CC BY
28© Коллектив авторов, 2016 Вопросы онкологии, 2016, Том 62, № 4
УДК 616-006.6.448.61:575
Д. И. Шихбабаева1, В. А. Шуваев1, И. С. Мартынкевич1, И. С. Зюзгин2, К. М. Абдулкадыров1 Таргетная терапия больных истинной полицитемией
1ФгБу российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального
медико-биологического агентства; 2Фгбу «Нии онкологии им. Н. Н. петрова» Минздрава россии, санкт-петербург
Открытие мутации JAK2V617F явилось началом новой эры в изучении миелопролифе-ративных неоплазий (МПН). Помимо вклада в понимание патофизиологии Ph-негативных МПН, мутация JAK2 стала новой терапевтической мишенью в их лечении. В лечении ИП началась новая эра таргетной терапии, которая дает надежду на лучшие результаты лечения и улучшения качества жизни пациентам, резистентным к стандартной терапии. В работе представлены литературные данные о молекулярно-генетических особенностях патогенеза истинной полицитемии (иП) и новых возможностях в лечении данного заболевания, литературный обзор об ингибиторах янускиназ, таргетной терапии иП.
Рассмотрены вопросы резистенности и непереностимости терапии гидроксикарба-мидом и препаратами интерферона(^^а), а также определения показаний к назначению ингибиторов янускиназ. Представлены данные об эффективности и безопасности руксолитиниба, доказанные в рамках клинического исследования RESPONSE.
Ключевые слова: истинная полицитемия, мутация в гене Янус киназы 2 (JAK2), тар-гетная терапия, ингибиторы JAK2, руксоли-тиниб
Истинная полицитемия (ИП) — хроническое миелопролиферативное заболевание клональной природы, в основе которого лежит поражение стволовой клетки, сопровождающееся соматической мутацией в гене янускиназы JAK2) рецепторов цитокинов. Основные проявления ИП обусловлены пролиферацией миелоидного ростка кроветворения с возможным развитием экстрамедуллярного кроветворения, тромботическими осложнениями и исходом во вторичный миело-фиброз или бластную трансформацию [1,2,36].
Этиология и патогенез
основа патогенеза ИП это клональная миелопролиферация, которая представляет собой результат двух процессов злокачественной трансформации в ранних гемопоэтических
предшественниках и соматической мутации в гене янускиназы рецепторов цитокинов. Пролиферация миелоидного ростка кроветворения при ИП в большей степени происходит за счет эритроцитарного звена. Постепенно это приводит к развитию очагов экстрамедуллярного кроветворения (спленомегалии), а также риску развития сосудистых тромбозов и тромбоэм-болий. В результате длительной пролиферации патологических гемопоэтических клеток развивается фиброз и происходит замещение деятельного костного мозга волокнами коллагена, что получило название вторичного постполи-цитемического миелофиброза. У части больных накопление повреждений в геноме и дальнейшее прогрессирование болезни завершается фазой бластной трансформации. Обнаружение точечной мутации в гене янускиназы рецептора эритропоэтина JAK2V617F [18,20,23] или других генетических нарушений в JAK-STAT сигнальном пути (12 экзоне гена JAK2, гене LNK, генах SOC и пр. ) является основополагающим фактором при ИП [7-10].
В 2005 г. 4 независимые исследовательские группы сообщили о выявлении новой точечной мутации в гене JAK2 у пациентов с Ph-негативными миелопролиферативными неопла-зиями(7,18,21,23). Эта мутация (JAK2V617F) приводит к активации JAK2 тирозинкиназы (ТК). JAK2V617F была первой мутацией, выявленной у больных с Ph-негативными неоплазиями, и выявляется она у всех трёх классических подтипов МПН, что свидетельствует об их взаимосвязи, которую отметил Dameshek в 1950 г. в одной из передовых статей журнала Blood [11]. После открытия мутации JAK2 были также обнаружены мутации в родственных генах сигнальных путей гемопоэтических ростовых факторов, включая 12 экзон мутации JAK2, мутации тромбопоэти-новых рецепторов, а позднее — и мутации LNK. Было показано, что Ph-негативные МПН имеют общую черту — это мутации сигнальных путей, ответственных за реакцию на гемопоэтические ростовые факторы [13].
Janus-киназа является представителем семейства нерецепторных тирозинкиназ. Мутация вызывает замену 1849 нуклеотида G^T, которая
в свою очередь приводит к замене в 14 экзо-не гена JAK2 фенилаланина на валин в кодоне 617. Молекулы содержат около 1100 аминокислот с общей массой 120-140кДа. Структурно они состоят из семи гомологичных участков, формирующих четыре домена: киназный УН1), псевдокиназный (Ш2), домен с гомологией Sarc онкобелка (5Н2), FERM домен [43]. Первый домен (Ш1) молекулы является типичной тирозин-киназой с каталитической активностью и очень схож с каталитическим доменом тирозинкиназ эпидермального ростового фактора. Следующий домен (.Ш2) структурно похож на тиро-зинкиназный домен, но лишен каталитической активности и выполняет регуляторные функции активности [14]. Эта особенность в виде двух похожих участков дала название всему семейству, посвященное древнеримскому богу Янусу, имевшему два лица [10,45].
Впервые в эволюционном отношении Janus-киназы возникают у примитивных хордовых. У млекопитающих семейство Janus-киназ представлено четырьмя белками: JAK1, JAK2, JAK3 и ТУК2. Белки семейства Janus-киназ участвуют в регуляции многих процессов. Одним из наиболее значимых является передача цитокинового сигнала в ядро с целью стимуляции пролиферации посредством JAK-STAT сигнального пути. При активации цитокинового рецептора происходит изменение его конформационной структуры, которое вызывает ауто- и/или трансфос-форилирование двух JAK-киназ. Janus-киназы, в свою очередь, фосфорилируют внутриклеточную часть цитокинового рецептора. STAT-белки связываются с фосфорилированными частями ци-токиновых рецепторов, и также, фосфорилиру-ются Janus-киназами. Связывание STAT-белков с фосфором позволяет им образовывать активные димеры, которые, проникая в ядро, регулируют экспрессию генов [32].
Молекулярно-генетические события при ИП приводят к пролиферации миелоидных ростков (эритроцитарного, гранулоцитарного, мегакари-оцитарного), в результате чего происходит повышение количества эритроцитов, гранулоцитов, тромбоцитов, уровня гемоглобина периферической крови и, как следствие, сгущение крови и повышение риска тромбозов и кровотечений. Наиболее значимыми факторами в патогенезе тромбозов при ИП являются эритроцитоз, тромбоцитоз, нарушения структуры и функции тромбоцитов, активация лейкоцитов [12]. Гиперплазия кроветворения при ИП может сопровождаться патологической выработкой цитокинов, которые представлены трансформирующим фактор роста бета миелоидных предшественников (TGF-P), ростовым фактором, вырабатываемым тромбоцитами (PDGFR) и эндотелиальным со-
судистым фактором роста (VEGF). Активность этих цитокинов приводит к развитию вторичного миелофиброза, остеосклероза и ангиогенеза [35]. Патологическая выработка цитокинов, хе-мокинов и металлопротеиназ приводит к выходу CD34+ миелоидных предшественников и эн-дотелиальных клеток в периферическую кровь за счет участия в извращенном межклеточном взаимодействии нейтрофилов, моноцитов и ме-гакариоцитов. В результате развиваются очаги экстрамедуллярного кроветворения, в первую очередь миелоидная метаплазия селезенки [9,26,29]. Длительное влияние этих изменений может привести к переходу болезни в фазу пост-полицитемического миелофиброза.
Классификация истинной полицитемии
В развитии ИП выделяют четыре клинические стадии [1,2], непосредственно связанные с патогенезом заболевания.
I стадия начальная. На этой стадии происходит гиперплазия костного мозга без наличия любых признаков фиброза. Клинические проявления - плетора, акроцианоз, эритромелалгии, зуд кожи после водных процедур (мытья рук, душа, ванны).
II А стадия - эритремическая (развернутая) без миелоидной метаплазии селезенки. В периферической крови выявляется эритроцитоз, нейтрофилез, иногда со сдвигом лейкоформу-лы до молодых форм, базофилия, тромбоцитоз. В костном мозге тотальная гиперплазия всех трех миелоидных ростков с выраженным ме-гакариоцитозом, возможно наличие начального ретикулинового фиброза.
II Б стадия эритремическая (развернутая) с миелоидной метаплазией селезенки. В этой стадии в печени и селезенке появляются очаги экстрамедуллярного кроветворения. В костном мозге прогрессирует фиброз до выраженного ретикулинового и очагов коллагенового фиброза.
III стадия - постполицитемического миело-фиброза (анемическая). В костном мозге усиливается коллагеновый фиброз с развитием остеосклероза. Прогрессивно снижается уровень гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов, что является признаком угнетения миелопоэза. В клинической картине преобладают анемический, геморрагический синдромы, присоединяются инфекционные осложнения, симптомы опухолевой интоксикации.
одним из самых неблагоприятных вариантов исхода ИП является бластная трансформация заболевания и развитие бластного криза.
При длительном течении заболевания может наступить исход во вторичный постполицитеми-ческий миелофиброз. Вероятность прогрессиро-
вания заболевания в фазу бластной трансформации составляет 0,34% в год в течение первых 5 лет болезни с увеличением до 1,1% в год при продолжительности заболевания более 10 лет
[25].
Диагностика
Для верификации диагноза международной рабочей группой по диагностике и лечению ИП были разработаны диагностические критерии, впоследствии принятые ВОЗ в 2001 г. [43]. В настоящее время используются доработанные в 2008 г. критерии ВОЗ для диагностики ИП в клинической практике, которые были разработаны с учетом новых возможностей молеку-лярно-генетической диагностики, в частности обнаружение мутации JAK2V617F [3]. Критерии разделены на две группы: большие и малые [38, 36,37].
Большие критерии:
1. уровень гемоглобина более 185 г/л у мужчин и 165 г/л у женщин или другие признаки увеличения массы циркулирующих эритроцитов.
2. определение мутации JAK2V617F или других функционально схожих мутаций, например, в 12-м экзоне гена JAK2.
Малые критерии:
1. трехлинейная (эритроидного, гранулоцитар-ного, мегакариоцитарного ростков) гиперплазия костного мозга по данным трепанобиопсии.
2. уровень эритропоэтина ниже верхнего предела нормы.
3. спонтанный рост эритроидных колоний ге-мопоэтических клеток в среде без добавления ростовых факторов.
Диагноз ИП является достоверным при наличии двух больших критериев и одного малого или первого большого критерия и двух малых.
Лечение
Терапевтическими целями при лечении ИП являются предотвращение и контроль за тромботическими и геморрагическими осложнениями, купирование симптомов заболевания, а также снижение риска трансформации в пост-полицитемический миелофиброз и острый лейкоз [5]. Согласно имеющимся рекомендациям Европейской организации по диагностике и лечению лейкозов (ELN), всем пациентам проводятся гемоэксфузии (эритроцитаферез) для поддержания уровня гематокрита в пределах 45%, а также назначаются низкие дозы ацетилсалициловой кислоты.
Циторедуктивная терапия предпочтительна у пациентов с высоким риском тромбозов, пер-систирующими и прогрессирующими отклоне-
ниями показателей клинического анализа крови, спленомегалией и клиническими симптомами, а также тем пациентам, которым невозможно проводить гемоэксфузии или тем, кто нуждается в частых гемоэксфузиях [5]. Дефицит железа, индуцированный гемоэксфузиями, может привести к таким осложнениям, как когнитивные расстройства, которые проявляются преимущественно снижением памяти и умственной работоспособности [19,28,39].
Наиболее часто в качестве циторедуктивного препарата первой линии используется гидрок-сикарбамид и препараты интерферона —а). Однако, очень часто пациенты не достигают адекватного ответа на терапию или имеют побочные эффекты при назначении дозировки для поддержания необходимого уровня гематокрита (<45%), количества лейкоцитов, тромбоцитов, спленомегалии и выраженности клинических симптомов.
Согласно критериям ELN, многие из этих пациентов должны быть классифицированы как больные с непереносимостью или резистентностью к терапии гидроксикарбамидом и/или !КК--а [20]. Больные с резистентностью к ги-дроксикарбамиду характеризуются значительным уменьшением выживаемости по сравнению с другими болными ИП [4].
Гидроксикарбамид и препараты интерферо-на-альфа ^КК-а) рекомендованы для инициации терапии у пациентов высокого риска [5]. При этом, применение препаратов !КК-а ограничено плохой переносимостью [33]. Пипоброман и бусульфан применяют с осторожностью в связи с их лейкозогенным эффектом [32].
Критерии клинико-гематологического ответа при лечении ИП представлены в табл. 1 [38]
Таблица 1.
Критерии клинико-гематологического ответа при лечении ИП
Тип ответа Определение
Полный ответ Гематокрит < 45% без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) Тромбоциты < 400 х 109/л Лейкоциты < 10 х 109/л Нормальные размеры селезенки Нет симптомов заболевания*
Частичный ответ Не соответствует критериям полного ответа Гематокрит < 45% без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) ИЛИ ответ по трем или более критериям (лейкоциты, тромбоциты, размеры селезенки, симптомы заболевания)
Отсутствие ответа Любой ответ, не соответствующий частичному ответу
'нарушения микроциркуляции, кожный зуд, головная боль
Несмотря на то, что истинная полицитемия отличается достаточно длительной общей выживаемостью, у этих больных остается более высокий риск смерти от сердечно-сосудистых осложнений. Нельзя также забывать о больных ИП
с достаточно выраженными симптомами заболевания (кожный зуд, слабость, головные боли), которые значительно ухудшают качество жизни этих пациентов. С увеличением длительности заболевания, увеличивается риск трансформации в пост-полицитемический миелофиброз и острый лейкоз.
По различным данным, отсутствие ответа на стандартную терапию отмечается у достаточно большого количества больных (15-20%). По нашим данным, у 19,8% больных не удается получить ответ на лечение [28].
В последние годы достигнуты значительные успехи в расшифровке молекулярно-генетиче-ских механизмов развития ИП, что позволило создать новый класс лекарственных препаратов - ингибиторов янускиназ, обладающих патогенетическим действием, показавшим хорошую эффективность и безопасность в клинических исследованиях [44]. С целью определения показаний к необходимости перевода больных иП с гидроксикарбамида на терапию ингибиторами янускиназ Европейской организацией по диагностике и лечению лейкозов (ELN) были разработаны критерии определения неэффективности (резистентности) и непереносимости гидрок-сикарбамида у больных иП, представленные в табл. 2 [39].
Таблица 2.
Критерии неэффективности (резистентности) и непереносимости гидроксимочевины у больных ИП
Таргетная терапия
Ингибиторы янускиназ — это медикаменты, блокирующие активность JAK2-киназ, первые препараты прицельного таргетного действия, направленные на ключевое звено патогенеза ИП - сигнальный путь ./^А^ТАТ. Следует учитывать, что эти препараты влияют как на му-
тантный (JAK2V617F), так и на «дикий» тип /АА-киназ, поэтому могут быть эффективными и при лечении больных, негативных по наличию мутации JAK2V617F [16]. С середины 2007 г. было запущено несколько клинических исследований для оценки терапевтического потенциала ингибиторов /АК2 у пациентов с ИП, ЭТ и МФ. В настоящее время в клинических исследованиях оцениваются следующие препараты: 1ЖВ018424, TG101348, СЕР-701, CYT387, AZD1480, SB1518 и LY2784544. Торговое наименование и разрешение к применению при ИП на данный момент получил только препарат 1ЖВ018424 ^ихоШшЬ, Jakavi® (Руксолити-ниб, Джакави®), производитель Новартис фар-ма АГ, Швейцария) [17]. Руксолитиниб показан больным ИП при недостаточном ответе или непереносимости гидроксимочевины. Максимально переносимая доза препарата 25 мг дважды в день, терапевтическими дозами при ИП являются от 10 до 25 мг дважды в день.
Препарат TG101348 имеет избирательную активность в отношении /АК2 по сравнению с /АК1 и /АК3. TG101348 ингибирует пролиферацию и вызывает апоптоз в JAK2V67F-положительных HEL клетках и ВА/Р3 клетках, преобразованных с участием JAK2V617F. [15,44]. Препарат СЕР-701 (также известный как Lestaurtiшb) является мощным ингибитором FLT3 и /АК2. Результаты доклинических исследований продемонстрировали, что СЕР-701-это мощный /АК2 ингибитор, который также ингибирует дикий тип JAK2V617F. По данным одного из клиническмх исследований СЕР-701, у больных ИП и ЭТ высокого риска, в котором участвовали 39 пациентов (27- ИП; 12 -ЭТ), 19% и 25% больных ИП и ЭТ соответственно имели предшествующие тромботические эпизоды в анамнезе. Медиана аллельной нагрузки JAK2V671F составила 70% у больных ИП и 40% у больных ЭТ. Первичной конечной точкой исследования было снижение аллельной нагрузки JAK2V671F в нейтрофилах. На фоне терапии отмечалось уменьшение спленомегалии (83%) и уменьшение кожного зуда (100%). Снижение потребности в кровопусканиях было отмечено у 3 из 5 нуждающихся пациентов. Никаких улучшений в показателях лейкоцитов и тромбоцитов не наблюдалось, и, в принципе, у многих пациентов, отмечалось увеличение количества лейкоцитов или тромбоцитов во время терапии исследуемым препаратом. Уменьшение аллельной нагрузки JAK2V617F на 15% был отмечено у 20% из обследованных пациентов. Как и ожидалось, побочные эффекты были связаны в основном с желудочно-кишечной токсичностью. Серьезные нежелательные явления включали венозные тромботические эпизоды (п= 3),
№ п/п Критерии
1. необходимость проведения гемоэксфузий (эритро-цитафереза) для поддержания уровня гематокрита <45% после 3 месяцев терапии гидроксимочеви-ной в дозе не менее 2 г/сут или
2. неконтролируемая миелопролиферация (тромбоциты> 400 х 109/л, лейкоциты> 10 х 109/л) после 3 месяцев терапии гидроксимочевиной в дозе не менее 2 г/сут или
3. невозможность уменьшения массивной сплено-мегалии более чем на 50% при пальпаторном измерении или невозможность полного купирования симптомов, связанных со спленомегалией после 3 месяцев терапии гидроксимочевиной в дозе не менее 2 г/сут или
4. Абсолютное число нейтрофилов < 0,5 х 109/л или тромбоцитов < 100 х 109/л или гемоглобина < 100 г/л при приеме наименьшей дозе гидроксимочевины, позволяющей достичь полного или частичного клинико-гематологического ответа или
5. наличие язв голеней или другой неприемлемой негематологической токсичности, связанной с гидроксимочевиной, например поражения кожи и слизистых, гастроэнтерологические симптомы, пневмонит или лихорадка при любой дозе гидрок-симочевины
Таблица 3.
Исходные характеристики больных в исследовании RESPONSE
Показатель Руксолитиниб (n=110) ндт (n=112)
Возраст, медиана (диапазон), лет 62(34-90) 60(33-84)
Мужчины, % 60 71
Время после диагностики, медиана (диапазон), лет 8,2 (0,5-35) 9,3 (0,5-22)
Длительность предыдущей терапии гидроксимочевиной, медиана (диапазон), лет 3,1 (0,001-20,9) 2,8 (0,001-20,9)
Устойчивость/ непереносимость гидроксимочевины, % 46 / 54 45,5 / 54,5
Наличие мутации МК2 У617Р, % 94,5 95,5
Наличие в анамнезе тромбоэмболических явлений, % 35,5 29,5
Гематокрит, средний (С. О. ), % 44 (2) 44 (2)
9 Лейкоциты х 10 /л, средняя концентрация (С. О. ) 18 (10) 19 (12)
9 Тромбоциты х 10 /л, средняя концентрация (С. О. ) 485 (323) 499 (319)
>3 флеботомий в течение предшествовавших 24 недель, % 31 42
Пальпируемая длина селезенки, медиана (диапазон), см 7 (0-24) 7 (0-25)
3 Объем селезенки, медиана (диапазон), см 1195 (396-4,631) 1322 (254-5,147)
артериальных тромбозы (n= 2), и один эпизод тромбоза глубоких вен. На основе полученных результатов сложилось впечатление, что активность СЕР-701 ограничена у пациентов с ИП/ ЭТ и недостаточна для снижения риска тромбо-образования [13].
В настоящее время единственным завершенным крупным клиническим исследованием о применении руксолитиниба в лечении иП является исследование RESPONSE.
RESPONSE исследование 3 фазы, целью которого являлось сравнение руксолитиниба с наилучшей доступной терапией (НДТ), у больных развернутыми стадиями ИП с резистентностью или непереносимостью гидроксимочевины. В исследование были включены больные ИП согласно следующим критериям: потребность в эксфузиях1, наличие спленомегалии2, резистентность и непереносимость терапии гидрок-сикарбомидом3
C 29 ноября 2010 года по 13 февраля 2013 года в общей сложности 222 пациента проходили рандомизацию, из которых 110 был назначен рук-солитиниб и 112 получали стандартную терапию. никаких существенных различий между двумя группами в отношении исходных характеристик и анамнеза болезни отмечено не было [3].
Исходные характеристики больных представлены в табл. 3 [41].
Пациентам, рандомизированным в группу руксолитиниба, было проведено индивидуальное титрование дозы по эффективности и без-
1 12 и более эксфузий в период 24 недели до скрининга, как минимум 1 эксфузия в течении 16 недель перед скринингом.
2 Объем селезенки более 450 см3 по данным МРТ или КТ
3 Непереносимость и резистентность оценивались согласно модифицированным критериям ELN.
опасности (до максимальной дозы 25 мг 2 раза в сутки). Начальная дозировка руксолитиниба составляла 10 мг 2 раза в сутки. На неделе 32 две трети пациентов из группы руксолитиниба, получали препарат в дозе 10 мг 2 раза в сутки или 15 мг 2 раза в сутки. В большинстве случаев коррекция дозы проводилась в течение первых 8 недель терапии: у 37% пациентов доза была повышена (до 20 или 25 мг 2 раза в сутки), а у 9% пациентов доза была снижена по сравнению с начальной [46]. Наилучшая доступная терапия (НДТ) была в виде монотерапии по выбору исследователя (гидроксимоче-вина, интерферон/пегилированный интерферон, анагрелид, пипоброман, иммуномодуляторы или динамическое наблюдение); при недостаточном ответе на НДТ или при возникновении токсичности, требующей отмены препарата, терапию можно было поменять.
Первая конечная точка в исследовании RESPONSE- % пациентов, у которых на неделе 32 был получен терапевтический контроль гематокрита и ответ со стороны селезенки. Контролем гематокрита считалось отсутствие показаний к эксфузии крови в течение 8-32 недель, при этом после рандомизации и до недели 8 допускалась только 1 эксфузия. Показания к эксфузии определялись как гематокрит >45% и не менее чем на 3% выше исходных показателей или >48%. Ответ со стороны селезенки расценивался как снижение объема селезенке по данным МРТ на >35% по сравнению с исходными показателями.
Ключевыми вторичными конечными точками были: % пациентов с сохраненным первичным ответом на неделе 48, а также % пациентов,
Таблица 5.
Негематологические нежелательные явления
Таблица 4.
Негематологические нежелательные явления
Пациенты, % руксолитиниб (n = 110) НДТ (n = 111)
Все степени Степень 3 или 4 Все степени Степень 3 или 4
Головная боль 16,4 0,9 18,9 0,9
диарея 14,5 0 7,2 0,9
Утомляемость 14,5 0 15,3 2,7
Зуд 13,6 0,9 22,5 3,6
Головокружение 11,8 0 9,9 0
Мышечные спазмы 11,8 0,9 4,5 0
одышка 10,0 2,7 1,8 0
Боль в животе 9,1 0,9 11,7 0
Астения 7,3 1,8 10,8 0
Пациенты, п (%) Руксолитиниб (n = 110) НВТ (n = 111)
Инфекции
Все инфекции 46 (41,8) 41 (36,9)
Степени 3 или 4 4 (3,6) 3 (2,7)
Опоясывающий герпес Степени 3 или 4 7 (6,4) 0 0 0
Прогрессирование до МФ и ОМЛ
Миелофиброз 2 (1,8) 1 (0,9)
Острый миелобластный лейкоз 1 (0,9) 0
Немеланомные злокачественные новообразования кожи (НМЗНК)
Все немеланомные злокачественные новообразования кожи 4 (3,6) 2 (1,8)
Степени 3 или 4 3 (1,8) 1 (0,9)
у которых на неделе 32 была получена полная гематологическая ремиссия (ПГР- контроль ге-матокрита, тромбоциты <400х109/л, лейкоциты <10*109/л).
Другими конечными точками были сохранение полной гематологической ремиссии на Неделе 48, улучшение симптомов по данным дневника MPN-SAF, безопасность [41].
В результате исследования были получены следующие данные. 77% пациентов, получавшие руксолитиниб, достигли хотя бы одного компонента первичной конечной точки, по сравнению с 20% больных, получавших НДТ. Вероятность сохранения первичного ответа в течение 1 года составила 94%.
На 32 неделе снижение объема селезенки по сравнению с исходным отмечалось у большего количества пациентов из группы, получавшей руксолитиниб, чем из группы, получавшей НДТ (71,8% и 33,0% соответственно). У 38% пациентов (42/110) из группы, получавшей руксолитиниб, и только у 1% (1/112) пациентов из группы, получавшей НДт, было достигнуто снижение объема селезенки на >35%.
Около половины больных при лечении руксо-литинибом имели 50%-снижение выраженности симптомов полицитемии, на стандартной терапии только 5% больных имели подобное улучшение самочувствия [43].
Устойчивый ответ на 48 неделе сохранялся у 88,5% пациентов из тех, у кого была достигнута полная гематологическая ремиссия. При медиане контрольного наблюдения, составившей 81 неделю, 85% пациентов (93/110), рандомизированных для терапии руксолитинибом, продолжали терапию.
Среднее изменение аллельной нагрузки JAK2V617F от базовой линии до 32 недели было -12,2% в группе руксолитиниба и 1,2% в группе НДТ. Аллельная нагрузка продолжала снижаться в группе руксолитиниба (максимальное среднее изменение -34,7% на 112 неделе) [3].
негематологические нежелательные явления, возникшие в течение первых 32 недель (вне зависимости от причинной взаимосвязи) представлены в табл. 4 и 5 [41].
Частота нежелательных явлений и особенно нежелательных явлений 3 или 4 степени в ходе всего лечения была меньше у больных, получавших руксолитиниб, чем у больных, которым проводилась НДТ (64,7 и 145,6 и 28,8 и 44,0 соответственно). Частота серьезных нежелательных явлений в обеих группах была сравнимой (15,3 и 13,7 соответственно).
В результате исследования RESPONSE было показано, что у больных истинной полицитеми-ей, которые были невосприимчивы к гидрокси-мочевине или не переносили ее, руксолитиниб
превосходил НДТ [41] по 4 показателям: контролю гематокрита без флеботомии в целом, достижению полной гематологической ремиссии, снижению объема селезенки, уменьшению выраженности симптомов. Руксолитиниб достаточно хорошо переносится и ответы на терапию руксолитинибом были устойчивыми. В группе, получавшей руксолитиниб, частота тромбоэмбо-лических нарушений была ниже.
Заключение
Истинная полицитемия это хроническое, ми-елопролиферативное заболевание, при котором, в связи с возможными осложнениями в виде тромботических эпизодов, за счет достаточно выраженного симптомокомплекса (кожный зуд, слабость, головные боли) довольно значимо ухудшается качество жизни больных. Это заболевание характеризуется также риском трансформации в пост-полицитемический миелофи-броз и острый лейкоз, которые в большинстве случаев приводят к смертельному исходу.
В последние годы благодаря расшифровке мо-лекулярно-генетических механиз мов развития иП, создан новый класс лекарственных препаратов - ингибиторов янускиназ, обладающих патогенетическим действием, показавшим хорошую эффективность и безопасность в клинических исследованиях. Единственным представителем данного класса лекарств, препаратом, зарегистрированным для лечения ИП является руксолитиниб. исследование RESPONSE показало, что руксоли-тиниб достаточно эффективен и безопасен в лечении больных ИП, резистентных к терапии гидрок-сикарбомидом. Улучшению результатов лечения ИП, в дальнейшем вероятно будет способствовать проведение комбинированной терапии руксолити-ниба с препаратами Интерферона а[47].
Ингибиторы янускиназ особенно показаны больным истинной полицитемией, которые отличаются высоким риском развития тромбо-тических осложнений, непереносимостью или резистентностью к стандартной терапии. Возможно, со временем появятся другие ингибиторы янускиназ, обладающие более высокой активностью.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гусева С. А., Бессмельцев С. С., Абдулкадыров К. М., Гончаров Я. П. Истинная полицитемия. 2009. - Киев. -СПб: Логос. 405 с.
2. Демидова А. В., К. H. Н., Мазуров В. И., Эритремия и вторичные эритроцитозы 2001. - СПб: Изд-во СПбМА-ПО. 228 с.
3. Alessandro M. Vannucchi, M. D., Jean Jacques Kilad-jian, et al. / /N engl j med. - january 2015. - Vol. 29. P. 426-435.
4. Alvarez-Larran A, Pereira A, Cervantes F. et al. Assessment and prognostic value of the European LeukemiaNet criteria for clinicohematologic response, resistance, and intolerance to hydroxyurea in polycythemia vera // Blood. 2012. - Vol. 119. P. 1363-1369.
5. Barbui T, Barosi G, Birgegard G. et al; European LeukemiaNet. Philadelphia-negative classical myeloproliferative neoplasms: critical concepts and management recommendations from European LeukemiaNet // J Clin Oncol. 2011. - Vol. 29. P. 761-770.
6. Barosi G, Birgegard G, Finazzi G. et al. A unified definition of clinical resistance and intolerance to hydroxycarbamide in polycythaemia vera and primary myelofibrosis: results of a European Leukemia-Net (ELN) consensus process // Br J Haematol. - 2010. - Vol. 148. P. 961-963.
7. Baxter EJ, Scott LM, Campbell PJ. et al. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders // Lancet. 2005. - Vol. 365. P. 1054-1061.
8. Bj0rn M. E., deStricker K., Kj^r L. et al. Combination Therapy with interferon and JAK1-2 inhibitor is feasible:Proof of concept with rapid reduction in JAK2V617F-allelebur-den in polycythemia vera // Leukemia Research Reports. 2014. - Vol. 3. P. 73-75.
9. Cho S. Y, Xu M., Roboz J. et al. The Effect of CXCL12 Processing on CD34+ Cell Migration in Myeloproliferative Neoplasms // Cancer Research. 2010. - Vol. 70 (8). P. 3402-3410.
10. Cools J., Peeters P., Voet T. et al. Genomic organization of human JAK2 and mutation analysis of its JH2-domain in leukemia // Cytogenetic and Genome Research. 1999. - Vol. 85(3-4). P. 260-266.
11. Dameshek W. Some speculations on the myeloproliferative syndromes // Blood. 1951. - Vol. 6. - P. 372-375.
12. Elliott M. A., Tefferi A. Thrombosis and haemorrhage in polycythaemia vera and essential thrombocythaemia. British Journal of Haematology. 2005. - Vol. 128 (3). P. 275-290.
13. Fabio P. S. Santos, Srdan Verstovsek. JAK2 Inhibitors: Are They the Solution? // Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia. - 2001. Vol. 11. No. S1. - P. 28-36.
14. Feener E. P., Rosario F., Dunn S. L. et al. Tyrosine Phosphorylation of Jak2 in the JH2 Domain Inhibits Cytokine Signaling // Molecular and Cellular Biology. 2004. P. 4968-4978.
15. Geron I, Abrahamsson AE, Barroga CF. et al. Selective inhibition of JAK2-driven erythroid differentiation of poly-cythemia vera progenitors // Cancer Cell. 2008. - Vol. 13. P. 321-330.
16. Goh KC, Ong WC, Hu C, et al. SB1518: A potent and orally active JAK2 inhibitor the treatment of myeloproliferative disorders [abstract] // Blood. - 2007. - P. 110.
17. http://www. fda. gov/NewsEvents/Newsroom/PressAn-nouncements/ucm425677. htm. [электронный ресурс] (дата обращения 29. 01. 2015).
18. James C., Ugo V., Le Couedic J. -P. et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes poly-cythaemia vera // Nature. 2005. Vol. 434. P. 1144-1148.
19. Kim J, Wessling-Resnick M. Iron and mechanisms of emotional behavior // J Nutr Biochem. 2014. - P. 25.
20. Kralovics R., Teo S. -S., Buser A. S. et al. Altered gene expression in myeloproliferative disorders correlates with activation of signaling by the V617F mutation of Jak2 . -2005. Vol. 106. P. 3374-3376.
21. Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, et al. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders // N Engl J Med. 2005. - Vol. 352. P. 1779-1790.
22. Lasho T. L., Pardanani A., Tefferi A. LNK Mutations in JAK2 Mutation-Negative Erythrocytosis // New England Journal of Medicine. 2010. - Vol. 363. P. 1189-1190.
23. Levine R. L., Wadleigh R., Cools J. et al. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis // Cancer Cell. 7p. P. 387-397.
24. Lu X., Levine R., Tong W. et al. Expression of a homodi-meric type I cytokine receptor is required for JAK2V617F-mediated transformation// Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.
2005. - Vol. 102,09 (52). - P. 18962-18967.
25. Marchioli R., Finazzi G., Specchia G. et al. Cardiovascular Events and Intensity of Treatment in Polycythemia Vera // New England Journal of Medicine. 2013. - Vol. 368 (1). P. 22-33.
26. Massa M., Rosti V., Ramajoli I. et al. Circulating CD34+, CD133+, and Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2-Positive Endothelial Progenitor Cells in Myelofibrosis With Myeloid Metaplasia // Journal of Clinical Oncology. 2005. - Vol. 23 (24). P. 5688-5695.
27. Passamonti F., Elena C., Schnittger S. et al. Molecular and clinical features of the myeloproliferative neoplasm associated with JAK2 exon 12 mutations // Blood. 2011.
- Vol. 117. P. 2813-2816.
28. Prchal JT, Gordeuk VR. Treatment target in polycythemia vera // N Engl J Med. 2013. - Vol. 368. P. 1555-1556.
29. Schmitt Alain J. H., Guichard J., Wendling F. et al. Pathologic interaction between megakaryocytes and polymor-phonuclear leukocytes in myelofibrosis // Blood. 2000.
- Vol. 96. P. 1342-1347.
30. Scott L. M., Tong W., Levine R. L. et al. JAK2 Exon 12 Mutations in Polycythemia Vera and Idiopathic Erythrocytosis // New England Journal of Medicinem . - 2007. - Vol. 356 (5). P. 459-468.
31. Shikhbabaeva D., Shuvaev V., Martynkevich I. et al. Polycythemia Vera Analysis of Diagnostic and Treatment Results on Population Level // ELN Frontiers Meeting. -2014. Berlin, Germany. P. 36.
32. Silvennoinen O., Ihle J. N., Schlessinger J. et al., Inter-feron-induced nuclear signalling by Jak protein tyrosine kinases // Nature 1993. - Vol. 366 (6455). P. 583-585.
33. Silver RT. Long-term effects of the treatment of polycy-themia vera with recombinant interferon-alpha // Cancer.
2006. - Vol. 107. P. 451-458.
34. Suessmuth Y, Elliott J., Percy M. J. et al. A new poly-cythaemia vera-associated SOCS3 SH2 mutant (SOC-S3F136L) cannot regulate erythropoietin responses // British Journal of Haematology. 2009. - Vol. 147 (4). P. 450-458.
35. Tefferi A. Pathogenesis of Myelofibrosis With Myeloid Metaplasia // Journal of Clinical Oncology. 2005, Vol. 23(33). P. 8520-8530.
36. Tefferi A., Thiele J., Orazi A. et al. Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc international expert panel // Blood 2007. - Vol. 110 (4). P. 1092-1097.
37. Tefferi A., Vardiman J. W. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: The 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms // Leukemia. 2007. - Vol. 22 (1). P. 14-22.
38. Tefferi A. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2013 update on diagnosis, risk-stratification, and management // American Journal of Hematology. - 2013.
- Vol. 88 (6). - P. 507-516.
39. Tobiasson M, Alyass B, Söderlund S, Birgegard G. High prevalence of restless legs syndrome among patients with polycythemia vera treated with venesectio // Med Oncol.
- 2010. - Vol. 27, P. 105-107.
40. Vannucchi A. M., Guglielmelli P. Molecular pathophysiology of Philadelphia-negative myeloproliferative disorders: beyond JAK2 and MPL mutations // Haematologica. - 2008.
- Vol. 93 (7). - P. 972-976.
41. 41. Vannucchi A. et al. EHA 2014. Ruxolitinib Proves Superior to Best Available Therapy in a Prospective, Randomized, Phase 3 Study (RESPONSE) in Patients With Polycythemia Vera Resistant to or Intolerant of Hydroxyurea. - Abst. - LB2436
42. Vardiman J. W., Harris N. L., Brunning R. D. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. -2002. Vol. 100. - P. 2292-2302.
43. Verstovsek S., Kiladjian J. -J., Griesshammer M., Masszi T. Results of a prospective, randomized, open-label phase 3 study of ruxolitinib (RUX) in polycythemia vera (PV) patients resistant to or intolerant of hydroxyurea (HU): the RESPONSE trial // J Clin Oncol. - 2014. - Vol. 32 (5s).
- abstr. P. 7026.
44. Wernig G, Kharas MG, Okabe R. et al. Efficacy of TG101348, a selective JAK2 inhibitor, in treatment of a murine model of JAK2V617F-induced polycythemia vera // Cancer Cell. 2008. - Vol. 13. - P. 311-320.
45. Zhou Y -J., Chen M., Cusack N. A. et al. Unexpected Effects of FERM Domain Mutations on Catalytic Activity of Jak3 // Molecular Cell. Vol. 8. - P. 959-969.
Поступила в редакцию 25. 03. 2016 г.
D. I. Shikhbabaeva1, V. A. Shuvaev1, I. S.
Martynkevich1, I. S. Zyuzgin2, K. M. Abdulkadyrov1
Targeted therapy of polycytemia vera patients
1 Russian Research Institute of Hematology and
Transfusiology 2N. N. Petrov Research Institute of Oncology St. Petersburg
The discovery of the JAK2V617F mutation was the beginning of a new era in the study of myeloproliferative neoplasms (MPN). In addition to contributing to the understanding of the pathophysiology of Ph-negative MPN, JAK2 mutation has become a new therapeutic target in their treatment. In treatment of PV a new era began the era of targeted therapy, which gave a hope for better treatment outcomes and improved quality of life for patients who are resistant to standard therapy. This work presents literature data on molecular-genetic features of the pathogenesis of polycythemia vera (PV) and new possibilities in the treatment of this disease, literature review about JAKinhibitors, targeted therapy of PV. There are reviewed issues on resistance and intolerance of hydroxycarbamide and interferon (IFN-a) and the definition of the indications for administration of JAK-inhibitors. There are presented data on the efficacy and safety of ruxolitinib, which were proven within the clinical trial RESPONSE.
Key words: polycythemia vera, Janus kinase 2 (JAK2) gene mutation, targeted therapy, JAK2-inhibitors, ruxolitinib
