Barthel SR, Johansson MW, McNamee DM, Mosher DF. Roles of integrin activation in eosinophil function and the eosino-philic inflammation of asthma. Journal of Leukocyte Biology 2008 Jan;83(1):1-12.
Targeted Therapy for Asthma: Precision Strike
D.F. Sergienko
Hence the central role of interleukin 4 (IL-4) and IL-13 in the pathogenesis of allergic inflammation, IgG4 monoclonal antibodies binding with IL-4Ra (dupilumab) and blocking the signaling pathways of IL-4 and IL-13 are an effective pathogenetic instruments for control over allergic inflammation in patients with asthma. The aim of this study was to assess the efficacy and safety of dupilumab in children with severe asthma (SA) for 52 weeks. The main criteria for dupilumab treatment initiation were: SA, age >12 years for patients with asthma and/or >6 years for moderate or severe atopic dermatitis; treatment with inhaled glucocorticoids (ICS) in medium or high dose together with 1 or 2 additional maintenance drugs (long-acting b2-agonists, antileukotriene drugs, and long-acting M-antagonists); pre-bron-chodilator (pre-BD) forced expiratory volume in 1 second (FEV^ <90%; Childhood Asthma Control Test (C-ACT) <19 points; FEV1 >12% increase. The main trial endpoints were: absolute change in pre-BD FEV1 at weeks 12 and 52 compared to baseline; change in C-ACT score at weeks 12 and 52 compared to baseline; annual exacerbation rate resulting in hospitalization or emergency call. The drug was shown to be highly effective, referring to the dynamics of crucial parameters in the trial endpoint. All 3 patients that completed the study achieved control of asthma and a strong upward trend in FEV1 augmentation to the normal values. Stepping down to step 2 of maintenance anti-inflammatory therapy was possible after 1 year of dupilumab treatment, characterized by the administration of low-dose ICS in monotherapy. The use of targeted treatment with dupilumab in children with SA in Astrakhan region demonstrated an expected positive effect on the clinical manifestations of the disease and risk of adverse events resulting in drug cancellation. Our experience is the first in our practice and requires further monitoring of patients receiving treatment and those administering in the future, helping to objectivize the drug efficacy and safety evaluation. Key words: asthma, children, dupilumab.
