Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

О КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014 УДК 616.419-07-085

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ТЕРАПИИ Ph-НЕГАТИВНЫХ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

(ИСТИННАЯ ПОЛИЦИТЕМИЯ, ЭССЕНЦИАЛЬНАЯ ТРОМБОЦИТЕМИЯ, ПЕРВИЧНЫЙ МИЕЛОФИБРОЗ)

Меликян А.Л.1, Туркина А.Г.1, Абдулкадыров К.М.2, Зарицкий А.Ю.3, Афанасьев Б.В.4, Шуваев В.А.2,

Ломаиа Е.Г.3, Морозова Е.В.4, Байков В.В.4, Голенков А.К.5, Суборцева И.Н.1, Соколова М.А.1, Ковригина А.М.1, Мартынкевич И.С.2, Грицаев С.В.2, Судариков А.Б.1, Суханова Г.А.1, Иванова В.Л.6, Капланов К.Д.7, Константинова Т.С.8, Поспелова Т.И.9, Агеева Т.А.9, Шатохин Ю.В.10, Савченко В.Г.1

1ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России, Москва; 2ФГБУ Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА России, Санкт-Петербург; 3ФГБУ Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова Минздрава России, Санкт-Петербург; 4НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ГБОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-

Петербург; 5ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. Н.Ф. Владимирского, Москва; 6Гематологический московский городской центр при ГУЗ Городская клиническая больница им. С.П. Боткина, Москва; 7ГБУЗ Волгоградский областной клинический онкологический диспансер №1, Волгоград; 8ГБУЗ СО Свердловская областная клиническая больница №1, Екатеринбург; 9ГБОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России, Новосибирск; 10ГБОУ ВПО Ростовский государственный медицинский университет Минздрава России, Ростов-на-Дону

Резюме. По инициативе российского национального гематологического общества (председатель: главный гематолог-трансфузиолог Минздрава России, акад. РАН, директор ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России, проф. В.Г.Савченко), исследовательской группы по изучению миелопролиферативных заболеваний разработаны клинические рекомендации по диагностике и лечению классических Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенци-альная тромбоцитемия, первичный миелофиброз, миелопролиферативное заболевание, неклассифицированное, постполицитемический и посттромбоцитемический миелофиброз). Цель рекомендаций -стандартизация диагностических и лечебных подходов в России. Используемые методологические подходы основаны на принципах доказательной медицины, в их основе лежат рекомендации Европейской организации по изучению и лечению лейкозов (European Leukemia Net, ELN), Национальной онкологической сети (NCCN) США, Международной рабочей группы по исследованию и терапии миелопролиферативных заболеваний (international working group-myeloproliferative neoplasm research and treatment, IWG-MRT), а также российский опыт ведения больных миелопролиферативными заболеваниями. Рекомендации разработаны Многоцентровой исследовательской группой по изучению миелопролиферативных заболеваний. В разработке клинических рекомендаций принимали участие сотрудники 10 ведущих учреждений.

Ключевые слова: Национальное гематологическое общество; клинические рекомендации; миело-пролиферативные заболевания; истинная полицитемия; основная тромбо-цитемия; первичный миелофиброз.

RECOMMENDATIONS APPROVED AT THE 2nd CONGRESS OF HEMATOLOGISTS OF RUSSIA (APRIL 2014)

CLINICAL RECOMMENDATIONS FOR DIAGNOSIS AND THERAPY OF Rh-NEGATIVE MYELOPROLIFERATIVE DISEASES (POLYCYTHEMIA VERA, ESSENTIAL THROMBOCYTHEMIA, PRIMARY MYELOFIBROSIS)

Melikyan A.L.1, Turkina A.G.1, Abdulkadyrov K.M.2, ZaritskyA.Yu.3, Afanasyev B.V.4, Shuvaev V.A.2, Lomaia E.G.3, Morozova E.V.4, Baikov V.V.4, GolenkovA.K.5, Subortseva I.N.1, Sokolova M.A.1, Kovrigina A.M.1, Martynkevich I.S.2, GritsaevS.V.2, SudarikovA.B.1, Sukhanova G.A.1, Ivanova V.L.6, Kaplanov K.D.7, Konstantinova T.S.8, Pospelova T.I.9, Ageeva T.A.9,

Shatokhin Yu.V.10, Savchenko V.G.1

Hematology Research Center, 125167, Moscow, Russia; 2Russian Institute of Hematology and Transfusiology, 191024, St. Petersburg, Russia; 3V.A.Almazov Federal Center of Heart, Blood, and Endocrinology, 197341, St. Petersburg, Russia; 4R.M.Gorbachyova Institute of Pediatric Oncology, Hematology, and Transplantology, 197022, St. Petersburg, Russia; 5N.F.Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical Institute, 129110, Moscow, Russia; Hematological Moscow

Municipal Center, S.P.Botkin Municipal Clinical Hospital, 101000, Moscow, Russia; 7Volgograd Regional Clinical Oncological Center No. 1,400138, Volgograd, Russia;8Sverdlovsk Regional Clinical Hospital No. 1,620102, Ekaterinburg, Russia; 9Novosibirsk State Medical University, 630000, Novosibirsk, Russia;10Rostov State Medical University, 344022,

Rostov-on-Don, Russia

Summary. Recommendations for the diagnosis and therapy of Rh-negative myeloproliferative diseases (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis, unclassified myeloproliferative disease, postpolycythemia and postthrombocytemic myelofibrosis) are developed by the research group for studies of myeloproliferative diseases at the initiative of the Russian National Hematological Society (Chairman: Prof. V. G. Savchenko, Chief Hematologist and Transfusiologist of the Ministry of Health of Russia, Head, Hematology Research Center). The aim of these recommendations is standardization of the diagnostic and therapeutic approaches in Russia. The methodological approaches are based on the conclusive medicine philosophy and the recommendations of the European Leukemia NET (ELN), National Cancer Control Net (NCCN; USA), International Working Group "Myeloproliferative Neoplasm Research and Treatment" (IWG-MRT), and on the experience gained in Russia on the treatment and follow-up of patients with myeloproliferative diseases.

The recommendations are developed by a Multicenter research group for studies of myeloproliferative diseases. Scientists from 10 leading institutions contributed to development of the clinical recommendations.

Key words: National Hematological Society; clinical recommendations; myeloproliferative diseases; polycythemia vera; essential thrombocythemia; primary myelofibrosis.

СПИСОК

Алло-ТГСК - трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Ауто-ТГСК - трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

БФ - бластная фаза

ИП - истинная полицитемия

КТ - компьютерная томография

Интерферон-альфа - ИФНа

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

МДС - миелодиспластический синдром

МПЗ - миелопролиферативное заболевание

МРТ - магнитно-резонансная томография

МФ - миелофиброз

ОВ - общая выживаемость

ОМЛ - острый миелоидный лейкоз

ПМФ - первичный миелофиброз

Пост-ИП МФ - постполицитемический миелофиброз

Пост-ЭТ МФ - посттромбоцитемический миелофиброз

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РТПХ - реакция трансплантат против хозяина

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХМЛ - хронический миелоидный лейкоз

ЭПО - эритропоэтин

ЭТ - эссенциальная тромбоцитемия

СОКРАЩЕНИИ

ЭЦФ - эритроцитаферез P32 - радиоактивный фосфор

DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System) - динамическая международная шкала оценки прогноза

ELN (European Leukemia Net) - Европейская организация по изучению и лечению лейкозов

EORTC - Европейская организация по исследованиям в области лечения рака

G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) - гранулоцитар-ный колониестимулирующий фактор

IPSET-thrombosis (The International Prognostic Score for ET) -Международный прогностический индекс рисков тромбоза при эссенциальной тромбоцитемии

IPSS (International Prognostic Scoring System) - Международная шкала оценки прогноза

IWG-MRT (The international working group for myeloproliferative neoplasms research and treatment) - Международная рабочая группа по изучению и лечению миелопролиферативных заболеваний

NSSN (National Comprehensive Cancer Network®) - Национальная онкологическая сеть США

PVSG (Polycythemia Vera Study Group) - группа по изучению истинной полицитемии

PUVA (psoralen + UVA treatment) - ПУВА-терапия

Методология разработки клинических рекомендаций

1.1. Методология сбора доказательств

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:

Поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-факгором более 0,3; Поиск в электронных базах данных. Методы, использованные для анализа доказательств:

• Обзоры опубликованных мета-анализов;

• Систематические обзоры с таблицами доказательств. Методы, использованные для определения качества и

силы доказательств:

• Консенсус экспертов;

Оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл. 1).

1.2. Методология разработки рекомендаций Описание методики анализа доказательств и разработки

рекомендаций

При отборе публикаций, как источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучалась для того, чтобы убедиться в соответствии ее принципам доказательной медицины. Результат изучения влиял на уровень доказательности, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение фокусировалось на особенностях дизайна исследования, которые оказывали существенное влияние на качество результатов и выводов.

С целью исключения влияния субъективных факторов каждое исследование оценивалось независимо, как минимум двумя независимыми членами авторского коллектива. Различия в оценке обсуждались на совещаниях рабочей группы авторского коллектива данных рекомендаций.

На основании анализа доказательств последовательно были разработаны разделы клинических рекомендаций с оценкой силы в соответствии с рейтинговой схемой рекомендаций (табл. 2).

Для корреспонденции:

Меликян Анаит Левоновна, доктор мед. наук, заведующая научно-клиническим отделением стандартизации методов лечения, ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России. Адрес: 125167, Москва, Новый Зыковский пр., д. 4а. Телефон: +7(495) 612-44-72. E-mail: anoblood@ mail.ru

Corresponding author:

Melikyan Anait, MD, PhD, DSc. (anoblood@ mail.ru).

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

• консенсус экспертов;

• оценка значимости рекомендаций в соответствии с рейтинговой схемой (см. табл. 2).

Индикаторы доброкачественной клинической практики (Good Practice Points - GPPs):

Доброкачественная практика рекомендаций основывается на квалификации и клиническом опыте авторского коллектива.

1.3. Методология валидизации рекомендаций

Методы валидизации рекомендаций:

• внутренняя экспертная оценка;

• внешняя экспертная оценка.

Введение

Миелопролиферативные заболевания (МПЗ) представляют собой клональные заболевания, возникающие на уровне стволовой кроветворной клетки. МПЗ характеризуются пролиферацией одной или более клеточной линии миелопоэза в костном мозге с признаками сохранной терминальной дифференциров-ки, и сопровождаются изменением показателей периферической крови. В соответствии с классификацией ВОЗ (2008) к МПЗ относят восемь нозологических форм [1]. Внутри этой группы болезней выделяют хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), при котором присутствует патогномоничный специфический маркер - филадельфийская хромосома (Ph) и заболевания, не ассоциированные с филадельфийской хромосомой, четыре нозологических формы из которых - истинная полици-темия (ИП), первичный миелофиброз (ПМФ), эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) и хроническое миелопролиферативное заболевание, неклассифицируемое, - охватывают более 98% больных Ph-негативными МПЗ [2, 3].

Этиология МПЗ до сих пор не установлена. Ведущей гипотезой является многоэтапность возникновения заболевания, где предрасположенность к болезни реализуется под воздействием внешних факторов, повреждающих геном нормальной клетки и приводящих к ее злокачественной трансформации [4].

Открытие мутации JAK2V617F привело к пересмотру диагностических критериев, критериев ответа на проводимую терапию, а также явилось стимулом для синтеза нового класса таргетных препаратов - низкомолекулярных ингибиторов JAK2. Однако лечение Ph-негативных МПЗ остается сложной задачей, требующей высокой степени профессионального опыта. В настоящее время в отечественной клинической практике отсутствуют общепринятые стандарты диагностики и лечения Ph-негативных МПЗ.

Таблица 1

Рейтинговая схема для оценки силы доказательств

Уровень доказательств

Описание

1++

1+

1-

2++

2+

23 4

Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований, или рандомизированные контролируемые исследования с очень низким риском систематических ошибок

Качественно проведенные мета-анализы, систематические обзоры или рандомизированные контролируемые исследования

Мета-анализы, систематические обзоры или рандомизированные контролируемые исследования с высоким риском систематических ошибок

Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с отсутствием или очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и высокой вероятностью причинной взаимосвязи

Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи

Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи

Не аналитические исследования (описания случаев, серий случаев)

Мнение экспертов

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ?ЬНЕГАТИВНЫХ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Несмотря на то, что в последние годы достигнуты значительные успехи в расшифровке молекулярно-генетических механизмов Р^негативных МПЗ, первоначальная мутация, приводящая к малигнизации гемопоэтической клетки при РИ-негативных МПЗ неизвестна, хотя приблизительно от четверти до половины больных этими заболеваниями имеют точечную мутацию в гене JAK2 [5-7].

Открытие мутации V617F в гене JAK2 в 2005 г. явилось значительным шагом в понимании биологических и клинических особенностей Р^негативных МПЗ. Практически у всех больных ИП выявляется мутация JAK2: в 96% случаев мутация JAK2V617F и в 2% наблюдений мутация гена JAK2 экзон 12 [8, 9]. Мутация JAK2V617F также выявляется при ЭТ в 55% наблюдений и присутствует примерно в 45-68% случаев при ПМФ [9-12]. Тогда как мутация гена JAK2 экзон 12 практически не встречается при ЭТ и ПМФ [11].

Помимо мутации гена JAK2 у больных МПЗ выявляют мутации и в других генах. Мутации гена MPL встречаются примерно в 4% наблюдений при ЭТ, и в 8% наблюдений при ПМФ, и редко при ИП. Причем наиболее частые мутации MpLW515L/K в эк-зоне 10 [13-15]. Мутация MPLS505N выявляется как при ЭТ, так и при наследственной тромбоцитемии [16, 17]. Данные мутации

не являются строго специфичными для МПЗ и имеют вторичный генез в цепи генетических событий. Вероятным молекуляр-но-генетическим механизмом развития болезни могут быть активация JAK2 киназы, мутация в гене рецептора тромбопоэтина MPL, потеря функции гена LNK белка SH2B3, ингибирующего активность JAK2.

Мутации в генах JAK2 и MPL имеют важное диагностическое значение. Их выявление свидетельствует о клональном характере заболевания и помогает в дифференциальной диагностике ИП, ЭТ, ПМФ от ряда других миелоидных неоплазий, а также вторичных эритроцитозов и тромбоцитозов. Наряду с этим активно изучается значимость данных мутаций в прогнозе МПЗ. Мутация MPL ассоциирована с пожилым возрастом, женским полом, низкой концентрацией гемоглобина и числом тромбоцитов [15, 18-20]. В литературе нет описания связи мутации гена MPL с выживаемостью и риском трансформации в острый лейкоз [15, 19]. В случае ЭТ выявление JAK2V617F ассоциировано с увеличением риска артериальных тромбозов и более низким риском прогрессии в посттромбоцитемический миело-фиброз (пост-ЭТ МФ) [21]. При ИП более высокая аллельная нагрузка JAK2V617F ассоциирована с появлением симптомов интоксикации и трансформацией в постполицитемический мие-лофиброз (пост-ИП миелофиброз) [22]. В целом высокая аллельная нагрузка JAK2V617F ассоциирована с пожилым возрастом,

Таблица 2

Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций

Уровень доказательств

Описание

Рекомендации основаны:

по меньшей мере, на одном мета-анализе, систематическом обзоре или рандомизированные контролируемые исследования, оцененных как 1++, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих устойчивость А результатов

или

группе доказательств, включающих результаты исследований, оцененных как 1+, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих общую устойчивость результатов Рекомендации основаны:

на группе доказательств, включающих результаты исследований, оцененных как 2++, напрямую применимых к целевой В популяции и демонстрирующих общую устойчивость результатов

или

экстраполированных доказательств из исследований, оцененных как 1++ или 1 + Рекомендации основаны:

на группе доказательств, включающих результаты исследований, оцененных как 2+, напрямую применимых к целевой С популяции и демонстрирующих общую устойчивость результатов

или

экстраполированных доказательств из исследований, оцененных как 2++ Рекомендации основаны на доказательствах уровня 3 или 4 D или

экстраполированных доказательств из исследований, оцененных как 2+

повышенной концентрацией гемоглобина, лейкоцитозом и тром-боцитопенией [9]. В случае выявления мутации JAK2 экзон 12 заболевание характеризуется преимущественно субнормальным уровнем эритропоэтина в сыворотке крови, более молодым возрастом на момент постановки диагноза, однако, различий в выживаемости не выявлено [23]. Несмотря на ряд проведенных исследований, не представляется возможным сделать однозначное заключение в отношении прогностической значимости аллельной нагрузки JAK2V617F при ИП, ЭТ, ПМФ. Вопрос влияния аллельной нагрузки на выживаемость или прогрессирование ИП и ЭТ с исходом в миелофиброз требует дальнейшего изучения [9, 22, 24].

Недавно появились данные о диагностической значимости соматических мутаций в экзоне 9 гена CALR, кодирующего белок кальретикулин. Без мутаций в генах JAK2 и MPL мутации в данном гене были выявлены у 67% больных при ЭТ, у 88% - при ПМФ. Были выявлены 36 разных видов мутаций в этом гене, которые приводят к образованию дефектного белка. В исследованиях in vitro клетки, экспрессирующие мутированный ген, обладали способностью цитокиннезависимого роста в культуре, что вероятно связано с активацией белков STAT5. У пациентов, с мутацией CALR был более низкий риск тромбозов и более высокая выживаемость, чем у пациентов с мутированным геном JAK2 [25]. Другие авторы также выявили крайне высокую частоту мутаций гена CALR у больных МПЗ (в 70-84% случаев при отсутствии мутации гена JAK2). При этом мутации CALR были обнаружены всего в 8% случаев при миелодиспластиче-ском синдроме и в единичных случаях при других миелоидных неоплазиях. Важно, что ни в одном случае заболеваний не ми-елоидной природы, мутации в данном гене не обнаруживались [26]. Хотя в настоящее время мутации гена CALR не включены в диагностические критерии, однако при подозрении на МПЗ в отсутствие мутации JAK2 секвенирование экзона 9 гена CALR может оказаться полезным.

При ИП и ЭТ выявляются и другие мутации: TET2, IDH, ASXL1, DNMT3A и др. [27-30]. Ни одна из них не специфична для классических Ph-негативных МПЗ, а их патогенетическая значимость исследуется. Мутации в гене семьи ТЕТ (TET2) встречаются приблизительно в 15% случаев ПМФ и связаны с возрастом и анемией, но нет никакой корреляции с общей выживаемостью или риском лейкемической трансформации [28]. Мутации EZH2 выявляются приблизительно в 5% случаев и связаны с плохим прогнозом [31]. Клиническое значение мутаций в других генах, в том числе IDH1, IDH2, ASXL1, SH2B3, IKZF1, CBL и NRAS, остается неясным [29].

Таким образом, генетические перестройки играют важную роль в патогенезе МПЗ. Диагноз Ph-негативное МПЗ, особенно при отсутствии мутаций JAK2, MPL, устанавливают после исключения других заболеваний, в первую очередь ХМЛ.

Молекулярно-генетические нарушения при Ph-отрицательных МПЗ приводят к активации JAK-STAT сигнального пути, проявляющейся пролиферацией миелоидного ростка. Результатом этого является повышение пролиферации и увеличение количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов периферической крови при ИП или изолированный тромбоцитоз при ЭТ.

Патогенез МПЗ, в частности ПМФ, сложен и состоит из цепи событий, первичным из которых является появление патологического клона. Известно, что лейкемические моноциты и мега-кариоциты активно продуцируют множество цитокинов (TGF-P, FGF, VEGF, ANG1, OPG, BMP4), избыток которых стимулирует фиброз, неоангиогенез и приводит к остеосклерозу. Наряду с этим нарушается связь стволовых клеток с микроокружением, что способствует появлению экстрамедуллярных очагов гемо-поэза, прежде всего в селезенке и печени. Массивный выброс цитокинов - одна из причин возникновения симптомов опухолевой интоксикации, что приводит к значительному ухудшению качества жизни больных миелофиброзом [32].

Клональная миелопролиферация при Ph-негативных МПЗ также может сопровождаться вторичным воспалением с изменениями стромы костного мозга и патологической выработкой цитокинов. В развитии миелофиброза, как первичного, так и вторичного, остеосклероза и ангиогенеза вовлечены трансформирующий фактор роста бета (TGF-P) миелоидных предшественников, ростовой фактор вырабатываемый тромбоцитами (PDGFR) и эндотелиальный сосудистый фактор роста (VEGF) [11]. Патологическая выработка цитокинов, хемокинов и метал-лопротеиназ может участвовать в патологическом межклеточ-

ном взаимодействии нейтрофилов, моноцитов и мегакариоци-тов, приводя к выходу CD34+ миелоидных предшественников и эндотелиальных клеток в периферическую кровь [33-35].

Клиническое течение заболевания тесно связано с его патогенезом. На первоначальном этапе развития происходит постепенное увеличение опухолевой массы. На протяжении первых лет болезни основным проявлением МПЗ является повышение риска развития тромбозов и тромбоэмболий на фоне существующей сердечно-сосудистой патологии и атеросклероза. Лейкоцитоз и тромбоцитоз могут приводить к нарушениям микроциркуляции и развитию тромбозов. Возникновение тромбоза при МПЗ всегда является результатом взаимодействия изменений, обусловленных заболеванием и множественных факторов риска тромбозов.

Исход ИП и ЭТ во вторичный постполицитемический и посттромбоцитемический миелофиброз происходит у 3-10% больных в течение первых 10 лет заболевания и у 6-30% - при продолжительности заболевания свыше 10 лет [36-38]. При длительном течении заболевания и развитии миелофиброза и остеосклероза могут появляться симптомы интоксикации, ас-социиированные с секрецией цитокинов, выход миелоидных предшественников в периферическую кровь, развитие экстрамедуллярных очагов кроветворения в печени, селезенке, других органах.

Длительная пролиферация опухолевого клона приводит к приобретению дополнительных мутаций и более высокой степени малигнизации. Данный процесс имеет следствием бластную трансформацию и развитие терминальной стадии заболевания -бластной фазы (БФ), которая наблюдается у 1-2,5% больных в течение первых 10 лет заболевания и у 5-8% пациентов - при большей длительности заболевания [37-39].

Концентрация провоспалительных цитокинов при ПМФ повышена и может вызывать симптомы опухолевой интоксикации и кахексию. A. Tefferi и соавт. [40] показали, что повышение уровня интерлейкинов IL-8, IL-10, IL-15 и гиперэкспрессия рецепторов к IL-2 ассоциированы с более низкой общей выживаемостью и быстрым развитием бластной трансформации, что может быть связано как с более быстрой клональной эволюцией, так и с ухудшением течения сопутствующих заболеваний.

ИСТИННАЯ ПОЛИЦИТЕМИЯ (МКБ 10 - D45)

Истинная полицитемия (ИП; эритремия, болезнь Вакеза, истинная красная полицитемия) - клональное миелопролифе-ративное заболевание, которое характеризуется пролиферацией эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков миелопоэза, с преимущественной пролиферацией эритроидного ростка кроветворения, увеличением числа эритроцитов и повышением концентрации гемоглобина, тромбоцитозом, лейкоцитозом в периферической крови (панцитоз), независимостью эритропоэза от нормальных механизмов регуляции. Почти все больные являются носителями мутации JAK2V617F или другой функционально сходной мутации.

План обследования больного при диагностике ИП

Обязательные исследования

Клинические исследования

• Сбор анамнеза, физикальный осмотр (с оценкой окраски кожи лица, ладоней, стоп, видимых слизистых; осмотром кожи нижних конечностей (пигментация, трофические расстройства, отеки, геморрагии), пальпацией печени и селезенки).

• Оценка состояния легких, сердца желудочно-кишечного тракта, почек по данным физикального обследования.

• Оценка сердечно-сосудистых факторов риска (курение, сахарный диабет, артериальная гипертензия, гиперхолестерине-мия, ожирение).

Лабораторные исследования.

• Клинический анализ крови с дифференциальным подсчетом клеток крови с использованием автоматического анализатора: гематокрит, подсчет числа ретикулоцитов, тромбоцитов, средних значений эритроцитарных индексов (MCV - средний объем эритроцита, MCH - среднее содержание гемоглобина в эритроците, RDW - ширина распределения эритроцитов по объему); исследование морфологии эритроцитов, тромбоцитов, нейтрофилов; СОЭ.

• Биохимический анализ крови (общий билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, ЛДГ, щелочная фосфатаза).

• Исследование обмена железа (ферритин сыворотки, сывороточное железо, общая железосвязывающая способность, насыщение трансферрина железом).

• Уровень эритропоэтина сыворотки крови.

• Коагулограмма: протромбиновый индекс (ПИ), фибриноген, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время (ТВ), международное нормализованное отношение (МНО).

• Маркеры гепатита В (HBsAg), IgG-антитела к вирусу гепатита С, реакция Вассермана, ВИЧ 1, 2-го типов.

• Молекулярно-генетическое исследование периферической крови (качественная ПЦР на наличие мутации JAK2V617F).

• Трепанобиопсия костного мозга с гистологической оценкой и гистохимическим исследованием для выявления ретикулиновых и коллагеновых волокон.

• Цитологическое исследование аспирата костного мозга.

• Стандартное цитогенетическое исследование крови/костного мозга.

Инструментальные методы.

• УЗИ брюшной полости с определением размеров печени, селезенки, диаметра воротной вены.

Исследования при наличии показаний

• Общий анализ мочи (обратить внимание на наличие уратов, лейкоцитурию, бактериурию).

• Молекулярно-генетическое исследование периферической крови: определение аллельной нагрузки мутантного JAK2 V617F и «дикого» типов гена JAK2 методом ПЦР в режиме реального времени (ПЦР-РВ), при наличии соответствующей возможности.

• Маркеры наследственной тромбофилии. При наличии тромбозов. Если есть возможность выполнить данное исследование.

• Коагулограмма развернутая (антитромбин III, фактор VIII, протеин С, протеин S, Б-димер, агрегация тромбоцитов с аде-нозиндифосфатом (АДФ), агрегация тромбоцитов с ристомици-ном), гомоцистеин. При наличии тромбозов. При наличии возможности выполнить данное исследование.

• МРТ брюшной полости с определением объема селезенки. При остром болевом синдроме в левом подреберье, при подозрении на инфаркт селезенки, при тромбозе в системе портальных вен. Если есть возможность выполнить данное исследование.

• Фиброэзофагогастроскопия с оценкой вен пищевода. Ко-лоноскопия (для исключения наличия варикозного расширения вен, как проявления портальной гипертензии).

• УЗИ (допплерография) органов брюшной полости, сосудов портальной системы, артерий почек.

Диагностические критерии ИП

Все пациенты с изменениями в клиническом анализе крови (гемоглобин более 185 г/л для мужчин и 165 г/л для женщин, эритроцитоз, гематокрит выше 45%), которые сохраняются более 2 месяцев, должны быть обследованы для исключения МПЗ.

Диагноз ИП должен быть установлен в соответствии с критериями ВОЗ на основании комплексной оценки клинической картины и лабораторных показателей (уровень доказательности А) [41].

Большие критерии:

1. Гемоглобин более 185 г/л для мужчин и 165 г/л для женщин или другие признаки повышения объема циркулирующих эритроцитов.

2. Мутация гена JAK2 V617F или JAK2 экзон 12.

Малые критерии:

1. При биопсии костного мозга - трехростковая гиперплазия (панмиелоз): увеличение пролиферации элементов эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков миелопоэза.

2. Уровень эритропоэтина (ЭПО) сыворотки ниже референс-ных значений.

3. Формирование эндогенных эритроидных колоний в культуре костномозговых клеток больного без добавления ЭПО.

Диагноз ИП подтверждается при наличии двух больших и одного малого критерия или при наличии первого большого и двух малых критериев.

Для эритремии характерно наличие двух основных синдромов:

Плеторический синдром (от слова «плетора» - полнокровие) - характеризуется увеличением массы циркулирующих эритроцитов, что приводит к появлению жалоб на головокружение, головные боли, ухудшение зрения, кожный зуд, приступы стенокардии. При осмотре кожа и видимые слизистые оболочки с синюшным оттенком (положительный симптом Купермана).

Сосудистые осложнения - тромбозы любой локализации, приступы покраснения пальцев рук и ног, которые сопровождаются болью и жжением (эритромелалгия).

Миелопролиферативный синдром обусловлен гиперплазией трех ростков кроветворения. Проявляется в виде кожного зуда, потливости, слабости, повышенной температуры тела, болей в костях. Повышенный распад гранулоцитов сопровождается нарушением уратового обмена, что проявляется в виде мочекисло-го диатеза, камнеобразования в почках, подагры, подагрической полиартралгии. Спленомегалия может быть обусловлена увеличением секвестрирующей функции селезенки.

Выявление мутации JAK2V617F с высокой степенью вероятности (чувствительность 97%, специфичность практически 100%) позволяет установить диагноз ИП у пациентов с соответствующей клинической картиной, так как мутация JAK2V617F присутствует у 95-98% пациентов с ИП [8, 9].

Определение ЭПО сыворотки крови является важным диагностическим критерием при обследовании пациентов с подозрением на ИП: в 85% наблюдений уровень эритропоэтина ниже нормы [42]. Субнормальный уровень эритропоэтина при отсутствии мутации JAK2V617F является основанием для исследования мутации гена JAK2 экзон 12 [8].

Следует отметить, что диагноз ИП возможен при концентрации гемоглобина и гематокрита ниже диагностического порога. Это возможно у молодых пациентов при наличии дефицита железа (нормальный или даже сниженный гемоглобин при высокой концентрации эритроцитов) и/или после острых кровотечений (снижение содержания гемоглобина, эритроцитов и гематокрита). Настороженность в отношении ИП должна быть по отношению к пациентам с состоявшимися абдоминальными тромбозами, особенно при наличии кожного зуда, эритромелал-гии, спленомегалии, лейкоцитоза, тромбоцитоза и микроцитоза в периферической крови.

Диагноз ИП может быть установлен при наличии соответствующей клинической картины (плетора, спленомегалия) и данных лабораторного обследования (панцитоз в периферической крови, выявление мутации гена JAK2) [41]. При ИП морфологическое исследование трепанобиоптата костного мозга является малым диагностическим критерием. Однако гистологическое исследование костного мозга на момент диагностики следует выполнять всем пациентам. Это исследование позволяет исключить ПМФ. А также, при оценке эффекта проводимой терапии, при прогрессировании необходимо сопоставление морфологической картины заболевания с данными в дебюте заболевания (до лечения). Установление степени фиброза на момент диагностики несет в себе большую прогностическую информацию.

Прогноз

В целом прогноз у больных ИП благоприятный, зависит от характера и тяжести тромбогеморрагических осложнений, времени до трансформации в пост-ИП МФ или прогрессирования в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). По данным ВОЗ 10-летняя выживаемость больных ИП составляет более 75%. Риск трансформации в ОМЛ равен 5%, риск развития МФ - менее 10% [43]. Причиной смерти больных ИП являются тромбозы, геморрагические и инфекционные осложнения, нарушения функции внутренних органов, частота которых значимо увеличивается при развитии пост-ИП МФ или трансформации в ОМЛ. Качество жизни больных ИП страдает из-за симптомов интоксикации, значительная доля пациентов испытывают вазомоторные расстройства (головные боли, головокружение, парестезии, эритро-мелалгия, атипичная боль в груди) [44].

Стратификация риска тромбогеморрагических осложнений при ИП

Стратификация риска у больных ИП предназначена для оценки вероятности тромботических осложнений, а не на оценку выживаемости или риска трансформации в лейкоз/миелофи-броз, превносящих наибольший вклад в структуру смертности и инвалидизации, обусловленную заболеванием [45, 46].

По результатам когортных исследований наиболее устойчивыми факторами риска для тромботических осложнений при ИП являются возраст старше 60 лет и наличие тромбозов в анамнезе [47]. При этом целесообразно также учитывать общие факторы риска для сердечно-сосудистых и тромботических осложнений (табл. 3) (уровень доказательности В).

Таблица 3

Стратификация риска развития тромбогеморрагических осложнений при ИП

Категория риска Возраст старше 60 лет и/или тромбозы в анамнезе Сердечно-сосудистые факторы риска

Низкий - -

Промежуточный - +

Высокий + +/-

Таким образом, возраст старше 60 лет, тромбозы в анамнезе, сердечно-сосудистые факторы риска (курение, артериальная ги-пертензия, диабет, избыточный вес, гиподинамия) являются основными критериями для отнесения пациентов с ИП в низкую (0 факторов риска) промежуточную (1 фактор риска - сердечнососудистые факторы риска) или группу высокого риска (1-2 фактора риска - возраст старше 60 лет и/или тромбозы в анамнезе, независимо от наличия сердечно-сосудистых факторов риска) [46-48]. Важно, что при ИП роль концентрации тромбоцитов в развитии тромбозов не доказана. При этом высокий тромбоцитоз (более 1000.109/л) был риском для геморрагических осложнений из-за развития приобретенного синдрома Виллебранда [49, 50]. Влияние лейкоцитоза на развитие тромботических осложнений однозначно не доказано.

Определение тактики терапии при ИП

Цели терапии ИП (уровень доказательности D):

- предотвращение и лечение тромбогеморрагических осложнений;

- контроль симптомов опухолевой интоксикации (снижение веса, потливость, лихорадка, зуд);

- сведение к минимуму риска развития острого лейкоза и пост-ИП МФ;

- предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических операций.

Методы терапевтического воздействия при ИП

• Профилактика тромботических осложнений - антиагреганты:

- ацетилсалициловая кислота (40-325 мг/сут), клопидогрель (75 мг/сут).

• Физическое удаление избыточной массы циркулирующих эритроцитов:

- гемоэксфузии (кровопускания);

- эритроцитаферез (ручной или аппаратный);

• Циторедуктивная терапия:

- цитостатики: гидроксимочевина 10-30 мг/кг в сутки, мер-каптопурин 1-2 мг/кг в сутки, цитарабин 10-20 мг/м2 в сутки 10—14 дней каждый месяц;

- ИФНа 1,5-5 млн МЕ 3 раза в неделю.

• Лечение осложнений заболевания (тромбозы, тромбоэмболии).

Суммированные рекомендации по лечению ИП

(уровень доказательности C).

1. Для всех пациентов:

- купирование сердечно-сосудистых факторов риска (отказ от курения, нормализация уровня артериального давления, коррекция гиперхолестеринемии, гиперглюкоземии, нормализация массы тела и т. д.);

- при гиперурикемии (в том числе при отсутствии клинической симптоматики) применяется аллопуринол в дозе 100-300 мг/сут;

- для лечения кожного зуда применяют Н1- или Н2-антагонисты гистамина. При отсутствии эффекта используются препараты ацетилсалициловой кислоты и миелосупрессивные препараты, при негативном результате этого лечения - PUVA. Пациентов с выраженными симптомами интоксикации следует включать в клинические исследования по терапии ингибиторами JAK2;

- плановые хирургические вмешательства и лечение у стоматолога должны быть отложены до нормализации числа эритроцитов и тромбоцитов. При необходимости выполнения неотложных хирургических операций предварительно проводят кровопускания и эритроцитаферез до нормализации концентрации гематокрита. Противопоказанием для гемоэксфузий являются перенесенные тромботические осложнения (в этих

случаях возможно проведение только аппаратного эритроцито-фереза). Дезагрегантная терапия должна быть прекращена за 1 сутки до оперативного вмешательства;

- препараты ацетилсалициловой кислоты (40-325 мг/сут), при непереносимости или противопоказаниях - клопидогрель (75 мг/сут).

2. Для пациентов группы низкого риска развития тромбоге-моррагических осложнений:

- кровопускания для поддержания концентрации гематокри-та менее 45%;

- циторедуктивную терапию целесообразно проводить у пациентов с низким риском развития тромбогеморрагических осложнений:

• при плохой переносимости кровопусканий, эритроцитафе-реза,

• при частых кровопусканиях (при необходимости проведения гемоэксфузий чаще, чем через 3 мес),

• при симптоматической или прогрессирующей спленомега-лии (исключая синдром Бадда-Киари),

•при признаках прогрессирования болезни (потеря массы тела, потливость, нарастание лейкоцитоза и/или тромбоцитоза).

3. Для пациентов группы промежуточного и высокого риска развития тромбогеморрагических осложнений:

- циторедуктивная терапия.

Рискадаптированная терапия с учетом возраста пациентов (уровень доказательности С) [48, 51].

Лечение больных ИП в возрасте менее 50 лет:

• отсутствие проявлений сердечно-сосудистой патологии, тромбозов в анамнезе:

- наблюдение +/- низкие дозы антиагрегантов;

- гемоэксфузии, эритроцитаферез;

- при плохой переносимости (сосудистые реакции при экс-фузиях, слабость при тканевом дефиците железа) - ИФНа, гидроксимочевина;

- при резистентности/непереносимости циторедуктивной терапии включение в клинические исследования по использованию таргетной терапии (руксолитиниб);

• сердечно-сосудистая патология в стадии декомпенсации, требующая лечения, тромбозы в анамнезе:

- низкие дозы антиагрегантов;

- гидроксимочевина;

- при резистентности/непереносимости ИФНа, включение в клинические исследования по использованию таргетной терапии (руксолитиниб).

Лечение больных ИП в возрасте 50-70 лет:

• отсутствие проявлений сердечно-сосудистой патологии, тромбозов в анамнезе:

- низкие дозы антиагрегантов;

- гидроксимочевина +/- гемоэксфузии, эритроцитаферез;

- при резистентности/непереносимости - ИФНа, включение в клинические исследования по использованию таргетной терапии (руксолитиниб);

• активная сердечно-сосудистая патология, тромбозы в анамнезе:

- низкие дозы антиагрегантов;

- гидроксимочевина;

- при резистентности/непереносимости - ИФНа, включение в клинические исследования по использованию таргетной терапии (руксолитиниб).

Лечение больных ИП в возрасте старше 70 лет:

- низкие дозы антиагрегантов;

- гидроксимочевина;

- бусульфан.

Кровопускания

С целью уменьшить объем циркулирующей крови используют кровопускание. Противопоказаниями являются геморрагический синдром, тромбозы. Объем гемоэксфузии зависит от общего состояния больного и в среднем составляет 250-500 мл через день с последующим восполнением объема циркулирующей крови 0,9% раствором натрия хлорида. Либо предварительно провести капельную инфузию антиагрегантов на объеме жидкости превышающем планируемый объем кровопускания и затем осуществить гемоэксфузию с целью уменьшения риска тромбозов на фоне гемоэксфузии также можно вводить внутривенно 5000 ЕД гепарина.Пожилым больным с сопутствующей сердечно-

сосудистой и легочной патологией кровопускания проводят дважды в неделю (либо уменьшается объем удаляемой во время процедуры крови). Основной целью лечения является поддержание гематокрита на уровне 40-45%. При принятии решения о сеансах кровопусканий концентрация гемоглобина не учитывается [52].

Препараты ацетилсалициловой кислоты

В многоцентровых рандомизированных исследованиях подтверждена роль аспирина в профилактике тромбозов у больных ИП [53]. Аспирин должен быть назначен всем больным ИП, при отсутствии противопоказаний. Рекомендованная доза ацетилсалициловой кислоты 40-325 мг/сут. В случае резистентности к препаратам ацетилсалициловой кислоты (невозможности снизить агрегацию тромбоцитов), дозу препарата следует увеличить в 2 раза [53-55]. Относительное противопоказание - тромбоци-тоз более 1500.109/л по причине повышенного риска кровотечений. При непереносимости или наличии противопоказаний к приему ацетилсалициловой кислоты назначают клопидогрель (75 мг/сут) или тиклопидин (500-750 мг/сут), но в настоящее время нет данных клинических исследований о эффективности данных препаратов при ИП.

Циторедуктивная терапия

Гидроксимочевина

Гидроксимочевина может быть рекомендована как терапия первой линии у больных ИП любого возраста [56, 57]. Однако из-за наличия данных о лейкозогенном эффекте, о генотоксич-ности препарата, у молодых пациентов, а также у беременных проведение терапии гидроксимочевиной в 1-й линии лимитировано. Длительный прием гидроксимочевины при ИП не может предупредить трансформацию в острый лейкоз, что наблюдается у 10-20% больных после 20 лет терапии [58].

Рекомендация (уровень доказательности С): гидроксимоче-вина рекомендуется как циторедуктивная терапия 1-й линии при ИП у больных старше 50 лет.

Резистентно сть/неперено симо сть гидроксимочевины при ИП в соответствии с критериями ELN констатируется при наличии следующих критериев:

1. Необходимость кровопусканий для поддержания гема-токрита менее 45% после 3 мес терапии гидроксимочевиной 2000 мг/день

или

2. Неконтролируемая миелопролиферация (тромбоциты более 400.109/л

и

лейкоциты более 10.109/л) после 3 мес терапии гидроксимочевиной 2000 мг/день

или

3. Невозможность редуцировать массивную спленомегалию (более 10 см ниже реберной дуги при пальпации)

или

Невозможность облегчить симптомы, вызванные массивной спленомегалией после 3 мес терапии гидроксимочевиной 2000 мг/день

или

4. Абсолютное число нейтрофилов менее 1,0.109/л или тромбоциты менее 100.109/л или гемоглобин менее 10.109/л при минимальной дозе гидроксимочевины, необходимой для достижения полного или частичного ответа

или

5. Язвы на голенях или другая токсичность, опосредованная гидроксимочевиной (изменения со стороны кожи и слизистых, гастроинтестинальные симптомы, пневмонит, лихорадка) при любой дозе гидроксимочевины (уровень доказательности В) [59].

Интерферон а

Препараты интерферона а (ИФНа) являются эффективным средством терапии ИП, поскольку при проведении интерферо-нотерапии при их использовании у части больных может быть получен молекулярный ответ [60, 61]. ИФНа является эффективным средством против зуда, вызванного ИП. Однако широкое применение ИФНа ограничивается плохой переносимостью.

Рекомендация (уровень доказательности С): ИФНа являются предпочтительным в 1-й линии для лечения ИП у молодых

Таблица 4

Критерии клинико-гематологического ответа при лечении ИП

Ответ

Критерии ответа при ИП

Нет ответа

• Гематокрит менее 45% без кровопусканий

• Тромбоциты не более 400 • 109/л Полный ответ • Лейкоциты не более 10 • 109/л

(ответ в течение • Нормальные размеры селезенки (УЗИ/КТ/МРТ)

• Нет симптомов, опосредованных заболеванием (микрососудистые нарушения, зуд, головная боль)

Констатация полной ремиссии возможна только при наличии всех 5 критериев.

Частичный ответ • Гематокрит менее 45% без кровопусканий (ответ в течение или

I2 нед) • Ответ по всем другим критериям

• Любой ответ, который не удовлетворяет критериям частичного ответа

пациентов (до 50 лет) и хорошо переносится этими больными.

Терапию ИФНа можно проводить в группе больных старше 50 лет при удовлетворительной переносимости.

ИФНа назначают по 3 млн МЕ подкожно, через день, длительно.

Бусульфан

Бусульфан является алкилирующим агентом, применение которого позволяет эффективно контролировать ИП. Однако длительный прием бусульфана повышает риск прогрессирова-ния заболевания с исходом во вторичный острый лейкоз [62].

Рекомендации (уровень доказательности Б): бусульфан следует назначать больным старше 70 лет, которые не переносят гидроксимочевину, ИФНа. Препарат назначают по 2-4 мг ежедневно до суммарной дозы 200 мг.

Критерии клинико-гематологического ответа при лечении ИП представлены в табл. 4 [63].

Тактика ведения больных в настоящее время зависит только от клинико-гематологического ответа на терапию. Следует отметить, что у части больных при лечении препаратами ИФНа или ингибиторами JAK2 (руксолитиниб) может быть достигнут и молекулярный ответ (оценка исследованием аллельной нагрузки JAK2 V617F методом ПЦР-РВ. Однако прогностическая значимость молекулярных ответов неизвестна. При длительной (вероятно не менее 2 лет) гематологической и/или молекулярной ремиссии возможны попытки снижения дозы или отмены цито-редуктивной терапии.

Обязательными для мониторинга эффективности терапии являются клинико-гематологические показатели (динамика системных проявлений заболевания, показатели периферической крови, пальпаторная оценка размеров селезенки и печени).

Рекомендуемая периодичность обследования представлена в табл. 5 (уровень доказательности Б). При необходимости (наличие осложнений и пр.) частота клинического и лабораторного контроля может быть более интенсивной.

В настоящее время нет однозначных рекомендаций по контролю эффективности лечения на основании исследования кост-но-мозгового кроветворения [63]. В рамках клинических исследований гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга проводят 1 раз в год для оценки изменения степени фиброза, признаков патоморфоза/дисплазии различных ростков миелопоэза.

Появление бластов более 20% свидетельствует о развитии бластной фазы заболевания. Тактика ведения данных пациентов в настоящее время не разработана. Наиболее часто используют те же подходы, как и для больных острыми лейкозами, но дозы препаратов снижают на 30-50%, с учетом отсутствия резерва нормального костно-мозгового кроветворения, пожилого возраста, предлеченности цитостатиками. Прогноз при развитии БФ неблагоприятный, выживаемость составляет несколько месяцев. Терапия носит паллиативный характер.

Лечение пациентов с тромбозами проводят совместно с сосудистыми хирургами.

Таблица 5

Частота динамического обследования больных ИП

Исследование

Периодичность мониторинга

Общий (клинический) анализ крови с определением гематокрита, с подсчетом лейкоцитарной формулы

Биохимические показатели:

билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, мочевая кислота

Коагулограмма:

АПТВ, ТВ, МНО, фибриноген

УЗИ брюшной полости с определением размеров печени, селезенки, оценкой портального кровотока

Стернальная пункция с подсчетом миелограммы и цитогенетическим исследованием Трепанобиопсия костного мозга с гистологическим исследованием и гистологической оценкой степени фиброза

На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в 3 мес или чаще в соответствии с уровнем тромбоцитов

На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в 3 мес при циторедуктивной терапии

На момент установления диагноза, при наличии тромбозов и терапии антикоагулянтами 1 раз в 1-3 мес

На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в год

При установлении диагноза, далее при появлении признаков, свидетельствующих о прогрессировании заболевания (анемия, развитие лейкоцитоза, сдвига влево в лейкоцитарной формуле, повышение уровня сывороточного ЛДГ, появление спленомегалии)

ЭССЕНЦИАЛЬНАЯ ТРОМБОЦИТЕМИЯ (МКБ 10 - Б47.3)

Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ, первичный тромбо-цитоз, идиопатический тромбоцитоз, геморрагическая тромбо-цитемия) - клональное миелопролиферативное заболевание с неконтролируемой пролиферацией мегакариоцитов, характеризующееся повышенным числом крупных и гигантских мегака-риоцитов в костном мозге, тромбоцитозом в периферической крови (более 450.109/л) и клинически - эпизодами тромбозов и/или кровотечений. В настоящее время не известно генетических, биологических маркеров, специфичных для ЭТ.

ЭТ - редкое заболевание. Популяционные эпидемиологические данные о заболеваемости и распространенности в России отсутствуют. Заболеваемость по данным зарубежных регистров составляет приблизительно 1,5-2,53 на 100 000 населения [64, 65].

Классические представления об ЭТ как болезни преимущественно лиц пожилого возраста с максимумом заболеваемости в 50-60 лет в настоящее время пересматриваются. Открытие участия в патогенезе заболевания молекулярно-генетических поломок (мутации в генах JAK2, MPL и др.) позволило улучшить диагностику и выявить значительную долю больных молодого возраста [66, 67]. В настоящее время в связи с появлением современных критериев гистологической дифференциальной диагностики ЭТ и префиброзной/ранней стадии ПМФ частота эс-сенциальной тромбоцитемии будет уточняться.

Соотношение женщин и мужчин приблизительно равное. Однако в молодом возрасте сообщается о некотором преобладании первичных больных женского пола [64].

При анализе 10-летней динамики заболеваемости в Санкт-Петербурге ежегодная первичная заболеваемость колебалась от 0,6 до 2,1 и составила в среднем 1,3 на 100 000 населения в год [68].

Исследования при диагностике ЭТ

Диагноз эссенциальной тромбоцитемии устанавливают на основании:

• жалоб на жжение, парестезии и боли в пальцах кистей и стоп, нарушение зрения, перемежающуюся хромоту, приапизм, кровотечения при минимальных травмах, экстракции зубов;

• анамнестических данных: стойкий тромбоцитоз в анализах крови в течение нескольких лет, перенесенные тромбозы, особенно необычных локализаций и особенно у лиц молодого возраста;

• результатов клинико-лабораторных исследований: стойкий или нарастающий тромбоцитоз, расширение миелоидного ростка с гиперплазией мегакариоцитов в миелограмме и при гистологическом исследовании костного мозга, обнаружение точечной мутации JAK2 У617Е или в гене рецептора тромбопоэтина MPL, отсутствия причин вторичного тромбоцитоза.

Точный диагноз в дебюте заболевания может быть установлен только при полноценном обследовании. Особую трудность составляет дифференциальная диагностика между ЭТ и префибротической стадией первичного миелофиброза, вторичными тромбоцитозами при других заболеваниях.

Обязательные исследования:

• первичный прием-осмотр врача-гематолога со сбором жалоб, анамнеза (симптомы опухолевой интоксикации), исследова-

нием объективного статуса больного с обязательным определением размеров печени и селезенки;

•общий (клинический) анализ крови развернутый с визуальным исследованием мазка для морфологической характеристики миелоидного ростка (нарушение созревания нейтрофилов со сдвигом формулы влево, патология размеров и формы тромбоцитов, эритроцитов, наличие внутриклеточных включений, нор-мобластов);

• биохимические маркеры крови: общий билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, ЛДГ, щелочная фосфатаза, электролиты (калий, натрий, кальций, фосфор);

• молекулярно-генетическое исследование периферической крови: качественная ПЦР на наличие мутации JAK2 У617Е;

• цитогенетическое исследование клеток костного мозга;

• трепанобиопсия костного мозга с гистологической оценкой и гистохимическим исследованием для выявления ретикулиновых и коллагеновых волокон;

• УЗИ органов брюшной полости (размеры и плотность печени и селезенки, диаметр воротной вены).

Исследования по показаниям:

• определение концентрации сывороточного железа, ферри-тина, трансферрина, фолиевой кислоты, витамина В12, эритро-поэтина;

• стернальная пункция с подсчетом миелограммы, определение соотношения миелоидного и эритроидного ростков, количественной и качественной характеристики мегакариоцитов;

• определение аллельной нагрузки мутантного JAK2 У617Г и дикого типов JAK2 гена методом ПЦР-РВ;

• определение мутаций в гене MPL (W515L; W515K) у JAK2 У617Е-отрицательных больных;

• определение мутаций в генах ЬЫК, CBL, ТЕТ2, ASXL1, ЮН, IKZF1, EZH2, САШ;

• коагулограмма: АЧТВ, ТВ, МНО, фибриноген, при риске тромботических или геморрагических осложнений;

• молекулярно-генетический скрининг маркеров наследственной тромбофилии, гомоцистеина, консультация сосудистого хирурга при наличии предшествующих тромбозов и тромбоэмболии для определения показаний и объема антикоагулянтной терапии;

• цитохимическое определение активности щелочной фос-фатазы нейтрофилов для дифференциального диагноза, мие-лопероксидазы, липидов, PAS-реакция, альфа-нафтилэстеразы (в фазе бластного криза);

• иммунофенотипическое исследование бластных клеток в фазе бластного криза;

• определение групповой принадлежности крови (АВО, резус-фактор) при необходимости гемокомпонентной терапии (в фазах посттромбоцитемического миелофиброза и бластного криза);

• исследование крови на HBsAg, антитела к HCV IgG, ВИЧ 1-го и 2-го типов, реакция Вассермана;

• проба Реберга при признаках патологии почек;

• фиброгастродуоденоскопия для исключения вторичного тромбоцитоза на фоне патологии пищеварительного тракта и при признаках портальной гипертензии с варикозным расширением вен пищевода и желудка в фазе посттромбоцитемического миелофиброза;

• ЭКГ (стандартная в 12 отведениях), ЭхоКГ при наличии кардиальной патологии, если планируется проведение терапии анагрелидом;

• рентгенография трубчатых костей для косвенной оценки остеосклероза при отказе больного от трепанобиопсии (в фазе посттромбоцитемического миелофиброза);

• рентгенография органов грудной клетки для исключения вторичного тромбоцитоза на фоне хронических заболеваний и новообразований легких;

• консультации врачей-специалистов (офтальмолога, кардиолога, эндокринолога, гинеколога, гастроэнтеролога и пр.) при наличии осложнений и сопутствующей патологии для оптимизации терапии.

Диагностические критерии ЭТ

Диагноз ЭТ должен быть установлен в соответствии с критериями ВОЗ на основании комплексной оценки клинической картины и лабораторных показателей (уровень доказательности А) [41]:

1. Постоянно повышенное количество тромбоцитов (более 450.109/л).

2. Наличие в костном мозге пролиферации мегакариоци-тов с преобладанием крупных и гигантских мегакариоцитов со зрелой морфологией. Отсутствует значительное увеличение или «левый сдвиг» элементов гранулоцитопоэза или эри-троцитопоэза.

3. Отсутствие других миелопролиферативных заболеваний.

4. Мутация JAK2V617F или другой клональный маркер; при отсутствии мутации JAK2V617F - исключение вторичного тромбоцитоза.

Для установления диагноза необходимо наличие всех 4 критериев.

При оценке тромбоцитоза, обнаружение мутации JAK2V617F подтверждает наличие МПЗ, однако у 40% больных ЭТ данной мутации может и не быть [69, 70]. Важно также отметить, что и другие JAK2V617F-полож:ительные МПЗ могут имитировать ЭТ, в частности - ХМЛ и префиброзная стадия ПМФ.

Исследование костно-мозгового кроветворения является обязательным для установления диагноза ЭТ и проведения дифференциальной диагностики с другими МПЗ, протекающими с тромбоцитозом [69-71].

Прогноз

Общая выживаемость при ЭТ умеренно снижена по сравнению с общей популяцией; медиана выживаемости составляет около 130 мес [64]. При анализе выборки больных ЭТ в Санкт-Петербурге расчетная медиана выживаемости составила 13,4 года (161 мес) [68].

Основной причиной, приводящей к инвалидизации и снижению продолжительности жизни, при ЭТ является склонность к тромбозам и тромбоэмболиям. Кумулятивный риск клинически значимых тромбозов составляет 5% при продолжительности заболевания 5 лет и 14% при длительности ЭТ 10 лет [37]. В данной группе больных ЭТ при анализе 10-летних данных частота развития тромботических осложнений составила 31% [68].

При длительном течении заболевания может наступить исход во вторичный посттромбоцитемический миелофиброз у 3-10% больных в течение первых 10 лет заболевания и у 6-30% - при продолжительности заболевания более 10 лет [37-39, 68].

Прогрессирование заболевания в фазу бластной трансформации наблюдается у 1-2,5% в течение первых 10 лет болезни и у 5-8% больных при длительности заболевания более 10 лет [37-39].

Стратификация риска тромботических осложнений при ЭТ

Стратификация риска у больных ЭТ, как и при ИП предназначена для оценки вероятности тромботических осложнений, в основном обусловливающих инвалидизацию и ограничивающих продолжительность жизни больных.

На основании данных международных многоцентровых исследований экспертами ВОЗ была разработана международная прогностическая шкала риска развития тромбозов при ЭТ (The International Prognostic Score for ET - IPSET-thrombosis) (уровень доказательности B) [46]. Признаки и соответствующая балльная оценка представлены в табл. 6.

Таблица 6

Международная прогностическая шкала риска развития артериальных тромбозов ВОЗ (2012) при ЭТ (IPSET-thrombosis) [46]

Критерий

Балл

Возраст старше 60 лет 1

Тромбозы в анамнезе 2

Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний* 1

JAK2V617F 2

• 0 или 1 балл - низкий риск;

• 2 балла - промежуточный риск;

• 3 балла и более - высокий риск.

Примечание. * - сахарный диабет, артериальная гипертензия, курение.

Определение тактики терапии при ЭТ

Цели терапии ЭТ (уровень доказательности D):

- предупредить возникновение тромботических или геморрагических осложнений;

- минимизировать риск прогрессирования заболевания с исходом в пост-ЭТ МФ или ОМЛ;

- контролировать симптомы интоксикации;

- предупредить осложнения в случае беременности, хирургических манипуляций.

Целевой уровень тромбоцитов менее 400.109/л.

Методы терапевтического воздействия при ЭТ

• Профилактика тромботических осложнений:

- ацетилсалициловая кислота (40-325 мг/сут), клопидогрель (75 мг/сут), тиклопидин (500-750 мг/сут).

• Циторедуктивная терапия:

- цитостатики: гидроксимочевина (10-30 мг/кг в сутки);

- ИФНа (1,5-5 млн МЕ 3 раза в неделю);

- анагрелид (2-10 мг/сут).

• Лечение осложнений заболевания (тромбозы, тромбоэмболии).

Суммированные рекомендации при ЭТ

(уровень доказательности С):

1. Для всех пациентов.

- профилактика сердечно-сосудистых заболеваний (устранение факторов риска);

- препараты ацетилсалициловой кислоты (40-325 мг/сут), при резистентности и/или непереносимости ацетилсалициловой кислоты показано назначение других дезагрегантов - клопидо-грель (75 мг/сут) или тиклопидин (500-750 мг/сут), перед назначением дезагрегантной терапии все больные должны пройти обследование в связи с риском развития побочных явлений (язвы, эрозии пищеварительного тракта). При низком риске развития тромбозов и молодом возрасте больного антиагреганты можно не назначать, ограничившись наблюдением.

Препараты ацетилсалициловой кислоты

В ретроспективном исследовании с включением больных ЭТ с сердечно-сосудистыми факторами риска использование ацетилсалициловой кислоты явилось эффективным методом профилактики венозных и артериальных тромбозов [72]. Низкие дозы ацетилсалициловой кислоты показали эффективность для профилактики развития микроциркуляторных нарушений (головная боль, головокружение, преходящие неврологические нарушения шум в ушах, атипичные боли за грудиной, парестезии, эритромелалгия) [73, 74].

Пациенты с наличием мутации гена JAK2V617F, должны получать терапию препаратами ацетилсалициловой кислоты, так как у данной категории больных высокий риск развития тромбоза [75].

При тромбоцитозе более 1500.109/л препараты ацетилсалициловой кислоты должны назначаться только при активности ристоцетина выше 30%. Снижение активности ристоцетина ниже указанного значения является противопоказанием к назначению ацетилсалициловой кислоты из-за высокого риска кровоточивости. Высокий тромбоцитоз 1000.109/л является показанием к назначению циторедуктивной терапии. Препараты ацетил-

Таблица 7

Частота динамического обследования больных ЭТ

Исследование

Периодичность мониторинга

Общий (клинический) анализ крови развернутый

Биохимические показатели:

билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, мочевая кислота

Коагулограмма:

АПТВ, ТВ, МНО, фибриноген

УЗИ брюшной полости с определением размеров печени, селезенки, оценкой портального кровотока

Стернальная пункция с подсчетом миелограммы и цитогенетическим исследованием Трепанобиопсия костного мозга с гистологическим исследованием и гистологической оценкой степени фиброза

На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в 3 мес или чаще в соответствии с числом тромбоцитов

На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в 3 мес при циторедуктивной терапии

На момент установления диагноза, при наличии тромбозов и терапии антикоагулянтами 1 раз в 1-3 мес

На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в год

При установлении диагноза, далее при появлении признаков, свидетельствующих о прогрессировании заболевания (анемия, развитие лейкоцитоза, сдвига влево в лейкоцитарной формуле, повышение уровня сывороточного ЛДГ, появление спленомегалии)

салициловой кислоты необходимо назначать вновь, когда тромбоцитоз снизится ниже 1000.109/л.

При резистентности к ацетилсалициловой кислоте возможно увеличение ее дозы в 2 раза или назначение других антиагрегантов: клопидогрель (75 мг/сут) или тиклопидин (500-750 мг/сут) [76].

Назначение препаратов ацетилсалициловой кислоты совместно с анагрелидом требует мониторинга показателей системы гемостаза. Данная комбинация препаратов должна назначаться с осторожностью из-за повышенного риска кровотечений и не может быть рекомендована больным с кровотечениями в анамнезе.

Выбор циторедуктивной терапии при ЭТ:

- низкий риск тромбозов - циторедуктивная терапия, как правило, не требуется;

- промежуточный риск:

• возраст до 60 лет: 1-я линия - наблюдение, ИФНа и/или анагрелид; 2-я линия гидроксимочевина;

• возраст старше 60 лет: 1-я линия гидроксимочевина, 2-я линия анагрелид и/или ИФНа;

- высокий риск:

• возраст до 40 лет: 1-я линия - ИФНа и/или анагрелид; 2-я линия гидроксимочевина;

• возраст старше 40 лет: 1-я линия гидроксимочевина, 2-я линия анагрелид и/или ИФНа.

Сочетанная терапия (гидроксимочевина + анагрелид, гидроксимочевина + ИФНа) может стать альтернативой в качестве терапии 2-й линии у больных, если при монотерапии развиваются побочные эффекты, не позволяющие прием дозы препарата, адекватной для контроля уровня тромбоцитов.

Гидроксимочевина

Терапевтический эффект гидроксимочевины заключается в снижении тромбоцитоза, профилактике тромботических осложнений. В исследовании РТ-1 показана большая эффективность гидроксимочевины в сравнении с анагрелидом в предотвращении артериальных тромбозов [56]. Определенные опасения вызывает возможный лейкозогенный эффект при длительном применении, в связи с чем гидроксимочевину в 1-й линии терапии молодым больным с ожидаемой длительной продолжительностью жизни следует назначать с осторожностью.

Рекомендации (уровень доказательности В): гидроксимочевина рекомендуется как препарат выбора в качестве терапии 1-й линии у больных ЭТ с промежуточным риском развития тромбозов в возрасте старше 60 лет и у больных ЭТ с высоким риском развития тромбозов в возрасте старше 40 лет. 2-я линия терапии у других категорий больных с промежуточным и высоким риском развития тромбозов.

Гидроксимочевину не следует назначать при беременности или при планировании беременности.

Резистентность/непереносимость гидроксимочевины при ЭТ в соответствии с критериями ELN констатируется при наличии следующих критериев:

1. Тромбоциты более 600.109/л, после 3 мес терапии гидро-ксимочевиной 2000 мг/сут (2500 мг/сут у больных массой тела более 80 кг)

или

2. Тромбоциты более 400.109 /л, лейкоциты менее 2,5.109 /л, при любой дозе гидроксимочевины

или

3. Тромбоциты более 400.109 /л, гемоглобин менее 100г/л, при любой дозе гидроксимочевины

или

4. Язвы на голенях или другая токсичность, опосредованная гидроксимочевиной при любой дозе гидроксимочевины

5. Лихорадка, вызванная приемом гидроксимочевины.

Интерферон а

ИФНа является эффективным и безопасным препаратом для лечения ЭТ. ИФНа не оказывает лейкозогенного или тератогенного действия.

Рекомендации (уровень доказательности С): ИФНа рекомендуется как препарат выбора в качестве терапии 1-й линии у больных ЭТ с промежуточным риском развития тромбозов в возрасте до 60 лет и у больных ЭТ с высоким риском развития тромбозов в возрасте до 40 лет. ИФНа является предпочтительным препаратом терапии 1-й линии у молодых пациентов. Его можно применять и у больных старше 60 лет при резистентности и/или непереносимости гидроксимочевины в качестве терапии 2-й линии.

Анагрелид

Анагрелид является селективным ингибитором мегакарио-цитов. Препарат не обладает лейкозогенным эффектом. Данные клинических исследований свидетельствуют, что анагрелид дозозависимо ингибирует гиперсозревание мегакариоцитов [77]. Рекомендуемая начальная доза анагрелида - 0,5 мг 4 раза в сутки или 1,0 мг 2 раза в сутки. Максимальная разовая доза 2,5 мг, суточная доза - 10 мг. При оптимальной дозе количество тромбоцитов начинает уменьшаться через 7-14 дней. Следует использовать минимальную эффективную дозу, которая будет достаточной для поддержания количества тромбоцитов на уровне ниже 600 000/мкл, а в идеале - до нормального значения. У большинства пациентов адекватный ответ достигается при применении анагрелида в дозе 1,5-5,0 мг/сут.

Большинство побочных эффектов являются дозозависи-мыми, слабо выражены и преходящи и не требуют проведения лечебных мероприятий для их устранения. Наиболее частыми нежелательными явлениями являются сосудорасширяющий и положительный инотропный эффекты, головная боль, диарея, задержка жидкости, сердечная недостаточность, аритмии [78]. Вследствие этого анагрелид рекомендуют только пациентам без застойной сердечной недостаточности или сердечной аритмии. Частота и выраженность побочных реакций снижается при продолжении терапии [79].

Рекомендации (уровень доказательности В)

Из-за риска сердечно-сосудистых осложнений, аритмий и кардиомиопатии, все больные перед назначением анагрелида должны пройти обследование сердечно-сосудистой системы (ЭКГ, ЭхоКГ).

Показаниями к назначению анагрелида являются: терапия 1-й линии у больных ЭТ с промежуточным риском развития тромбозов в возрасте до 60 лет и у больных ЭТ с высоким риском развития тромбозов в возрасте до 40 лет. 2-я линия терапии у других категорий больных с промежуточным и высоким риском развития тромбозов.

Мониторинг ответа при лечении больных ЭТ

Своевременное проведение оценки эффективности терапии с помощью стандартизованных методов позволяет получить точные данные о результатах применения различных способов лечения и систематизировать тактику терапии с целью ее индивидуализации.

Рекомендуемая периодичность обследования представлена в табл. 7 (уровень доказательности D). При необходимости (наличие осложнений и пр.) частота клинического и лабораторного контроля может быть более интенсивной.

Критерии клинико-гематологического ответа при лечении представлены в табл. 8 [63].

Нет достоверных рекомендаций по контролю молекулярного ответа (качественный, количественный молекулярный анализ на JAK2V617F).

Исследование костно-мозгового кроветворения целесообразно проводить только при оценке трансформации в миелофиброз.

ТРАНСФОРМАЦИЯ ИП И ЭТ В МИЕЛОФИБРОЗ

Клинически трансформация в МФ манифестируется снижением показателей крови (часто - анемия), появлением «левого сдвига» гранулоцитарного ростка и эритрокариоцитов в гемограмме, увеличением селезенки, что обусловлено появлением экстрамедуллярного миелопоэза.

Морфологически, безусловно, присутствует сходство пост-полицитемического миелофиброза и ПМФ. К отличительным признакам пост-полицитемического миелофиброза в отличие от ПМФ следует отнести редкость формирования плотных кластеров мегакариоцитов, отсутствие уродливых гиперхромных/ати-пичных форм, и гиперсегментацию ядер преимущественно разрозненно расположенных мегакариоцитов среди ретикулиновой и коллагеновой стромы. Клетки с нарушениями ядерно-цитоплаз-матического соотношения с крупными гиперхромными гиполо-булярными ядрами (с незрелой морфологией) немногочисленны.

При наличии в гемограмме или миелограмме более 20% клеток с бластной морфологией диагностируется бластная фаза. При наличии в гемограмме более 10% бластных клеток - фаза акселерации [80].

К прогрессии/трансформации ИП следует относить появление МДС-подобных морфологических признаков (возможна трансформация в миелодиспластический синдром), появление нейтрофилеза (по типу хронического нейтрофильного лейкоза), выраженного моноцитоза и МДС/МПЗ-подобных признаков (по типу ХММЛ) [81]. Международной рабочей группой IWG-MRT разработаны критерии для установления диагноза пост-ИП МФ, пост-ЭТ МФ. Данные критерии лежат в основе классификации ВОЗ (2008) [82].

Обязательные критерии:

1. Первично диагностированная согласно критериям ВОЗ (2008) ЭТ или ИП.

2. Фиброз костного мозга 2-3 (оценка по шкале 0-3) или 3-4 (оценка по шкале 0-4).

Дополнительные критерии:

1. Анемия или снижение концентрации гемоглобина 20 г/л и более.

2. Лейкоэритробластическая картина периферической крови.

3. Увеличение размеров селезенки (пальпируемая селезенка более 5 см от края реберной дуги) или появление спленомегалии.

4. Повышение уровня ЛДГ сыворотки крови.

5. Появление симптомов опухолевой интоксикации: потеря более 10% массы тела за 6 мес, ночная потливость, необъяснимая лихорадка (выше 37,5оС).

Для постановки диагноза пост-ИП МФ или пост-ЭТ МФ необходимо наличие 2 обязательных и, как минимум, 2 дополнительных критериев.

При появлении трансформации в пост-ИП, пост-ЭТ МФ, тактика ведения такая же, как при ПМФ.

ПЕРВИЧНЫЙ МИЕЛОФИБРОЗ (МКБ 10 - D47.1)

Клиническая характеристика

Первичный миелофиброз (ПМФ, хронический идиопа-тический миелофиброз, агногенная миелоидная метаплазия, миелосклероз с миелоидной метаплазией, сублейкемический миелоз, хронический гранулоцитарно-мегакариоцитарный ми-елоз) возникает de novo, характеризуется клональной пролиферацией стволовых клеток, аномальной экспрессией цитокинов,

Таблица 8

Критерии клинико-гематологического ответа при лечении ЭТ

Ответ

Критерии ответа

• Тромбоциты не более 400 • 109/л

• Нет симптомов, опосредованных заболе-Полный ответ ванием (микро-сосудистые нарушения, зуд,

(сохранение головная боль)

ответа в течение

12 нед) • Нормальные размеры селезенки

(УЗИ/КТ/МРТ)

• Лейкоциты не более 10 • 109/л

Констатация полной ремиссии возможна только при наличии всех 4 критериев.

Пациенты, не соответствующие критериям Частичный ответ полного ответа:

(сохранение • Тромбоциты не более 600 • 109/л ответа в течение или

I2 нед) • снижение более 50% от исходной

концентрации

Нет ответа

Любой ответ, который не удовлетворяет критериям частичного ответа

фиброзом костного мозга, гепатоспленомегалией как следствие экстрамедуллярного гемопоэза, симптомами опухолевой интоксикации, кахексией, лейкоэритробластозом в периферической крови, лейкемической прогрессией, невысокой выживаемостью.

Клиническая картина при ПМФ характеризуется многообразием проявлений. Начальный период болезни у большинства пациентов может протекать бессимптомно на протяжении ряда лет. Нередко признаки заболевания обнаруживают неожиданно при выполнении клинического анализа крови на профилактическом осмотре или по поводу сопутствующей патологии. Клинические проявления ПМФ не имеют патогномоничных симптомов и складываются из нескольких синдромов [83-85]:

• синдром опухолевой интоксикации - прогрессирующая слабость не соответствующая степени анемии, снижение аппетита, потеря массы тела, потливость, субфебрильная температура, боли в костях, суставах, зуд кожи, ухудшение течения сопутствующих заболеваний;

• синдром опухолевой пролиферации - боли и чувство тяжести в левом подреберье, связанное с увеличением селезенки, гепатомегалия, при длительном течении заболевания у больных могут также развиваться очаги экстрамедуллярного кроветворения в других органах (лимфатические узлы, легкие, плевра, брюшина, спинной и головной мозг, кожа, мягкие ткани конечностей), обусловливая клинические проявления, связанные с поражением этих органов;

• анемический синдром - общая слабость, одышка, снижение толерантности к физической нагрузке, бледность кожи и слизистых, тахикардия, гипотония, ухудшение течения сердечно-сосудистых заболеваний;

• тромботические осложнения - тромбозы и тромбоэмболии сосудов различных органов и тканей, тромбофлебиты периферических сосудов, инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения, которые при бессимптомном течении ПМФ, служат поводом к обследованию и установлению диагноза ПМФ;

• синдром инфекционных осложнений - развитие оппортунистических или более тяжелое течение обычных инфекционных заболеваний;

• геморрагический синдром - кровоточивость при минимальных травмах или спонтанные петехиальные или синячко-вые кровоизлияния, причинами кровоточивости могут тромбо-цитопения на фоне фиброза костного мозга, гипертромбоци-тоз и вторичный дефицит фактора Виллебранда, коагулопатия вследствие нарушения функции печени и развития портальной гипертензии;

• клинические проявления, обусловленные компрессией органов, за счет выраженной спленомегалии, гепатомегалии;

• портальная гипертензия (выделяют следующие причины печеночных блоков: пресинусоидальный тромботический блок; синусоидальная обструкция; постсинусоидальный блок по типу синдрома Бадда-Киари).

План обследования больных при диагностике ПМФ

Обязательные исследования:

Клинические исследования:

• сбор анамнеза, физикальный осмотр: осмотр кожи нижних конечностей (пигментация, трофические расстройства, отеки, геморрагии), пальпация печени и селезенки;

• оценка состояния легких, сердца, пищеварительного тракта, почек по данным физикального обследования;

• оценка сердечно-сосудистых факторов риска (курение, сахарный диабет, артериальная гипертензия, гиперхолестерине-мия, ожирение);

Лабораторные исследования:

• клинический анализ крови с дифференциальным подсчетом клеток крови с помощью автоматического анализатора: гемато-крит, подсчет числа ретикулоцитов, тромбоцитов, средних значений эритроцитарных индексов (MCV - средний объем эритроцита, МСН - среднее содержание гемоглобина в эритроците, RDW - ширина распределения эритроцитов по объему); исследование морфологии эритроцитов, тромбоцитов, нейтрофилов; СОЭ;

• биохимический анализ крови: общий билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, ЛДГ, щелочная фосфатаза;

• коагулограмма: протромбиновый индекс, МНО, фибриноген, АПТВ, ТВ;

• маркеры гепатита В (HBsAg), IgG-антитела к вирусу гепатита С, реакция Вассермана, ВИЧ 1, 2-го типов;

• молекулярно-генетическое исследование периферической крови: качественная ПЦР на наличие мутации JAK2 V617F;

• трепанобиопсия костного мозга с гистологической оценкой и гистохимическим исследованием для выявления ретикулиновых и коллагеновых волокон;

• цитологическое исследование аспирата костного мозга;

• стандартное цитогенетическое исследование крови/костного мозга.

Инструментальные методы:

УЗИ брюшной полости с определением размеров печени, селезенки, диаметра воротной вены.

Исследования при наличии показаний:

• исследование обмена железа (ферритин сыворотки, сывороточное железо, общая железосвязывающая способность, насыщение трансферрина железом). В случае анемии;

• концентрация эритропоэтина сыворотки крови. В случае анемии;

• общий анализ мочи (обратить внимание на наличие уратов, лейкоцитурию, бактериурию);

• молекулярно-генетическое исследование периферической крови: определение аллельной нагрузки мутантного JAK2V617F и дикого типов гена JAK2 методом ПЦР-РВ. При наличии соответствующей возможности;

• маркеры наследственной тромбофилии. При наличии тромбозов. Если есть возможность выполнить данное исследование;

• коагулограмма развернутая (антитромбин III, фактор VIII, протеин С, протеин S, Б-димер, агрегация тромбоцитов с АДФ, агрегация тромбоцитов с ристомицином), гомоцистеин. При на-лиции тромбозов. При наличии возможности выполнить данное исследование;

• МРТ брюшной полости с определением объема селезенки. При остром болевом синдроме в левом подреберье, при подозрении на инфаркт селезенки, при тромбозе в системе портальных вен. Если есть возможность выполнить данное исследование;

• фиброэзофагогастроскопия с оценкой вен пищевода; ко-лоноскопия (для исключения наличия варикозного расширения вен, как проявления портальной гипертензии);

• УЗИ (допплерография) органов брюшной полости, сосудов портальной системы, артерий почек.

Диагностические критерии ПМФ

Согласно классификации ВОЗ (2008), диагноз ПМФ основан на сочетании клинических, морфологических, молекулярных, цитогенетических характеристик [41].

Большие критерии:

1. Пролиферация и атипия (от малых до крупных мегакарио-цитов с незрелой морфологией - нарушенным ядерно-цитоплаз-матическим соотношением, атипичными гиперхромными гипо-лобулярными/уродливыми ядрами, с формированием рыхлых и плотных кластеров) мегакариоцитов, сочетающиеся с ретикули-

новым и/или коллагеновым фиброзом костного мозга; при отсутствии выраженного ретикулинового фиброза - повышенная клеточность костного мозга с пролиферацией клеток гранулоци-тарного ряда и угнетением эритропоэза (префиброзная клеточная фаза ПМФ).

2. Отсутствие критериев ИП (исключение ИП основано на определении концентрации гемоглобина и гематокрита; исследование массы циркулирующих эритроцитов не требуется), BCR-ABL1 + ХМЛ (нет BCR-ABL1), МДС (нет дизэритропоэза и дисгранулопоэза) или других МПЗ.

3. Наличие мутаций JAK2V617F, MPLW515L или MPLW515K, CALR, а при их отсутствии - исключение реактивного фиброза (инфекции, аутоиммунные заболевания, хроническое воспаление, волосатоклеточный лейкоз, другие лимфо-пролиферативные заболевания, метастазы солидных опухолей, токсические миелопатии), пациенты с заболеваниями, приводящими к реактивному миелофибозу.

Малые критерии:

1. Лейкоэритробластоз.

2. Повышение активности ЛДГ.

3. Анемия.

4. Пальпируемая селезенка.

Для постановки диагноза ПМФ необходимо наличие всех трех больших и двух малых критериев.

Классификация ПМФ

В клиническом течении ПМФ выделяют две фазы, отражающие степень прогрессирования заболевания: хроническую фазу (ХФ) и терминальную фазу бластной трансформации или бласт-ную фазу (БФ).

Хроническая фаза является начальной стадией ПМФ и диагностируется у большинства (более 90%) впервые выявленных больных. Наиболее характерными признаками являются изменения клинического анализа крови (лейкоэритробластоз, постепенный сдвиг в нейтрофильном и эритроидном ряду до молодых форм с наличием промежуточных форм созревания), увеличение размеров печени и селезенки, наличие симптомов опухолевой интоксикации (лихорадка, потеря массы тела, профузные ночные поты).

Бластная фаза является терминальной стадией развития патологического процесса при ПМФ. Диагностическим критерием БФ ПМФ является наличие в периферической крови или в костном мозге 20% бластных клеток и более.

Стадии ПМФ

Морфологически выделяют пре-фиброзную/раннюю стадию и фиброзную стадию заболевания. Дифференциальную диагностику следует проводить на основании гистологического исследования трепанобиоптата костного мозга. Трансформация префиброзной/ранней стадии в фиброзную наблюдается у 65% больных в течение 4,2 года, трансформация в острый лейкоз отмечается у 5-30%. Вместе с тем, префиброзная/ранняя стадия ПМФ может сохраняться без прогрессии в фиброзную стадию в течение 10 лет и более.

Префиброзная/ранняя стадия характеризуется гиперкле-точностью костного мозга с расширением гранулоцитарного ростка, пролиферацией мегакариоцитарного ростка с атипией гистотопографии и структуры мегакариоцитов, отсутствием или минимальным ретикулиновым фиброзом (по Европейской системе градации МР-0, МР-1). Префиброзная/ранняя стадия ПМФ отвечает основным критериям классификации ВОЗ, но лейкоэритробластоз, спленомегалия и анемия чаще всего отсутствуют. В клинической практике появление анемии, повышенное числа лейкоцитов или повышение уровня сывороточного ЛДГ должно насторожить клинициста и заставить пересмотреть диагноз.

На этапе фиброзной стадии клиническая картина характеризуется спленомегалией, анемией, повышением уровня ЛДГ, лейкоэритробластозом в гемограмме, каплевидными эритроцитами. Морфологически фиброзная фаза характеризуется ретикулиновым или коллагеновым фиброзом костного мозга или остеосклерозом, редукцией эритроидного ростка, выраженной атипией элементов мегакариоцитопоэза.

Фиброзная стадия ПМФ и МФ, возникший в результате трансформации ИП и ЭТ, характеризуются клиническими проявлениями - спленомегалией с формированием экстрамедулляр-

Таблица 9 Подсчет риска по системе стратификации IPSS

Количество

Признак баллов по системе

стратификации

риска

Возраст старше 65 лет 1

Концентрация гемоглобина менее 100 г/л 1

Лейкоцитоз более 25 • 109/л 1

Бластные клетки в периферической крови 1% 1

или более I

Наличие симптомов опухолевой интоксикации 1

• 0 балов - низкий риск;

• 1 балл - промежуточный-1;

• 2 балла - промежуточный-2;

• 3 балла и более - высокий риск

ного гемопоэза с соответствующими костно-мозговому поражению признаками атипии мегакариоцитов.

Клинические признаки заболевания неспецифичны - например, спленомегалия, анемия, могут быть обусловлены лимфо-мой селезенки с поражением костного мозга. Поэтому гистологическое исследование костного мозга введено в большие критерии диагностики первичного миелофиброза в классификации ВОЗ (2008).

МФ может возникнуть в результате трансформации ИП и ЭТ. Таким образом, следует различать ПМФ, МФ, возникший в результате прогрессии/трансформации ИП/ЭТ и морфологический термин «миелофиброз».

Морфологический термин «миелофиброз» характеризует фиброз стромы костного мозга с вытеснением элементов ге-мопоэза, встречается при метастатическом и лимфомном поражениях костного мозга, острых лейкозах, МДС, миелодиспла-стических/миелопролиферативных заболеваниях (МДС/МПЗ), хроническом миелолейкозе BCR-ABL1+, волосатоклеточном лейкозе. Среди неопухолевой патологии МФ в костном мозге может встречаться при инфекционных и аутоиммунных заболеваниях, на поздних этапах некроза костного мозга различной этиологии вследствие фиброгистиоцитарной пролиферации с замещением фиброзной тканью некротизированного костного мозга, или выявляется при повторной трепанобиопсии из этого же участка подвздошной кости. При дифференциальной диагностике следует принимать во внимание возможность МФ реактивной природы при терапии G-CSF, с расширением и омоложением гранулоцитарного ростка, усилением ретикулинового каркаса стромы. Как и во всех случаях диагностики МПЗ, необходим тщательный сбор клинико-анамнестических, лабораторных данных.

Прогноз

Продолжительность жизни больных ПМФ на 31% меньше, чем в популяции у людей того же пола и возраста. Средняя продолжительность жизни составляет 5 лет, хотя более молодые больные могут жить дольше [86, 87]. При анализе выборки из 315 больных ПМФ проходивших обследование и лечение в РосНИИГТ медиана продолжительности жизни от момента установления диагноза составила 7,6 лет [88].

Для определения тактики терапии, необходима точная оценка индивидуального прогноза больного. До недавнего времени наиболее широко используемой прогностической системой была система Lille [89]. Данная шкала включает оценку анемии и числа лейкоцитов в качестве переменных и позволяет отнести больных в группы риска с различной медианой выживаемости. Кроме того данная шкала более точно предсказывает риск смерти в посттрансплантационном периоде.

В 2009 г. F.Cervantes и соавт. [90] предложили Международную шкалу оценки прогноза (International Prognostic Scoring System, IPSS). Данная шкала служит для определения прогноза на момент постановки диагноза. Были выявлены следующие факторы, влияющие на выживаемость больных: возраст, концентрацию гемоглобина, процент бластных клеток в периферической крови и наличие симптомов опухолевой интоксикации.

Таблица 10 Подсчет риска по системе стратификации DIPSS

Количество

Признак баллов по системе

стратификации

риска

Возраст старше 65 лет 1

Концентрация гемоглобина менее 100 г/л

Лейкоцитоз более 25 • 109/л 1

Бластные клетки в периферической крови 1% 1

или более I

Наличие симптомов опухолевой интоксикации 1

Тромбоцитопения менее 100 • 109/л 1

• 0 балов - низкий риск;

• 1-2 балл - промежуточный-1;

• 3-4 балла - промежуточный-2;

• 5-6 балла или более - высокий риск

В созданной прогностической системе используют балльную оценку, где каждому из признаков присваивается по одному баллу (табл. 9). Разделенные по количеству прогностических баллов группы больных статистически значимо различаются по длительности общей выживаемости.

В 2010 г. F. Passamonti и соавт. [91] система IPSS была модифицирована с помощью присвоения фактору концентрация гемоглобина менее 100 г/л 2 баллов вместо 1 и оценки в 1 балл уровня тромбоцитов менее 10 . 109/л. Также была изменена классификация по группам риска соответственно баллам (табл. 10). Новая система Dynamic IPSS (DIPSS) способна предсказывать риск трансформации в любой момент подсчета, а не только при установлении диагноза [93].

Последующий анализ многоцентровых данных [78] показал, что независимым прогностическим фактором являются зависимость от гемотрансфузий и цитогенетические аномалии (изолированные нарушения +8, 7/7q, i(17q), inv(3), 5/5q, 12p или перестройка 11q23). С учетом этих данных N. Gangat и соавт. [94] система стратификации была дополнена характеристикой кариотипа и трансфузионным статусом и апробирована на 793 больных (табл. 11). Новая система стратификации, получившая наименование DIPSS+ позволила прогнозировать не только общую выживаемость, но и время до фазы бластной трансформации.

Несмотря на то, что ряд молекулярных маркеров (аллельная нагрузка, JAK2V617F и мутационный статус EZH2) оказывают неблагоприятное влияние на прогноз, данные параметры не включены в практическую систему оценки прогноза [31, 95].

Таблица 1 1 Подсчет риска по системе стратификации DIPSS+

Количество

Признак баллов по системе

стратификации

риска

Возраст старше 65 лет 1

Концентрация гемоглобина менее 100 г/л

Лейкоцитоз более 25 • 109/л 1

Бластные клетки в периферической крови 1% 1

или более

Наличие симптомов опухолевой интоксикации 1

Тромбоцитопения менее 100 • 109/л 1

Необходимость переливания эрироцитов 1

Неблагоприятный кариотип: +8,-7^-, 1

(17q),inv(3), -5/5q-, 12р-, перестройки 1Ц23

• 0 балов - низкий риск;

• 1 балл - промежуточный-1;

• 2-3 балла - промежуточный-2;

• 4 балла или более - высокий риск

Рекомендации (уровень доказательности В).

Международная шкала оценки прогноза IPSS должна быть использована на момент постановки диагноза, тогда как DIPSS и DIPSS+ (при наличии возможности проведения цитогенети-ческого исследования) при рестадировании заболевания, при принятии решения о смене терапии. Однако, если на момент обращения пациента присутствует массивная спленомегалия, тромбоцитопения, анемия, присутствует зависимость от гемо-трансфузий, прогноз должен быть определен с использованием шкалы DIPSS.

При принятии решения о алло-ТГСК, прогноз заболевания должен быть определен с использованием шкалы DIPSS+.

Прогностические системы с использованием шкал IPSS, DIPSS, DIPSS+ используются как при ПМФ, так и при пост-ЭТ и пост-ИП МФ.

Определение тактики терапии при ПМФ

Цели терапии больных ПМФ (уровень доказательности D):

1. Контроль болезни: предупреждение прогрессии, увеличение общей и безрецидивной выживаемости.

2. Облегчение симптоматики: улучшение качества жизни (лечение анемии и другой цитопении, уменьшение спленомега-лии, контроль симптомов интоксикации).

3. Предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических операций.

Терапию ХФ ПМФ, как правило, проводят с помощью лекарственных препаратов в виде циторедуктивной терапии, ин-терферонотерапии или их сочетанного применения. В бластной фазе лечение могут проводить по программам лечения острых лейкозов с учетом возраста и коморбидности больного.

После подтверждения диагноза и определения прогностической группы ПМФ должна быть определена тактика специальной терапии. Основными факторами, влияющими на выбор варианта лечения, являются следующие:

• группа риска (по системам IPSS, DIPSS, DIPSS+);

• наличие и степень выраженности симптомов заболевания;

• возраст больного;

• коморбидность;

• наличие совместимых по системе НЬА доноров и возможность выполнения алло-ТГСК.

Характеристика и принципы выбора метода лечения

(уровень доказательности С):

Низкий и промежуточный-1 риск (IPSS, DIPSS, DIPSS+)

Как правило, это больные с нормальной или незначительно сниженной концентрацией гемоглобина, умеренным лейкоцитозом без бластемии, с умеренным фиброзом костного мозга. Больные ПМФ этой группы имеют вероятность длительной выживаемости 7-15 лет и низкий риск трансформации заболевания [90, 96]. Применение агрессивных методов лечения у таких больных сопряжено с большим риском побочных эффектов, чем риски прогрессирования заболевания. При отсутствии симптомов интоксикации и осложнений часто оправдано только динамическое наблюдение.

При выборе тактики лечения больных моложе 60 лет без выраженной сопутствующей патологии в течение 1-2 лет от дебюта заболевания должна быть обсуждена возможность проведения алло-ТГСК.

Терапию следует начинать при появлении симптомов, ограничивающих жизнедеятельность больного. При наличии проявлений заболевания проводят терапию симптоматическими средствами: коррекция анемии эритропоэзстимулирующими препаратами, андрогенами; купирование симптомов опухолевой интоксикации глюкокортикоидами. Быстро прогрессирующая симптоматическая спленомегалия (с угрозой разрыва), наличие конституциональных симптомов, неэффективность проводимой симптоматической терапии являются показаниями для проведения циторедуктивной терапии.

В качестве патогенетических средств могут быть рекомендованы ингибиторы JAK2 (руксолитиниб). У больных низкой группы риска по шкале IPSS ингибиторы JAK2 не показаны. У больных промежуточной-1 группы риска препараты данной группы (руксолитиниб) рекомендованы при наличии симптомов опухолевой интоксикации или прогрессирующей спленомегалии в качестве 2-й линии терапии и последующей, т.е. при резистентности или неэффективности стандартной циторедуктивной терапии (гидрокимочевина, интерфероны) в течение 3-6 мес.

Промежуточный-2 и высокий риск (IPSS, DIPSS, DIPSS+)

Как правило, это больные с клинически значимой анемией, высоким лейкоцитозом со сдвигом до бластов, иногда с тромбо-цитопенией, выраженным фиброзом костного мозга, нередко со специфическими для ПМФ поломками кариотипа. У данной категории больных в ближайшие годы может произойти бластная трансформация.

При выборе тактики лечения больных моложе 60 лет без выраженной сопутствующей патологии в течение 1-2 лет от дебюта заболевания должна быть обсуждена возможность проведения алло-ТГСК.

При невозможности проведения алло-ТГСК назначается ци-торедуктивная и симптоматичекая терапия. В возрастной группе моложе 60 лет преимущественно используют лекарственную терапию с выбором препаратов в соответствии с клиническими проявлениями заболевания.

У больных старше 60 лет основной целью лечения является поддержание качества жизни, профилактика и купирование осложнений заболевания.

Основной перспективой дальнейшего улучшения результатов лечения у больных, отнесенных в промежуточную-2 и высокую группы риска, является применение ингибиторов JAK2 (руксолитиниба).

Назначение нгибиторов JAK2 показано в 1-й линии терапии при наличии симптоматической спленомегалии и/или конституциональных симптомов в сочетании со значительной спленоме-галией. Для больных этих групп риска нет других альтернативных лекарственных средств для быстрого сокращения размеров селезенки и улучшения качества жизни. Кроме того, в этой группе больных в исследовании COMFORT II показано увеличение общей выживаемости по сравнению с наилучшей доступной терапией.

Методы терапии ПМФ

Несмотря на многообразие применяющихся в настоящее время для лечения ПМФ методов, все они могут быть разделены на несколько групп:

• алло-ТГСК;

• медикаментозная терапия;

• хирургическое лечение (спленэктомия, коррекция портальной гипертензии);

• лучевая терапия;

• гемокомпонентная терапия.

Ниже представлена более подробная характеристика каждой группы.

Алло-ТГСК

В настоящее время алло-ТГСК является единственным методом лечения больных ПМФ, позволяющим добиться полного излечения у части больных, включая нормализацию размеров селезенки, исчезновению симптомов опухолевой интоксикации, регресс МФ, достижению полной цитогенетической и молекулярной ремиссии [96].

После введения в клиническую практику динамических прогностических шкал DIPSS и DIPSS+, которые позволяют оценивать риск на любом этапе лечения больного и включают новые прогностические факторы (трансфузионная зависимость и неблагоприятный кариотип), появилась возможность более эффективно выявлять больных с низкой ожидаемой продолжительностью жизни. Это больные с промежуточным-2 и высоким риском по шкале DIPSS и DIPSS+, медиана общей выживаемости которых составляет 35 и 16 мес соответственно [97]. Принимая во внимание эти данные, алло-ТГСК является наиболее оправданным методом лечения у больных ПМФ, отнесенных в группы промежуточного-2 и высокого риска [48, 98]. Однако решение вопроса о выполнении алло-ТГСК должно приниматься для каждого больного индивидуально. Помимо ожидаемой продолжительности жизни в зависимости от группы риска по различным прогностическим шкалам необходимо учитывать также наличие других дополнительных неблагоприятных факторов, таких как пожилой возраст, наличие частично совместимого донора, продвинутую стадию заболевания, трансплантационный индекс коморбидности, наличие выраженной спленомегалии [99].

Результаты алло-ТГСК во многом зависят от стадии заболевания и группы риска на момент трансплантации. Так, 5-летняя общая выживаемость после алло-ТГСК у больных в группе низкого рискапоDIPSSсоставляет 76%, в группе промежуточного-1- 48%,

промежуточного-2 и высокого - 38%, а у больных с трансформацией в ОМЛ 2-летняя ОВ составляет около 40% [48, 100, 101]. Таким образом, решение вопроса о проведении алло-ТГСК должно приниматься своевременно и не откладываться, особенно у больных с неблагоприятными прогностическими факторами, а также при наличии HLA-совместимого родственного донора. Для этого необходимо периодически оценивать риски по динамическим прогностическим шкалам, что позволит своевременно решить вопрос о смене терапевтической тактики.

Рекомендации (уровень доказательности А):

• Кандидатами для алло-ТГСК являются больные ПМФ с промежуточным-2 или высоким риском по DIPSS и DIPSS+, без серьезных сопутствующих заболеваний, с соматическим статусом 0-2, при наличии HLA-идентичного родственного или неродственного донора.

• Больные с низким и промежуточным-1 риском также являются потенциальными кандидатами для алло-ТГСК и должны при появлении первых признаков прогрессии заболевания направляться для решения вопроса о возможности проведения алло-ТГСК.

• Больные в фазе трансформации в ОМЛ также могут быть кандидатами для алло-ТГСК после проведения индукционной терапии по программе острых лейкозов.

• Перед проведением алло-ТГСК у больных со значительной спленомегалией целесообразно проведение циторедуктивной терапии, терапии ингибиторами JAK2, а также возможно проведение спленэктомии. Влияние спленэктомии на исход алло-ТГСК в настоящий момент не вполне ясно и требует дополнительного изучения.

• Больным с длительным трансфузионным анамнезом и признаками перегрузки железом рекомендовано проведение курса хелаторной терапии перед алло-ТГСК.

Медикаментозная терапия

Лекарственныее препараты, являются в настоящее время основным средством лечения ПМФ. Данная терапия, хотя и не приводит к излечению, но, при правильном подходе, позволяет сдерживать прогрессирование заболевания и поддерживать качество жизни больных. Традиционными препаратами, применяющимися для лечения ПМФ, являются следующие:

• цитостатики: гидроксикарбамид (гидреа, гидроксикар-бамид медак, гидроксиуреа); цитарабин (алексан, цитарабин-ЛЭНС, цитозар, цитостадин); меркаптопурин (меркаптопурин, пури-нетол), бусульфан (милеран, миелосан).

Предпочтительным является прием в подобранных с учетом индивидуальной переносимости дозах, позволяющих контролировать показатели крови. Данные препараты применяют, как правило, в качестве монохимиотерапии в низких дозах:

- гидроксимочевина 10-30 мг/кг в сутки;

- меркаптопурин 1-2 мг/кг в сутки;

- цитарабин 10-20 мг/м2 в сутки 10-14 дней каждый месяц;

- бусульфан 0,5-4 мг/сут до суммарной дозы 200 мг.

Целью применения цитостатиков является сдерживание пролиферации опухоли и контроль показателей крови с целью профилактики осложнений.

Рекомендация (уровень доказательности C). Цитостатики рекомендуются как циторедуктивная терапия 1-й линии у больных ПМФ.

• ИФНа (альтевир, альфарона, интерфераль, интрон А, ре-альдирон, роферон-А, реаферон-ЕС) более целесообразна у молодых больных, наибольшая эффективность препаратов ИФНа отмечается при назначении в ХФ ПМФ. При БФ эффективность терапии ИФНа не доказана.

Оптимальная доза ИФНа не установлена, с учетом частых побочных эффектов и необходимости постоянной терапии лечение проводят в максимально переносимых дозах, обеспечивающих контроль показателей крови. Дозировку и режим введения также выбирают индивидуально с учетом переносимости: 1,5-3 млн МЕ подкожно, через день, длительно. Сочетанное назначение цитостатиков с препаратами ИФНа может повышать эффективность и позволять редуцировать дозы каждого препарата с улучшением переносимости.

Рекомендация (уровень доказательности C). ИФНа может быть рекомендован как терапия 1-й линии у больных моложе 60 лет.

• Эритропоэзстимулирующие агенты (эритростим, эпрекс, рекормон, аранесп) - применение данных препаратов возможно

с целью стимуляции эритропоэза для купирования анемии и уменьшения потребности в гемотрансфузиях.

Препараты применяют в стандартных дозах 150 МЕ/кг (10 000 МЕ) 3 раза в неделю или 40 000 МЕ 1 раз в неделю с той же эффективностью, возможно также применение пролонгированных форм (дарбэпоэтин альфа 500 мкг 1 раз в 3-4 нед.) с той же эффективностью. При недостаточном ответе доза может быть повышена в 2 раза. Вместе с тем, с учетом патогенеза заболевания общая эффективность введения эритропоэтинов составляет около 56% и длится в среднем около 1 года. Вероятность ответа снижается при наличии трансфузионной зависимости и наличии спленомегалии [102]. Концентрация эндогенного эритропоэтина более 125 МЕ/л также предполагает низкую вероятность получения ответа [103, 104].

Рекомендация (уровень доказательности D). Более эффективно применение эритропоэзстимулирующих агентов при концентрации эритропоэтина менее 125 МЕ/л, отсутствии транс-фузионной зависимости и выраженной спленомегалии. Начальной дозой является 10 000 МЕ 3 раза в неделю, через 1 месяц в случаях, когда ранний ответ не наблюдается дозу удваивают до 20 000 МЕ. При отсутствии ответа лечение следует прекратить через 3-4 месяца.

• Глюкокортикоиды (кортикостероидные гормоны) - предни-золон (преднизолон, преднизолон Никомед); метилпреднизолон (метипред, солу-медрол); дексаметазон (дексаметазон, декса-мед) - имеют механизм действия в виде торможения межклеточной кооперации иммунной системы и снижения секреции цитокинов, уменьшают пролиферацию фибробластов и образование соединительной ткани. Эти препараты модулируют обмен веществ с ограничением катаболизма, могут стимулировать апоптоз опухолевых клеток, уменьшать проявления аутоимму-низации к клеткам крови. Основной клинический эффект проявляется в виде быстрого уменьшения симптомов опухолевой интоксикации. Вместе с тем, имеют большое количество побочных действий, эффект применения нестоек и требует постоянной поддерживающей терапии. В настоящее время при ПМФ их применяют в качестве комбинированной терапии с иммуномо-дуляторами и симптоматической терапии, в различных дозах и схемах применения [105-108]. Относительными противопоказаниями к применению является наличие сахарного диабета и остеопении.

Рекомендация (уровень доказательности D). Глюкокорти-коидные гормоны рекомендуют к применению при ПМФ как средство купирования симптомов опухолевой интоксикации и в рамках сочетанной терапии с другими лекарственными препаратам. При использовании глюкокортикостероидов необходимо учитывать противопоказания и побочные эффекты их длительного применения.

• Андрогены (анаболические стероиды) - нандролон (феноболин, ретаболил, дека-дураболин), метандиенон (метан-дростенолон, неробол), даназол (веро-даназол, дановал, даноди-ол, данол) препараты синтетических андрогенов с механизмом действия близким к кортикостероидам. Основной эффект состоит в угнетении катаболизма, уменьшении симптомов опухолевой интоксикации, стимуляции гемопоэза. Повышение концентрации гемоглобина наблюдается у 30-40% больных, более редко при наличии массивной спленомегалии и цитогенетических аномалий [109, 110]. Лучший ответ наблюдается у больных с умеренной спленомегалией и нормальным кариотипом.

Больным с массой тела менее 80 кг назначают даназол по 600 мг ежедневно, для больных с массой тела более 80 кг доза препарата составляет 800 мг. Оценку эффекта проводят после 6 мес терапии. При достижении ответа прием даназола должен быть продолжен в дозе 400 мг в день в течение 6 мес с дальнейшим снижением дозы до минимальной, необходимой для поддержания ответа, но не менее 200 мг в день. Всем больным, получающим даназол, биохимический анализ крови необходимо выполнять не реже 1 раза в месяц, УЗИ печени каждые 6-12 мес, всем мужчинам должен проводиться контроль простатического специфического антигена (ПСА) как до начала лечения, так и на протяжении всего времени терапии. Лечение даназолом и другими андрогенами обычно хорошо переносится [92]. Побочные эффекты андрогенов: задержка жидкости, повышение либидо, гирсутизм, гепатотоксичность, риск развития опухолей печени. Противопоказаниями для назначения андрогенов являются повышение уровня ПСА и/или наличие в анамнезе рака предстательной железы.

Рекомендация (уровень доказательности С). Терапию да-назолом следует проводить больным ПМФ с трансфузион-но-зависимой анемией, при наличии симптомов опухолевой интоксикации. Рекомендуемая начальная доза - 200 мг в день, с постепенным увеличением дозы в зависимости от переносимости и массы тела больного. Оценку эффективности необходимо проводить через 6 мес. Больные, ответившие на терапию андрогенами, должны принимать препарат в течение последующих 6 мес по 400 мг в день до снижения дозы до минимальной, необходимой для поддержания ответа, но не менее 200 мг в день. Биохимический анализ крови необходимо выполнять не реже 1 раза в месяц, УЗИ печени каждые 6-12 мес. Всем мужчинам должен проводиться контроль ПСА как до начала лечения, так и на протяжении всего времени терапии.

• Ингибиторы JAK2 - первые препараты прицельного тар-гетного действия блокирующие активность JAK2-киназ, направленные на ключевое звено патогенеза ПМФ - сигнальный путь JAK-STAT. Следует учитывать, что эти препараты влияют как на мутантный (JAK2V6l7F), так и на «дикий» тип JAK-киназ, поэтому могут быть эффективными и при лечении больных ПМФ негативных по наличию мутации JAK2V617F [123]. Официальное разрешение к применению для лечения ПМФ и вторичного МФ при ИП и ЭТ, в том числе и в Российской Федерации, на данный момент получил только препарат руксолитиниб (Джа-кави). Нначальная доза руксолитиниба составляет 15 мг 2 раза в день для больных с количеством тромбоцитов 100-200 . 109/л, и 20 мг 2 раза в день для больных с числом тромбоцитов более 200 .109/л. Максимальная рекомендуемая начальная доза для больных с количеством тромбоцитов 50-100.109/л составляет 5 мг 2 раза в день внутрь, с последующей титрацией дозы. Максимально переносимая доза препарата 25 мг дважды в день. По результатам двух многоцентровых рандомизированных клинических исследований COMFORT-1 и COMFORT-2 руксолити-ниб имеет высокую эффективность: у большинства больных происходила нормализация числа лейкоцитов и тромбоцитов, уменьшение размеров селезенки более чем на 35% достигалось у 28,5-41,9% больных. У большинства больных достигнуто уменьшение симптомов интоксикации и повышение толерантности к физическим нагрузкам, при этом больные, получавшие руксолитиниб, испытывали улучшение показателей качества жизни, чего не наблюдалось при стандартной терапии [112]. Наиболее значимыми побочными эффектами являются анемия, тромбоцитопения и синдром «цитокиновой отдачи», выражающийся в быстром возврате симптомов интоксикации, вплоть до системной воспалительной реакции и спленомегалии, поэтому требуется его постепенная отмена [113]. При сравнении с группой исторического контроля терапии руксолитиниб статистически значимо улучшал общую выживаемость больных [114]. Руксолитиниб также можно рассматривать как препарат выбора для больных, которые нуждаются в быстром сокращении размеров селезенки и/или купировании симптомов опухолевой интоксикации перед алло-ТГСК.

Рекомендация (уровень доказательности B). Больным, отнесенным в группу низкого и промежуточного-1 риска, с резистентностью к терапии гидроксикарбамидом, другими цито-статиками или ИФНа, а также больным из групп промежуточ-ного-2 и высокого риска показано назначение ингибиторов JAK2 (руксолитиниб).

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение (спленэктомия, коррекция проявлений портальной гипертензии) является дополнительным методом, направленным на коррекцию осложнений заболевания. Место спленэктомии в лечении МФ давно изучают [115]. Показаниями к проведению спленэктомии являются: прогрессирующая спленомегалия с компрессионным синдромом (абдоминальный дискомфорт, постоянное чувство тяжести, боль, признаки кишечной непроходимости), интоксикация, обусловленная огромной опухолевой массой, тяжелые гиперка-таболические симптомы, включая кахексию, глубокая анемия, рефрактерный гемолиз, тромбоцитопения, резистентная к традиционным методам терапии, обширные инфаркты селезенки с угрозой разрыва, внепеченочная портальная гипертензия с угрозой развития кровотечения из желудка и пищевода. Тром-боцитопения является фактором неблагоприятного прогноза, свидетельствует о прогрессировании болезни и высоком риске бластной трансформации.

Бластная трансформация после проведения спленэктомии проявляется у 10-15% больных ПМФ. Последнее обстоятельство, связано с отбором больных, а не истинным изменением в биологии болезни, поскольку нет никаких оснований полагать, что биология болезни, связанная с патологической пролиферацией клональных стволовых клеток, претерпевает изменения в результате спленэктомии.

В предоперационном периоде необходима оценка сердечно-сосудистых, печеночных, почечных, метаболических и ге-мостатических рисков. Лапароскопическая спленэктомия не рекомендуется при ПМФ из-за высокого риска кровотечений [116]. После проведения спленэктомии у 3% больных развиваются осложнения, послеоперационная смертность составляет 9% [115]. По данным А.Л. Меликян и соавт. [119] в Гематологическом научном центре (Москва) интраоперационная и постоперационная смертность от осложнений спленэктомии снизилась до 1%, что можно объяснить совершенствованием хирургической техники и послеоперационного ухода за больными, проведением массивной трансфузионной терапии, адекватной антибактериальной терапией.

Важно отметить, что значительный послеоперационный тромбоцитоз наблюдается примерно у 20% больных и ведет к увеличению риска тромбоза [117]. Именно по этой причине необходима нормализация количества тромбоцитов до и после спленэктомии. В постспленэктомическом периоде необходимо проводить циторедуктивную терапию гидроксимочевиной, в случае резистентности к гидроксимочевине - терапию кладри-бином [118]. В послеоперационном периоде в течение 1 нед целесообразен тщательный мониторинг концентрации тромбоцитов и коагулограммы, также в течение 1 мес с целью профилактики назначают гепарин или непрямые антикоагулянты. Через 1 нед и 1 мес после спленэктомии целесообразно выполнение УЗИ для исключения тромбозов абдоминальных вен.

Отдаленные осложнения спленэктомии, такие как гепатоме-галия, лейкоцитоз, бластная трансформация, являются следствием естественного прогрессирования болезни [119, 120].

Больным с портальной гипертензией и варикозным расширением вен необходимо проводить исследования кровообращения в портальной системе в динамике. Поскольку портальная гипер-тензия, ассоциированная со спленомегалией, в постспленэкто-мическом периоде разрешается, в отличие от случаев вторичной внутрипеченочной обструкции, которые требуют системного портального шунтирования [121-123].

Рекомендация (уровень доказательности С). Спленэктомию необходимо выполнять строго по показаниям. Не доказана более высокая частота бластной трансформации после спленэктомии при ПМФ. В предоперационном периоде необходима оценка сердечно-сосудистых, печеночных, почечных, метаболических и гемостатических рисков. В послеоперационном периоде в течение 1 мес целесообразен тщательный мониторинг числа тромбоцитов и коагулограммы, контроль показателей крови с помощью циторедуктивной терапии.

Лучевая терапия

Лучевую терапию у больных ПМФ проводят с целью контроля очагов экстрамедуллярного кроветворения, которые могут возникать при длительном течении заболевания, в печени и селезенке, в позвоночнике с развитием компрессии спинного мозга, лимфатических узлах, плевре с развитием гидроторакса, брюшине с развитием асцита, коже и других тканях и органах. Симптомами появления очагов экстрамедуллярного гемопо-эза могут быть также легочная гипертензия при отсутствии признаков тромбоэмболии или заболеваний сердца, а также болевой синдром в конечностях. Эффективным является, как правило, применение малых доз (0,1-0,5 Гр, разделенных на 5-10 сеансов). Использование лучевой терапии на область печени и селезенки имеет кратковременный (3-6 мес) эффект и сопряжено с риском усугубления цитопений и, в основном, проводится больным, имеющим противопоказания к спленэктомии.

Рекомендация (уровень доказательности С). Лучевая терапия у больных ПМФ наиболее эффективна с целью контроля очагов экстрамедуллярного кроветворения. Эффективным является, как правило, применение малых доз (0,1-0,5 Гр, разделенных на 5-10 сеансов). Использование лучевой терапии на область печени и селезенки имеет кратковременный (3-6 мес) эффект и сопряжено с риском усугубления цитопений и, в основном, проводится больным, имеющим противопоказания к спленэктомии.

Гемокомпонентная терапия

Трансфузии компонентов крови применяют с целью восполнения цитопении при наличии рисков развития жизнеугрожаю-щих осложнений. Основным преимуществом трансфузий эритроцитов является быстрый эффект в виде купирования анемии и улучшения самочувствия.

Показаниями к переливанию тромбоконцентрата является глубокая тромбоцитопения. Наиболее частые побочные эффекты гемокомпонентной терапии: заражение гемотрансмиссив-ными инфекциями, при длительном применении - появление иммунизации к собственным и донорским эритроцитам и тромбоцитам, развитие перегрузки железом - посттрансфузионный гемосидероз. Внедрение в практику эритропоэзстимулирующих препаратов в последние годы привело к существенному снижению объема гемотрансфузий.

Рекомендация (уровень доказательности С). Переливания эритроцитсодержащих сред показаны при наличии анемического синдрома, при этом неотложность и объем трансфузии определяет степень недостаточности кровообращения, а не концентрация гемоглобина. Целевая концентрация гемоглобина при проведении гемокомпонентной терапии должна быть выше 70 г/л, а при наличии сердечно-сосудистой патологии более 90 г/л.

Показаниями к переливанию тромбоконцентрата является концентрация тромбоцитов менее 10.109/л. При наличии повышенного потребления тромбоцитов (фебрильная лихорадка, инфекции, наличие геморрагического синдрома) или вторичной коагулопатии из-за нарушения функции печени необходимо поддерживать число тромбоцитов более 20.109/л. При наличии признаков ДВС-синдрома или кровотечении целевой уровень тромбоцитов, поддерживаемый с помощью трансфузий должен быть более 50.109/л.

Осложнения при ПМФ и тактика их терапии

Наиболее частыми осложнениям ПМФ могут являться: опухолевая интоксикация, спленомегалия, анемия, инфекционные осложнения, тромбоцитопения и геморрагический синдром, наличие очагов экстрамедуллярного кроветворения, тромбозы, бластная трансформация, мочекислый диатез (вторичная подагра), вторичный гемосидероз. Ниже приведены рекомендации по профилактике и лечению осложнений.

Опухолевая интоксикация

Лихорадка, проливные поты и потеря массы тела часто являются первыми проявлениями заболевания, наиболее сильно беспокоящими больных, и обусловливают обращение к врачу значительной части пациентов. Традиционная терапия, в виде гидроксимочевины, как правило, приводит к некоторому уменьшению выраженности опухолевой интоксикации, но полностью ее не купирует. Большим эффектом обладает применение глю-кокортикоидов и иммуномодуляторов, а также их комбинации, которые у значительной части больных приводят к уменьшению нарушений секреции цитокинов и улучшению их состояния. Наиболее эффективными препаратами, оказывающими влияние на уровень провоспалительных цитокинов в настоящее время являются ингибиторы янускиназ, что подтверждено исследованием СОМРОКГ-П, в котором сравнивался эффект лечения рук-солитинибом и стандартными методами терапии [124, 125].

Рекомендация (уровень доказательности В). Наиболее эффективными способами купирования симптомов опухолевой интоксикации являются применение ингибиторов янускиназ, глюкокортикоидов.

Спленомегалия

Увеличение размеров селезенки вследствие экстрамедуллярного кроветворения также является одним из частых проявлений ПМФ и может представлять значительную проблему в лечении больных. Кроме физикальных симптомов в виде увеличения и вздутия живота, раннего насыщения, абдоминальной боли спленомегалия часто приводит к развитию инфарктов селезенки, сдавлению органов брюшной полости, портальной гипертензии. Синдром гиперспленизма вследствие секвестрации значительного количества крови, развития аутоиммуннизации приводит к усилению выраженности цитопений. Лечение спленомегалии можно проводить с помощью лекарственных препаратов или оперативным путем. Наиболее часто применяют гидроксимо-чевину [118]. Однако лечение гидроксимочевиной может при-

водить к усугублению цитопений, при этом эффект лечения нестоек и наблюдается чаще у больных со спленомегалией менее 10 см ниже реберной дуги [103]. При непереносимости или резистентности к гидроксимочевине можно использовать бусуль-фан, при этом необходимо учитывать их более частую гематологическую токсичность. Можно применять ингибиторы JAK2 (руксолитиниб).

Спленэктомия является альтернативой медикаментозному лечению, когда лекарственная терапия неэффективна либо плохо переносится. Повышение гемоглобина может наблюдаться у половины больных, уменьшение тромбоцитопении чуть менее чем у 30% больных, перенесших спленэктомию.

Лучевая терапия на область селезенки может умеренно уменьшить клинические симптомы и размеры селезенки у больных и применяется при неэффективности медикаментозной терапии и невозможности или отказе от спленэктомии. Лечебный эффект лучевой терапии не приводит к полному устранению патологических симптомов, нестоек и длится всего несколько месяцев. Облучение, как правило, приводит к усилению цитопений, что обусловливает летальность около 10-15% больных. При этом лучевая терапия приводит к развитию локального фиброза и образованию спаек с брюшиной и прилежащими органами, что, впоследствии, делает спленэктомию крайне сложной технически [118].

Рекомендация (уровень доказательности С). Уменьшение размеров селезенки может быть достигнуто при проведении циторедуктивной терапии (гидроксимочевина, бусульфан). Наиболее значительный эффект в редукции спленомегалии оказывают ингибиторы JAK2. При неэффективности медикаментозной химиотерапии и наличии осложнений (рефрактерный гемолиз, массивные рецидивирующие инфаркты селезенки, симптоматическая портальная гипертензия, тяжелые гиперкатаболические симптомы) может быть проведена спленэктомия. Показаниями для проведения паллиативной лучевой терапии является: массивная симптоматическая спленомегалия, с числом тромбоцитов более 50.109/л, у больных, которым хирургическое вмешательство противопоказано.

Анемия

При планировании лечения необходимо помнить, что анемия при ПМФ может носить полиэтиологичный характер и являться как признаком прогрессирования заболевания, так и следствием дефицита витаминов и микроэлементов, а также развиваться вследствие сопутствующей патологии. Поэтому в рамках обследования помимо определения концентрации гемоглобина и числа эритроцитов необходимо провести подсчет ретикулоцитов, определение показателей обмена железа (сывороточное железо, ОЖСС, трансферрин, ферритин), а также витамина В12 и фолие-вой кислоты, эритропоэтина. 12

При дефиците железа преимущественно показано назначение пероральных препаратов железа в дозе 4-5 мг/кг или не менее 200 мг/сут: сорбифер-дурулес, мальтофер, феррум-лек (особенно при заболеваниях пищеварительного тракта), ферлатум, ферретаб, фенюльс, тардиферон, ферроградумет и др. Контроль клинического анализа крови и обмена железа при лечении целесообразно проводить ежемесячно. Критерием эффективности лечения является повышение концентрации гемоглобина до нормы или более чем на 15-20 г/л от исходного уровня в течение 1 мес лечения. После нормализации концентрации гемоглобина для восполнения запасов железа в организме прием его препаратов целесообразно продолжать около 3 мес. В дальнейшем периодически 1 раз в 3-6 мес необходимо проводить контроль показателей ферростатуса [83].

При дефиците витамина В12 показано парентеральное введение цианкобаламина в дозировке, соответствующей степени тяжести анемии. В течение первого месяца лечения ориентировочные дозировки являются следующими: 200 мкг/сут при анемии легкой степени, 400 мкг/сут при анемии средней степени и 600 мкг/сут при анемии тяжелой степени. Поддерживающая доза цианкобаламина составляет 200-500 мкг ежемесячно [69].

При фолиеводефицитной анемии назначают фолиевую кислоту, ориентировочная доза с учетом частых сопутствующих заболеваний с нарушением всасывания составляет 5 мг/сут. После нормализации концентрации гемоглобина целесообразно проведение поддерживающей терапии в дозе 1 мг/сут 1-3 мес [83].

Специфическую стимуляцию эритропоэза можно также проводить и с помощью эритропоэзстимулирующих препаратов.

Ответ на терапию наблюдается приблизительно у половины больных и продолжается в среднем год [102].

Для воздействия на иммунологические механизмы развития анемии при ПМФ и нормализации цитокинового баланса могут быть использованы глюкокортикоиды в низких дозах, андроге-ны и иммуномодуляторы (в рамках клинических исследований) [83, 104].

При наличии спленомегалии и синдрома гиперспленизма умеренное повышение гемоглобина может наблюдаться после спленэктомии.

Рекомендация (уровень доказательности С). С целью коррекции анемии в первую очередь необходимы оценка и коррекция дефицита витаминов и микроэлементов. С осторожностью возможно назначение эритропоэзстимулирующих агентов. Воздействие на иммунологические механизмы развития анемии достигается применением андрогенов, глюкокортикоидов. При наличии выраженного анемического синдрома проводят гемо-трансфузии.

Инфекционные осложнения

Лейкопения и нейтропения, являющиеся иногда проявлениями заболевания обусловливают повышение частоты возникновения инфекционных осложнений у больных ПМФ. Определенный вклад в развитие иммунодефицита вносит и цитокиновый дисбаланс, являющийся одним из ключевых звеньев патогенеза. Лекарственные препараты, применяющиеся для лечения ПМФ, также могут усугублять нейтропению. Инфекционные процессы у больных ПМФ часто протекают атипично. Так как повышение температуры, в том числе и фебрильное, может являться и симптомом опухолевой интоксикации, поэтому дебют инфекционных осложнений может быть пропущен.

До идентификации возбудителя, больным, в связи с частым наличием комбинированного иммунодефицита, должна быть назначена эмпирическая антибактериальная терапия с использованием антибиотиков, перекрывающих весь спектр инфекционных возбудителей в максимальных дозах. Критерием эффективности эмпирической антибактериальной терапии является улучшение или стабилизация состояния больного, исчезновение клинических проявлений инфекции и лихорадки в течение 3-5 сут. терапии. При недостаточном эффекте необходимо назначить другие антибиотики или их комбинацию с учетом клинических данных и результатов исследований микрофлоры на чувствительность к антибиотикам. После выявления возбудителя и определения его индивидуальной чувствительности антибактериальная терапия должна быть рационализирована выбором наиболее эффективного препарата [126-131].

В случае, когда идентификация возбудителя не принесла результат, а первоначальная схема эмпирической терапии неэффективна необходимо исключение вирусного и микотического генеза инфекционных осложнений. При ухудшении состояния больного после 4-го дня лихорадки необходимо назначать анти-микотическую терапию такими препаратами как итраконазол (обладает отрицательным инотропным действием), ворикона-зол, позаконазол, амфотерицин В в различных модификациях, каспофунгин, микафунгин), особенно при отсутствии антими-котической профилактики перед началом лихорадки [132]. Противовирусная терапия, направленная против вирусов простого герпеса и цитомегаловируса (ацикловир, валацикловир, ганци-кловир, валганцикловир, фамцикловир), может быть назначена до подтверждения серологическими или ПЦР-методами при наличии характерных клинических признаков поражений (пузырьковые поражения кожи и слизистых, язвы с некрозом, эзофагит, атипичные легочные инфильтраты, ретинит) [133].

При инфекционных осложнениях, возникших на фоне ней-тропении возможно использование Г-КСФ 5 мкг/кг в сутки, а также человеческого иммуноглобулина в дозах 0,2-0,5 г/кг 3-5 дней и проведение плазмафереза с целью дезинтоксикации и улучшения чувствительности к лекарственным препаратам [134].

Рекомендация (уровень доказательности С). У значительной части больных тщательные мероприятия по идентификации возбудителя при инфекционных осложнениях не приносят результатов. Необходимо обледование с идентификацием возбудителя и определением индивидуальной чувствительности. До получения результатов обследования или при отсутствии результатов должна быть назначена эмпирическая антибактериальная

терапия с помощью антибиотиков, перекрывающих весь спектр инфекционных возбудителей в максимальных дозах, при необходимости противовирусных и противогрибковых препаратов.

Тромбоцитопения и геморрагический синдром

Клиническим проявлением тромбоцитопении является геморрагический синдром в виде развития спонтанной кровоточивости. Определенный вклад в развитие геморрагий вносит и вторичная коагулопатия, связанная с нарушением продукции факторов свертывания печенью вследствие повреждения паренхимы очагами экстрамедуллярного гемопоэза и портальной гипертензии. Причинами развития тромбоцитопении при ПМФ могут быть уменьшение выработки тромбоцитов и их повышенное разрушение. Снижение образования тромбоцитов часто обусловлено активной пролиферацией патологического клона с подавлением нормального гемопоэза и развитием фиброза костного мозга. Уменьшение числа тромбоцитов может происходить из-за их повышенной деструкции в селезенке вследствие гиперспленизма при спленомегалии и образования аутоантител к тромбоцитам и мегакариоцитам. Терапевтическая тактика при тромбоцитопении должна быть направлена на устранение причины тромбоцитопении и профилактику геморрагического синдрома [124, 125]. Профилактика осложнений должна быть направлена на улучшение состояния сосудистой стенки с помощью назначения препаратов витамина С, аскорутина, этамзи-лата (дицинона) и исключения факторов риска - нормализация венозного давления (уменьшение портальной гипертензии с помощью бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов, сосудистого шунтирования), профилактики поражения слизистых (увлажнение слизистой носа, секретолитики для профилактики язвообразования, местная терапия геморроидальных венозных узлов). Переливание тромбоцитного концентрата имеет кратковременный эффект и целесообразно только при наличии геморрагического синдрома или при высоком риске кровотечений, к тому же при многократных трансфузиях может развиться резистентность к переливаниям в связи с аутоиммунизацией. Для коррекции ДВС-синдрома и нарушений плазменного звена гемостаза также применяют переливания свежезамороженной плазмы в адекватных дозах и введения рекомбинантных факторов свертывания [83].

Рекомендация (уровень доказательности С). Для профилактики кровотечений при тромбоцитопении необходимо применение гемостатиков, препаратов укрепляющих сосудистую стенку, коррекция сопутствующей патологии. При повышенном разрушении тромбоцитов в селезенке может быть проведена спленэктомия.

Очаги экстрамедуллярного кроветворения

Причиной возникновения очагов экстрамедуллярного кроветворения являются грубые нарушения стромального микроокружения, вызванные опухолью, и, как следствие, проникновение в периферический кровоток клеток-предшественников, в том числе ГСК [33, 34]. Наличие локальных клинических симптомов, связанных с экстрамедуллярными очагами является показанием к местной лучевой терапии в низких дозах (в разовой дозе 1 Гр, курсовая доза 10 Гр) [135-137]. При скоплении жидкости в полостях возможно применение плевральных пункций и парацентеза с выполнением плевродеза.

Рекомендация (уровень доказательности D). Симптомы сдавления опухолевыми очагами могут быть купированы местным применением лучевой терапии. Скопление жидкости в полостях может быть купировано проведением пункций.

Мочекислый диатез (вторичная подагра)

Для профилактики данного осложнения в первую очередь следует контролировать уровень мочевой кислоты во время первичной диагностики и при проведении лечения до нормализации числа лейкоцитов и размеров селезенки. Предупредить проявление симптомов гиперурикемии может адекватная скорости лизиса опухоли гидратация с назначением гидрокарбонатных минеральных вод для предупреждения выпадения в осадок кристаллов мочевой кислоты в почках и назначение аллопуринола в дозах 300-600 мг/сут с коррекцией дозы в зависимости от концентрации мочевой кислоты сыворотки крови.

При развитии подагрической атаки применяют нестероидные противовоспалительные средства перорально и местно на

Таблица 12

Критерии клинико-гематологического ответа при лечении ПМФ (ПМФ, пост-ИПМФ, пост-ЭТМФ)

Критерий

Полный ответ

Частичный ответ

Прогрессия

Симптомы интоксикации

Селезенка

Гемоглобин

Лейкоциты

Отсутствие симптомов

Не пальпируется

120 г/л и более;

для больных со стабильным гемоглобином более 110 г/л не нуждающихся в гемотрансфузиях

4-10 • 109/л

Тромбоциты 150-450 • 109/л

Уменьшение размеров селезенки не менее 50% при размерах 10 см и менее ниже реберной дуги или

снижение размеров селезенки 30% и более при размерах 10 см и более ниже реберной дуги

Увеличение на 20 г/л и более, но не более 120 г/л при отсутствии зависимости от трансфузий

или

снижение потребности не менее 50% в трансфузиях

Снижение на 50% и более без нормализации при лейкоцитозе более 20 • 109/л или

повышение более чем на 1 х 109/л без нормализации при лейкопении менее 4 • 109/л

Снижение не менее 50% без нормализации

при тромбоцитозе более 800 • 109/л

или

повышение не менее 50 • 109/л без нормализации при тромбоцитопении менее 100 • 109/л

Появление симптомов

Увеличение размеров селезенки не менее 50% при размерах 10 см и менее ниже реберной дуги

или

увеличение размеров селезенки не менее 30% при размерах 10 см и более ниже реберной дуги

Снижение на 20 г/л и более

или

возникновение зависимости от трансфузий

или

повышение потребности не менее 50% в трансфузиях для больных, нуждающихся в гемотрансфузиях

Повышение выше нормы

или

снижение ниже нормы, не связанное с терапией

Повышение выше нормы

или

снижение ниже нормы, не связанное с терапией

область сустава в виде мазей и гелей (нимесулид, целекоксиб, мелоксикам, диклофенак, ибупрофен). При наличии мочекаменной болезни проводят профилактику обострений хронического пиелонефрита уросептиками (нитроксолин, пипемидовая кислота, фитопрепараты толокнянки, брусники), при бактериальных обострениях пиелонефрита применяют антибиотики широкого спектра: фторхинолоны, макролиды, аминогликозиды в сочетании с противомикробными препаратами нитрофуранового ряда и др. Быстрого снижения концентрации мочевой кислоты крови можно добиться применением афферентных методов - ультрафильтрации крови с криоплазмосорбцией.

Рекомендация (уровень доказательности D). Наличие опухолевой массы и лизис клеток при ПМФ может вызвать развитие гиперурикемии и вторичной подагры. Для профилактики ее развития необходим контроль концентрации мочевой кислоты сыворотки крови, применение адекватной гидратации и аллопу-ринола. При развитии гиперурикемии и подагрической атаки показано применение нестероидных анальгетиков, аллопуринола, криоплазмосорбции.

Вторичный гемосидероз

Длительное использование трансфузий в терапии ПМФ в связи с отсутствием в организме активных механизмов выведения железа и ограниченной возможности его депонирования в печени, при количестве трансфузий более 20-25 доз приводит к развитию вторичного гемосидероза, характеризующегося ин-терстициальным накоплением железа в органах и тканях. Наиболее частые клинические проявления гемосидероза связаны с поражением сердца, печени, поджелудочной железы, сетчатки глаза. Терапию препаратом эксиджад рекомендуется начинать после трансфузии приблизительно 20 единиц (около 100 мл/кг) эритроцитарной массы и более, или при наличии клинических данных, свидетельствующих о развитии хронической перегрузки железом (например, при концентрации ферритина в сыворотке более 1000 мкг/л). Дозы (в мг/кг) следует рассчитывать и округлять максимально близко к дозе целой таблетки (125 мг, 250 мг, 500 мг).

Перегрузка железом может быть скорректирована применением хелаторной терапии [138]. Из хелаторов железа в настоящее время, в Российской Федерации зарегистрирован только деферазирокс (эксиджад). Широко применявшийся в прошлом дефероксамин снят с производства, а альтернативный деферази-

роксу препарат деферапирон в РФ не зарегистрирован.

Рекомендуемая начальная суточная доза препарата эксид-жад составляет 20 мг/кг массы тела. Для больных, получающих трансфузии эритроцитарной массы более 14 мл/кг в месяц (приблизительно более 4 единиц крови в месяц для взрослых), с целью уменьшения количества железа в организме, может быть рассмотрено применение начальной суточной дозы 30 мг/кг. Для больных, получающих менее 7 мл/кг в месяц эритроцитарной массы (приблизительно менее 2 единиц крови в месяц для взрослых), с целью поддержания нормальной концентрации железа в организме может быть рассмотрено применение начальной суточной дозы 10 мг/кг.

Рекомендуется ежемесячно контролировать концентрацию ферритина в сыворотке и при необходимости проводить коррекцию дозы препарата эксиджад каждые 3-6 мес, основываясь на изменениях концентрации ферритина в сыворотке крови. Коррекцию дозы следует проводить «шагами»; «шаг» составляет 5-10 мг/кг. Направление корректирующих изменений дозы определяется индивидуальной эффективностью лечения и терапевтическими задачами (поддержание или уменьшение содержания железа). При неэффективности препарата в дозе 30 мг/кг (концентрация ферритина сыворотки сохраняется на уровне не менее 2500 мкг/л), дозу следует увеличить до 40 мг/ кг. Не рекомендуется применение дозы более 40 мг/кг, поскольку опыт применения препарата в более высоких дозах ограничен. Пациентам при достижении целевой концентрации ферритина сыворотки (обычно от 500 до 1000 мкг/л) необходимо предусмотреть постепенное (с «шагом» 5-10 мг/кг) снижение дозы препарата для того, чтобы обеспечить поддержание концентрации ферри-тина в сыворотке крови в этом целевом диапазоне. Если концентрация ферритина в сыворотке существенно ниже 500 мкг/л, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения препаратом эксиджад.

Рекомендация (уровень доказательности С). Необходимость проведения гемотрансфузионной терапии обусловливает риск развития вторичного посттрансфузионного гемосидеро-за у больных ПМФ. Контроль содержания железа в организме (ферритин сыворотки крови, возможно проведение МРТ печени в Т2-режиме) необходимо начинать после трансфузий более 20 доз эритроцитов. При наличии признаков перегрузки железом необходимо проведение хелаторной терапии под контролем концентрации ферритина сыворотки крови, как указано выше.

Таблица 13

Частота динамического обследования больных ПМФ

Исследование

Периодичность мониторинга

Общий (клинический) анализ крови

Биохимический анализ крови

Обмен железа (сывороточное железо, ОЖСС, ферритин, трансферрин), фолиевая кислота, витамин В12

Коагулограмма (АПТВ, протромбиновое время, МНО, фибриноген, D-димер)

УЗИ брюшной полости с определением размеров печени, селезенки, оценкой портального кровотока

На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в 3 мес. При проведении циторедуктивной терапии - первый месяц - еженедельно, затем 1 раз в месяц

На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в 3 мес При развитии анемии

На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в 3 мес, при наличии тромбозов и терапии антикоагулянтами не реже 1 раза в месяц

На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в год

МОНИТОРИНГ И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ПМФ

Для оценки эффективности терапии и выявления токсичности необходимо своевременное проведение оценки эффективности терапии с помощью стандартизованных методов, что позволит получить точные данные о результатах применения различных способов лечения и систематизировать тактику терапии с целью ее индивидуализации.

В зависимости от методов оценки и степени подавления опухолевого клона выделяют различные виды ответа: клинико-гематологический, цитогенетический и гистологический.

Клинико-гематологический ответ оценивают по наличию или отсутствию симптомов интоксикации, спленомегалии, показателям крови, и он может быть полным или частичным, а также свидетельствовать о прогрессировании заболевания [139]. Критерии определения клинико-гематологического ответа приведены в табл. 12.

Цитогенетический ответ (при наличии возможности проведения цитогенетического исследования) оценивают при ци-тогенетическом исследовании костного мозга в динамике, при необходимости (неинформативность рутинной цитогенетики, скрытые аберрации) проводят Б^Н-исследование [139].

Проведение трепанобиопсии с гистологическим исследованием костного мозга и оценкой степени фиброза по стандартизованной шкале позволяет оценить гистологический ответ, достижение которого стало возможным при применении новых методов лечения ПМФ [139].

Однако нет однозначных данных о целесообразности ци-тогенетического и гистологического мониторинга у больных ПМФ.

Рекомендуемая периодичность обследования представлена в табл. 13. При необходимости (наличие осложнений) частота клинического и лабораторного контроля может быть более интенсивной.

Миелопролиферативное заболевание, неклассифицируемое

Согласно рекомендациям ВОЗ (2008) данный диагноз следует использовать при наличии клинических, лабораторных и гистологических (в трепанобиоптате костного мозга) признаков МПЗ, не соответствующих какой-либо определенной нозологической форме Р1ънегативных миелопролиферативных заболеваний - ИП, ЭТ, ПМФ.

Чаще всего эту категорию используют:

1. При ранних стадиях манифестации - при расхождении между клиническими, лабораторными и морфологическими данными, позволяющими верифицировать ту или иную нозологическую форму МПЗ.

2. При бластной фазе заболевания, без предшествующего анамнеза и установленного ранее диагноза МПЗ.

3. При сочетании МПЗ с воспалительными, метаболическими или опухолевыми заболеваниями, маскирующими основные признаки той или иной нозологичесой формы.

МПЗ, неклассифицируемое, НЕ ДИАГНОСТИРУЕТСЯ:

- при объеме трепанобиоптата костного мозга недостаточном для адекватного анализа;

- при отсутствии предоставленных клиницистами клинических и лабораторных данных, при наличии предшествующей те-

рапии цитостатиками или колониестимулирующими факторами;

- при наличии реаранжировки генов PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, выявлении химерного гена BCR-ABL1.

Лечение бластной фазы при трансформации МПЗ

Диагноз. Бластная фаза МПЗ является терминальной стадией заболевания. Прогноз неблагоприятный - средняя продолжительность жизни составляет 6 мес [1]. Выживаемость большинства больных не превышает 1 года, при этом многие умирают в течение 6 мес, несмотря на проводимую терапию.

Сроки от момента дебюта заболевания до развития бластной фазы могут существенно различаться от 1-2 до десятков лет. Такая разница в сроках развития бластной фазы может быть обусловлена неточностью установления сроков начала болезни.

В случае ПМФ определенную помощь в прогнозировании течения болезни оказывают системы стратификации IPSS, DIPSS, DIPSS+ [96].

Доказанных средств профилактики бластной фазы заболевания в настоящее время не разработано. В исследованиях COMFORT-I и COMFORT-II показано, что первым средством, статистически значимо увеличивающим общую выживаемость больных по сравнению с традиционной терапией стали ингибиторы JAK2 (руксолитиниб) [124, 125]. Применение руксолити-ниба при развитии бластной трансформации не рекомендовано.

Тактика терапии бластной фазы МПЗ определяется возрастом пациентов и сопутствующей патологией. У больных с сохранным общесоматическим статусом может быть предпринята попытка проведения курсовой химиотерапии по схемам лечения острых лейкозов, которая приносит временный эффект у небольшой части больных.

Пожилым больным с наличием существенной коморбидно-сти и осложнениями МПЗ целесообразно проведение сдерживающей паллиативной монохимиотерапии и назначение малых доз глюкокортикоидов. Данные мероприятия направлены на торможение роста опухоли и купирование осложнений (переливание гемокомпонентов, лечение инфекционных осложнений и пр.), с целью улучшения качества жизни больного [83]:

• гидроксимочевина 1000-2000 мг/сут перорально;

меркаптопурин 50-100 мг/сут перорально;

• винкристин 0,5-1,0 мг внутривенно (в/в) каждые 10 дней;

цитарабин 20 мг 2 раза в день, подкожно (п/к), в 1-14 дни, через 30-45 дней;

антрациклины: идарубицин 10 мг в/в, каждые 7 дней; циклофосфамид 200-400 мг в/в каждые 14 дней; бусульфан 2-4 мг в неделю перорально; этопозид 50-100 мг/сут перорально.

• азацитидин 75 мг/м2 по 7 дней каждые 28 дней.

• химиотерапия по программе «7+3» или «5+2».

Рекомендация (уровень доказательности С). Бластная фаза

является терминальной стадией МПЗ с выживаемостью в несколько месяцев от его начала. Единственное средство статистически значимо увеличивающие выживаемость до развития бластной фазы - ингибиторы JAK2 (руксолитиниб). Тем не менее, применение руксолитиниба при развитии бластной трансформации не рекомендовано. В настоящее время не существует общепринятых стандартов лечения бластной фазы. При сохранном состоянии больных могут применяться схемы химиотерапии острых лейкозов.

Таблица 14

Алгоритм профилактики тромбозов при МПЗ в зависимости от числа тромбоцитов

Число тромбоцитов

Фактор риска тромбозов/кровотечений

Антикоагулянты

Антиагреганты, гемостатики, ангиопротекторы

Без тромбозов в анамнезе

Нет

Ацетилсалициловая кислота (тромбо АСС 50 мг, кардиомагнил 75 мг). При резистентности/непереносимости ацетилсалициловой кислоты - плавикс 75 мг (плагрил 75 мг, зилт 75 мг). тикло 250 мг 2 раза в день

До 1000 • 109/л

С наличием тромбозов в анамнезе

При тромбозах глубоких вен, ТЭЛА - варфарин (МНО 1,5-2). При тромбозах воротной вены, синдроме Бадда-Киари: сулодексид (vessel) по 1 капсуле 2 раза в день

Ацетилсалициловая кислота (тромбо АСС - 100 мг, кардиомагнил 150 мг). При резистентности/непереносимости ацетилсалициловой кислоты - Клопидогрел 150 мг (плагрил 150 мг, зилт 150 мг)

С сердечнососудистыми заболеваниями

При стентировании, шунтировании: сулодексид (vessel) по 1 капсуле 2 раза в день

При мерцательной аритмии, остром нарушении мозгового кровообращения, остром инфаркте миокарда: варфарин (МНО 1,5-2)

Ацетилсалициловая кислота (тромбо АСС 100 мг, кардиомагнил 150 мг). При резистентности/непереносимости ацетилсалициловой кислоты - плавикс 150 мг (плагрил 150 мг, зилт 150 мг)

1000-2000 . 109/л

Более 2000 - 109/л

С угрозой тромбозов -гиперкоагуляционный синдром

С угрозой кровотечений -гипоагрегация тромбоцитов

С угрозой кровотечений

С геморрагическим синдромом

Низкомолекулярные гепарины (клексан 0,4 мл п/к 1 раз в день; фраксипарин 0,3 мл п/к 1 раз в день

Нет

Нет

Нет

Ацетилсалициловая кислота (тромбо АСС 100 мг, кардиомагнил 150 мг). При резистентности/непереносимости ацетилсалициловой кислоты - плавикс 150 мг (плагрил 150 мг, зилт 150 мг)

Антистакс по 180 мг 2 раза в день (2 капсулы в день)

Антистакс по 180 мг 2 раза в день (2 капсулы в день)

Гемостатики: этамзилат (дицинон) 2-3 таблетки (0,5-0,75 г) в день + транексам 500 мг (по 2 таблетки) 2-3 раза в день

Лечебные подходы при хирургических вмешательствах

У больных МПЗ высокий риск как тромбоза, так и кровотечения во время хирургических операций. Перед плановой операцией целесообразно назначение циторедуктивных препаратов для нормализации числа клеток периферической крови. У всех больных МПЗ при проведении плановых оперативных вмешательств необходима отмена антиагрегантов и циторедуктивных препаратов за 7-10 дней до операции.

В случае развития постспленэктомического тромбоцито-за рекомендовано назначение циторедуктивных препаратов, что сокращает число постоперационных осложнений. После операции обязательным является проведение профилактики тромбообразования с ежедневным контролем концентрации тромбоцитов. Для всех больных ЭТ в послеоперационном периоде рекомендуется профилактическое введение низкомолекулярных гепаринов [48]. С учетом того, что при тромбоцитозе более высок риск как тромботических, так и геморрагических осложнений прием антиагрегантов и циторедуктивной терапии возобновляется как можно быстрее при устойчивом гемостазе и после заживления операционных ран [140].

Тромбогеморрагические осложнения и их лечение у больных МПЗ

Течение ПМФ сопряжено с риском развития тромбозов и усилением тяжести сердечно-сосудистых заболеваний. Доказанными факторами риска тромбозов у больных ПМФ являются возраст старше 60 лет и наличие мутации JAK2 V617F, особенно в сочетании с лейкоцитозом [141]. Предполагается, что назначение гидроксимочевины и снижение числа тромбоцитов, уменьшающие риски развития тромбозов при ЭТ и ИП

будут давать аналогичный эффект и при ПМФ. Профилактика тромбообразования с помощью назначения антиагрегантов - ацетилсалициловой кислоты показана всем больным ПМФ при количестве тромбоцитов более 50 . 109/л [142]. Привлекательной перспективой для уменьшения риска тромбозов является использование ингибиторов янускиназ, в частности рук-солитиниба. В двух проведенных клинических исследованиях (COMFORT-I и COMFORT-II) [124, 125] руксолитиниб значимо снижал число лейкоцитов и тромбоцитов, с одновременным умеренным снижением аллельной нагрузки JAK2V617F.

Вторичная профилактика после уже случившегося тромбоза сводится к нормализации показателей крови, показателей системы свертывания крови и назначению по показаниям анти-коагулянтной терапии прямыми и непрямыми антикоагулянтами под контролем свертывающей системы.

Рекомендация (уровень доказательности С). Течение ПМФ сопряжено с риском развития тромбозов обусловленного взаимоотягощением индивидуальных факторов (возраст, атеросклероз, ухудшение течения сердечно-сосудистых заболеваний) и проявлений заболевания (лейкоцитоз, тромбо-цитоз, мутация JAK2V617F с изменением цитокинового профиля). Профилактика тромбозов с помощью антиагрегантов показана большинству больных ПМФ. Необходима коррекция сопутствующей патологии, нормализация показателей крови с помощью циторедуктивной терапии. Перспективой предупреждения тромбозов при ПМФ является применение ингибиторов янускиназ, снижающих аллельную нагрузку JAK2V617F. После произодшего тромбоза необходима профилактика его рецидивов.

В ФГБУ Гематологический научный центр МЗ РФ разработан алгоритм профилактики тромбозов при МПЗ в зависимости от числа тромбоцитов (табл. 14).

МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И БЕРЕМЕННОСТЬ

В каждом конкретном случае необходимо исключить вторичный характер развития тромбоцитоза, лейкоцитоза, эритро-цитоза.

Ведение беременности при ЭТ и ИП

Беременные больные МПЗ должны наблюдаться в гематологических центрах с опытом ведения беременности и в тесном сотрудничестве с акушерами. Терапевтические подходы при ИП и ЭТ при беременности зависят от статуса болезни пациенток и акушерского анамнеза. Если присутствует любой из ниже перечисленных факторов, беременность имеет высокий риск осложнений у матери и у плода:

- предшествующий венозный или артериальный тромбоз у матери;

- предшествующие геморрагии по причине основного заболевания (ИП/ЭТ);

- осложнения предшествующей беременности, которые могли быть вызваны основным заболеванием;

- значительные кровотечения до и после родов;

- тяжелая преэклампсия;

- необъяснимые невынашивания беременностей в I триместре (3 и более);

- задержка внутриутробного роста плода;

- внутриутробная смерть или мертворождение (не выявлено другой причины);

- отслойка плаценты;

- гипертромбоцитоз более 1000.109/л.

Алгоритм обследования предусматривает:

• динамический контроль показателей периферической крови с исследованием числа тромбоцитов, их функциональной активности, состояния плазменного звена гемостаза, а также исследование содержания маркеров внутрисосудистого свертывания каждые 2 нед;

• исключение антифосфолипидного синдрома (волчаночный коагулянт, антикардиолипиновые антитела), а также исследование мутации генов, сопряженных с наследственной тромбофи-лией, уровня гомоцистеина (если данные исследования не были проведены до беременности);

• УЗИ плода дважды в каждом триместре;

• допплерометрия с исследованием фетоплацентарного и маточно-плацентарного кровотока в средней мозговой артерии плода с 22-й недели, каждые 4 нед;

• кардиотокография плода с 33-й недели (32, 36, 38 нед).

В лечении больных МПЗ во время беременности отмечается аналогичная тактика, направленная на профилактику сосудистых осложнений и борьбу с тромбоцитозом. В настоящее время применение не проникающих через плаценту и не обладающих тератогенным эффектом лекарственных средств позволило значительно улучшить качество жизни, прогноз и исход данных заболеваний, а также способствовало сохранению беременности у пациенток.

Терапевтические возможности включают антитромботиче-ское лечение, кровопускания при ИП и циторедуктивную терапию. Рекомендовано поддерживать гематокрит в нормальных пределах, соответствующих беременности. Повышенный объем плазмы часто приводит к уменьшению гематокрита и тромбоцитов, во II триместре, число которых вновь повышается в послеродовом периоде, создавая повышенный риск тромбоза в первые 6 нед после родов. Частый мониторинг числа клеток периферической крови важен в этот период.

Применение аспирина в низких дозах безопасно и необходимо при беременности. Мы рекомендуем, чтобы при отсутствии явных противопоказаний все больные ИП и ЭТ должны принимать аспирин (тромбо АСС, кардиомагнил) в дозе 75-100 мг в день в течение всей беременности. При планировании беременности аспирин нужно начать до зачатия для облегчения полноценной циркуляции крови в плаценте. Начиная с дня родов, аспирин замещают профилактической дозой гепарина с низкой молекулярной массой («низкомолекулярные гепарины»), который принимают до 6 нед после родов. Число клеток перифери-

ческой крови необходимо контролировать каждую неделю для возможного эритроцитоза и тромбоцитоза.

Если у матери или плода есть риск осложнений (см. стратификацию риска), применение НМГ показано в течение всей беременности и в течение 6 нед после родов. Дозы НМГ должны составлять надропарин (фраксипарин) 0,6 мл (5700 МЕ) 1 раз в сутки, эноксапарин (клексан) 40 мг (0,4мл) 1 раз в сутки или далтепарин (фрагмин) по 5000 МЕ 2 раза в сутки.

В случае приема пациенткой циторедуктивных средств по показаниям, для исключения тератогенных эффектов, гидрокси-мочевина или анагрелид должны быть постепенно отменены за 3-6 мес до зачатия, то же приемлемо и для отцов. При необходимости продолжить циторедукцию назначением только ИФНа.

Циторедуктивная терапия должна быть рекомендована, когда беременность классифицируют как высокий риск по приведенным выше критериям, когда число тромбоцитов более 1000-1500.109/л при наличии наследственных факторов тромбо-филии или сердечно-сосудистых явлений. Препаратом выбора является ИФНа, который считается безопасным.

Вскармливание грудным молоком возможно при гепари-нотерапии, но противопоказано при приеме циторедуктивных средств, включая ИФНа.

Рекомендации: всем беременным с тромбоцитозом назначают ацетилсалициловую кислоту в дозе 50-100 мг.

При тромбоцитозе более 600.109/л вводят рекомбинантный ИФНа 3 млн МЕ в день, позволяющий поддержать число тромбоцитов 200-300.109/л.

При тромбоцитозе более 400.109/л терапию ИФНа продолжают, если это лечение проводилось еще до беременности и/или существует высокий тромбогенный риск.

Антикоагулянты прямого действия (изкомолекулярный гепарин) назначают при отклонениях в плазменном звене гемостаза: в случае развития гиперкоагуляции, не характерной для определенного срока беременности, при признаках активации внутрисосудистого свертывания крови, а также при наличии дополнительных факторов свертыванин, при наследственной и приобретенной тромбофилии.

Рекомендации:

Витамины группы В: пиридоксин, цианокобаламин, фолие-вая кислота.

Профилактика тромбоэмболических осложнений перед родоразрешеним.

Медицинский компрессионный трикотаж.

Прием ацетилсалициловой кислоты отменить за 2 недели до родоразрешения в связи с высоким риском гематом эпидураль-ного пространства.

Регионарную анестезию можно проводить не ранее чем через 12 ч после последней профилактической дозы низкомолекулярных гепаринов.

При плановом кесаревом сечении прекратить введение низкомолекулярных гепаринов в профилактических дозах за 24 ч до и возобновить через 3 ч после его окончания (или через 4 ч после удаления эпидурального катетера).

Терапия в послеродовом периоде:

Все пациентки получают ацетилсалициловую кислоту в дозе 50-100 мг.

Введение ИФНа продолжают, если лечение начато во время беременности и/или существовал высокий тромбогенный риск.

При наличии дополнительных факторов тромбофилии и/или высоком тромбогенном риске назначают низкомолекулярные ге-парины в профилактических дозах в течение 6 нед послеродового периода.

Эффективность лечения подтверждается сохранением кли-нико-гематологической ремиссии заболевания, которая определяется данными объективного обследования, показателей периферической крови, УЗИ органов брюшной полости (размеры печени и селезенки), гистологическим исследованием костного мозга.

При адекватно подобранном лечении возможны нормальная берменность и роды. Беременность не влияет на течение заболевания. Физическое развитие детей, частота врожденной и приобретенной патологии новорожденных у женщин с МПЗ не отличается от аналогичных показателей в общей популяции.

Заключение

Представления о патогенезе, диагностике и методах лечения хронических МПЗ на протяжении длительной истории их изучения неоднократно подвергались пересмотру. В последние годы достигнуты значительные успехи в расшифровке молекуляр-но-генетических механизмов патогенеза Р^негативных МПЗ, в установлении роли JAK-STAT сигнального пути. Это привело к улучшению качества обследования и созданию международной унифицированной системы критериев диагностики, мониторинга и оценки ответа на лечение.

При ИП и ЭТ типичное течение заболеваний связано с возникновением симптомов нарушений микроциркуляции на фоне предшествующего бессимптомного повышения показателей крови на протяжении нескольких лет. Выявление заболевания происходит при направлении к гематологу по поводу отклонений в анализах крови при профилактическом обследовании или уже после состоявшихся тромбозов и тромбоэмболий.

При ПМФ, как и при развитии Пост-ИП МФ и Пост-ЭТ МФ типичное течение заболевания связано с прогрессирующим увеличением опухолевой массы, возникновением симптомов опухолевой интоксикации, развитию очагов экстрамедуллярного кроветворения в печени и селезенке. В дальнейшем изменения костного мозга в виде нарастания фиброза и остеосклероза приводят к сокращению плацдарма кроветворения и развитию анемии, лейкопении и тромбоцитопении. Длительная пролиферация опухолевого клона приводит к приобретению дополнительных мутаций и вероятности развития бластного криза заболевания.

Диагноз Р^негативных МПЗ (ИП, ЭТ, ПМФ) устанавливают на основании клинической картины и данных клинико-лабора-торных исследований (соответсвующие изменения периферической крови, гистологические признаки в трепанобиоптате костного мозга, а также обнаружение точечной мутации JAK2V617F в гене янускиназы рецептора эритропоэтина или других признаков клональных изменений гемопоэза), также важным является исключение других заболеваний как причины изменений системы крови.

Целью терапии ИП и ЭТ в настоящее время является сдерживание прогрессирования заболевания, купирование его симптомов и улучшение качества жизни больных. При правильном подходе к лечению и контроле его результатов продолжительность жизни больных ИП и ЭТ не должна отличаться от популяции. Лечение ПМФ направлено на продление жизни и предупреждение осложнений, серьезно ухудшающих качество жизни больных.

Лечение больных Р^негативными МПЗ может осуществляться только под наблюдением врача-гематолога с мониторингом его результатов в соответствии со стандартными критериями оценки ответов.

Терапия всех Р^негативных МПЗ основана на применении риск-адаптированной стратегии. Для этой цели на основании анализа данных наблюдения за большим количеством больных разработаны шкалы прогноза тромбозов при ИП и ЭТ, системы стратификации риска прогрессирования при ПМФ. Важным является оценка возраста и сопутствующей патологии больного.

Основными методами терапии являются: профилактика тромбозов антиагрегантами; циторедуктивная терапия цитоста-тиками, интерфероном, анагрелидом; нормализация цитокино-вого профиля иммуномодуляторами, глюкокортикоидами; коррекция осложнений заболевания с помощью лучевой терапии, хирургического лечения, трансфузий гемокомпонентов. Единственным радикальным методом лечения Р^негативных МПЗ остается алло-ТГСК, имеющая ограниченную область применения в связи с риском летальности и серьезных осложнений.

В настоящее время выявлены молекулярные мишени для проведения направленной патогенетической терапии таргет-ными препаратами, впервые обладающих способностью модифицировать течение болезни. Первый препарат из этого класса - руксолитиниб уже зарегистрирован в России для лечения первичного, постполицитемического и посттромбоцитемического миелофиброза, ведутся его успешные клинические испытания при истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии. Проведение клинических испытаний этих препаратов позволяет надеяться на успешное внедрение их в клиническую практику и значительное повышение продолжительности и качества жизни больных Р^негативными МПЗ.

^HTEPATyPA [REFERENCES]

1. Vardiman J.W., Thiele J., Arber D.A., Brunning R.D., Borowitz M.J., Porwit A., et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood. 2009; 114(5): 937-51.

2. Rollison D.E., Howlader N., Smith M.T., Strom S.S., Merritt W.D., Ries L.A., et al. Epidemiology of myelodysplastic syndromes and chronic myeloproliferative disorders in the United States, 2001-2004, using data from the NAACCR and SEER programs. Blood. 2008; 112(1): 45-52.

3. Tefferi F. the history of myeloproliferative disorders: before and after Dameshek. Leykemia. 2008; 22(1): 3-13.

4. Jones A.V., Kreil S., Zoi K., Waghorn K., Curtis C., Zhang L., et al. Widespread occurrence of the JAK2 V617F mutation in chronic myeloproliferative disorders. Blood. 2005; 106(6): 2162-8.

5. Campbell P.J., Scott L.M., Buck G., Wheatley K., East C.L., Marsden J.T., et al. Definition of subtypes of essential thrombocythaemia and relation to polycythaemia vera based on JAK2 V617F mutation status: a prospective study. Lancet. 2005; 366(9501): 1945-53.

6. Tefferi A. Classification, diagnosis and management of myeloproliferative disorders in the JAK2 V617F Era. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2006: 240-5.

7. Vannucchi A.M., Pieri L., Guglielmelli P. JAK2 allele burden in the myeloproliferative neoplasms: effects on phenotype, prognosis and change with treatment. Ther. Adv. Hematol. 2011; 2(1): 21-32. doi: 10.1177/2040620710394474.

8. Pardanani A., Lasho T.L., Finke C., Hanson C.A., Tefferi A. Prevalence and

clinicopathologic correlates of JAK2 exon 12 mutations in JAK2V617F-negative polycythemia vera. Leukemia. 2007; 21(9): 1960-3.

9. Vannucchi A.M., Antonioli E., Guglielmelli P., Pardanani A., Tefferi A. Clinical correlates of JAK2V617F presence or allele burden in myeloproliferative neoplasms: a critical reappraisal. Leukemia. 2008; 22(7): 1299-307.

10. Tefferi A., Thiele J., Orazi A., Kvasnicka H.M., Barbui T., Hanson C.A., et al. Proposals and rationale for revision of the WHO diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood. 2007; 110(4): 1092-7.

11. Tefferi A. Pathogenesis of myelofibrosis with myeloid metaplasia. J. Clin. Oncol. 2005; 23(33): 8520-30.

12. Campbell P.J., Scott L.M., Baxter E.J., Bench A.J., Green A.R., Erber W.N. Methods for the detection of the JAK2 V617F mutation in human myeloproliferative disorders. Methods Mol. Med. 2006; 125: 253-64.

13. Pardanani A., Lasho T.L., Finke C.M., Tefferi A. Infrequent occurrence of MPL exon 10 mutations in polycythemia vera and post-polycythemia vera myelofibrosis. Am. J. Hematol. 2011; 86(8): 701-2. doi: 10.1002/ ajh.22058.

14. Ohashi H., Arita K., Fukami S., Oguri K., Nagai H., Yokozawa T., et al. Two rare MPL gene mutations in patients with essential thrombocythemia. Int. J. Hematol. 2009; 90(3): 431-2.

15. Beer P.A., Campbell P. J., Scott L.M., Bench A.J., Erber W.N., Bareford D., et al. MPL mutations in myeloproliferative disorders: Analysis of the PT-1 cohort. Blood. 2008; 112(1): 141-9. doi:10.1182/blood-2008-01-131664

16. Ding J., Komatsu H., Wakita A., Kato-Uranishi M., Ito M., Satoh A., et al. Familial essential thrombocythemia associated with a dominantpositive activating mutation of the c-MPL gene, which encodes for the receptor for thrombopoietin. Blood. 2004; 103(11): 4198-200.

17. Liu K., Martini M., Rocca B., Amos C. I., Teofili L., Giona F., et al. Evidence for a founder effect of the MPLS505N mutation in eight Italian pedigrees with hereditary thrombocythemia. Haematologica. 2009; 94(10): 1368-74. doi: 10.3324/haematol.2009.005918

18. Pardanani A., Guglielmelli P., Lasho T.L. Pancrazzi A., Finke C. M., Vannucchi A. M. et al. Primary myelofibrosis with or without mutant MPL: comparison of survival and clinical features involving 603 patients. Leukemia. 2011; 25(12): 1834-9. doi:10.1038/leu.2011.161

19. Vannucchi A.M., Antonioli E., Guglielmelli P., Pancrazzi A., Guerini V., Barosi G., et al. Characteristics and clinical correlates of MPL 515W>L/K mutation in essential thrombocythemia. Blood. 2008; 112(3): 844-7. doi:10.1182/blood-2008-01-135897.

20. Guglielmelli P., Pancrazzi A., Bergamaschi G., Rosti V., Villani L., Antonioli E., et al. Anaemia characterizes patients with myelofibrosis harbouring Mpl mutation. Br. J. Haematol. 2007; 137(3): 244-7.

21. Carobbio A., Thiele J., Passamonti F., Rumi E., Ruggeri M., Rodeghiero F., et al. Risk factors for arterial and venous thrombosis in WHO-defined essential thrombocythemia: an international study of 891 patients. Blood. 2011; 117(22): 5857-9. doi: 10.1182/blood-2011-02-339002.

22. Passamonti F., Rumi E., Pietra D., Elena C., Boveri E., Arcaini L., et al. A prospective study of 338 patients with polycythemia vera: the impact of JAK2 (V617F) allele burden and leukocytosis on fibrotic or leukemic disease transformation and vascular complications. Leukemia. 2010; 24(9): 1574-9. doi: 10.1038/leu.2010.148.

23. Passamonti F., Elena C., Schnittger S., Skoda R.C., Green A.R., Girodon F., et al. Molecular and clinical features of the myeloproliferative neoplasm associated with JAK2 exon 12 mutations. Blood. 2011; 117(10): 2813-6. doi: 10.1182/blood-2010-11-316810.

24. Vannucchi A.M., Antonioli E., Guglielmelli P., Rambaldi A., Barosi G., Marchioli R., et al. Clinical profile ofhomozygous JAK2 617V>F mutation

in patients with polycythemia vera or essential thrombocythemia. Blood. 2007; 110(3): 840-6.

25. Klampfl T., Gisslinger H., Harutyunyan A.S., Nivarthi H., Rumi E., Milosevic J.D., et.al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N. Engl. J. Med. 2013; 369(25): 2379-90. doi: 10.1056/NEJMoa1311347.

26. Nangalia J., Massie C.E., Baxter E.J., Nice F.L., Gundem G., Wedge D.C., et al. Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. N. Engl. J. Med. 2013; 69(25): 2391-405. doi: 10.1056/NEJMoa1312542.

27. Tefferi A., Lasho T.L., Abdel-Wahab O., Guglielmelli P., Patel J., Caramazza D., et al. IDH1 and IDH2 mutation studies in1473 patients with chronic-, fibrotic- or blast-phase essential thrombocythemia, polycythemia vera or myelofibrosis. Leukemia. 2010; 24(7): 1302-9. doi: 10.1038/leu.2010.113.

28. Tefferi A., Pardanani A., Lim K.H., Abdel-Wahab O., Lasho T. L., Patel J., et al. TET2 mutations and their clinical correlates in polycythemia vera, essential thrombocythemia and myelofibrosis. Leukemia. 2009; 23(5): 905-11. doi:10.1038/leu.2009.47.

29. Brecqueville M., Rey J., Bertucci F., Coppin E., Finetti P., Carbuccia N., et al. Mutation analysis of ASXL1, CBL, DNMT3A, IDH1, IDH2, JAK2, MPL, NF1, SF3B1, SUZ12, and TET2 in myeloproliferative neoplasms. Genes Chromosomes Cancer. 2012; 51(8): 743-55. doi: 10.1002/ gcc.21960.

30. Stegelmann F., Bullinger L., Schlenk R.F., Paschka P., Griesshammer M., Blersch C., et al. DNMT3A mutations in myeloproliferative neoplasms. Leukemia. 2011; 25(7): 1217-9 doi: 10.1038/leu.2011.77.

31. Guglielmelli P., Biamonte F., Score J., Hidalgo-Curtis C., Cervantes F., Maffioli M., et al. EZH2 mutational status predicts poor survival in myelofibrosis. Blood. 2011; 118(19): 5227-34. doi:10.1182/ blood-2011-06-363424.

32. Varricchio L., Mancini A., Migliaccio A.R. Pathological interactions between hematopoietic stem cells and their niche revealed by mouse models of primary myelofibrosis. Expert. Rev. Hematol. 2009; 2(3): 315-34.

33. Cho S.Y., Xu M., Roboz J., Lu M., Mascarenhas J., Hoffman R. The Effect of CXCL12 Processing on CD34+ cell migration in myeloproliferative neoplasms. Cancer Res. 2010; 70(8): 3402—10. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-3977.

34. Massa M., Rosti V., Ramajoli I., Campanelli R., Pecci A., Viarengo G., et al. Circulating CD34+, CD133+, and vascular endothelial growth factor receptor 2-positive endothelial progenitor cells in myelofibrosis with myeloid metaplasia. J. Clin. Oncol. 2005; 23(24): 5688-95.

35. Schmitt A., Jouault H., Guichard J. Pathologic interaction between megakaryocytes and polymorphonuclear leukocytes in myelofibrosis. Blood. 2000. 96(4): 1342-7.

36. Cervantes F., Alvarez-Larrán A., Talarn C., Gómez M., Montserrat E. Myelofibrosis with myeloid metaplasia following essential thrombocythaemia: actuarial probability, presenting characteristics and evolution in a series of 195 patients. Br. J. Haematol. 2002; 118(3): 78690. doi: 10.1046/j.1365-2141.2002.03688.x

37. Passamonti F., Rumi E., Arcaini L., Boveri E., Elena C., Pietra D., et al. Prognostic factors for thrombosis, myelofibrosis, and leukemia in essential thrombocythemia: a study of 605 patients. Haematologica. 2008; 93(11): 1645-51. doi: 10.3324/haematol.13346.

38. Wolanskyj A.P., Schwager S.M., McClure R.F., Larson D.R., Tefferi A. Essential Thrombocythemia Beyond the First Decade: Life Expectancy, Long-term Complication Rates, and Prognostic Factors. Mayo Clin. Proc. 2006; 81(2): 159-66.

39. Kiladjian J.J., Rain J.D., Bernard J.F., Briere J., Chomienne C., Fenaux P. Long-term incidence of hematological evolution in three french prospective studies of hydroxyurea and pipobroman in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Semin. Thromb. Hemost. 2006; 32(4, Pt 2): 417-21.

40. Tefferi A., Vaidya R., Caramazza D., Finke C., Lasho T., Pardanani A. Circulating interleukin (IL)-8, IL-2R, IL-12, and IL-15 levels are independently prognostic in primary myelofibrosis: a comprehensive cytokine profiling study. J. Clin. Oncol. 2011; 29(10): 1356-63.

41. Tefferi A., Thiele J., Orazi A., Kvasnicka H.M., Barbui T., Hanson C.A., et al. Proposals and rationale for revision of the WHO diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood. 2007; 110(4): 1092-7. doi:10.1182/blood-2007-04-083501

42. Mossuz P., Girodon F., Donnard M., Latger-Cannard V., Dobo I., Boiret N., et al. Diagnostic value of serum erythropoietin level in patients with absolute erythrocytosis. Haematologica. 2004; 89(10): 1194—8.

43. Crisa E., Venturino E., Passera R., Prina M., Schinco P., Borchiellini A. , et al. A retrospective study on 226 polycythemia vera patients: impact of median hematocrit value on clinical outcomes and survival improvement with anti-thrombotic prophylaxis and non-alkylating drugs. Ann. Hematol. 2010; 89(7): 691-9. doi: 10.1007/s00277-009-0899-z.

44. Diehn F., Tefferi A. Pruritus in polycythaemia vera: Prevalence, laboratory correlates and management. Br. J. Haematol. 2001; 115(3): 619-21.

45. Finazzi G., Barbui T. Evidence and expertise in the management of polycythemia vera and essential thrombocythemia. Leukemia. 2008; 22(8): 1494-502.

46. Barbui T., Finazzi G., Carobbio A., Thiele J., Passamonti F., Rumi E., et al. Development and validation of an International Prognostic Score of thrombosis in WHO-essential thrombocythemia (IPSET-thrombosis). Blood. 2012; 120(26): 5128-33. doi: 10.1182/blood-2012-07-444067.

47. Tefferi A. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2012 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am. J. Hematol. 2012; 87(3): 285-93. doi: 10.1002/ajh.23135.

48. Barbui T., Barosi G., Birgegard G., Cervantes F., Finazzi G., Griesshammer M., et al. European LeukemiaNet. Philadelphianegative classical myeloproliferative neoplasms: critical concepts and management recommendations from European LeukemiaNet. J. Clin. Oncol. 2011; 29(6): 761-70. doi: 10.1200/JC0.2010.31.8436.

49. Michiels J.J., Berneman Z., Schroyens W., Finazzi G., Budde U., Vliet H.H. The paradox of platelet activation and impaired function: platelet-von Willebrand factor interactions, and the etiology of thrombotic and hemorrhagic manifestations in essential thrombocythemia and polycythemia vera. Semin. Thromb. Hemost. 2006; 32(6): 589-604.

50. Budde U., Schaefer G., Mueller N., Egli H., Dent J., Ruggeri Z., et al. Acquired von Willebrand's disease in the myeloproliferative syndrome. Blood. 1984; 64(5): 981-5.

51. Keohane C., Radia D.H., Harrison C.N. Treatment and management of myelofibrosis in the era of JAK inhibitors. Biologics. 2013; 7: 189-98. doi:10.2147/BTT.S34942.

52. Marchioli R., Finazzi G., Specchia G., Cacciola R., Cavazzina R., Cilloni D., et al. Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera. N. Engl. J. Med. 2013; 368(1): 22-33. doi: 10.1056/ NEJMoa1208500.

53. Landolfi R., Marchioli R., Kutti J., Gisslinger H., Tognoni G., Patrono C., et al. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N. Engl. J. Med. 2004; 350(2): 114-24.

54. Pascale S., Petrucci G., Dragani A., Habib A., Zaccardi F., Pagliaccia F., et al. Aspirin-insensitive thromboxane biosynthesis in essential thrombocythemia is explained by accelerated renewal of the drug target. Blood. 2012; 119(15): 3595-603. doi: 10.1182/blood-2011-06-359224.

55. Finazzi G. A prospective analysis of thrombotic events in the European collaboration study on low-dose aspirin in polycythemia (ECLAP). Pathol. Biol. 2004; 52(5): 285-8.

56. Tefferi A. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2013 update on diagnosis, risk-stratification, and management Am. J. Hematol. 2013; 88(6): 507-16. doi: 10.1002/ajh.23417.

57. Passamonti F. How I treat polycythemia vera. Blood. 2012. 120(2). 27584. doi: 10.1182/blood-2012-02-366054.

58. Fruchtman S.M., Mack K., Kaplan M.E., Peterson P., Berk P.D., Wasserman L.R. From efficacy to safety: a Polycythemia Vera Study group report on hydroxyurea in patients with polycythemia vera. Semin. Hematol. 1997; 34(1): 17-23.

59. Barosi G. A unified definition of clinical resistance and intolerance to hydroxycarbamide in polycythaemia vera and primary myelofibrosis: results of a European LeukemiaNet (ELN) consensus process. Br. J. Haematol. 2010; 148(6): 961-3.

60. Quintás-Cardama A., Kantarjian H., Manshouri T., Luthra R., Estrov Z., Pierce S., et al. Pegylated interferon alfa-2a yields high rates of hematologic and molecular response in patients with advanced essential thrombocythemia and polycythemia vera. J. Clin. Oncol. 2009; 27(32): 5418-24. doi: 10.1200/JC0.2009.23.6075.

61. Kiladjian J.J., Chomienne C., Fenaux P. Interferon-alpha therapy in bcr-abl-negative myeloproliferative neoplasms. Leukemia. 2008; 22(11): 1990-8. doi: 10.1038/leu.2008.280.

62. Mazza J.J. Treatment of polycythaemia vera by radiophosphorus or busulphan: A randomized trial. "Leukemia and Hematosarcoma" Cooperative Group, European Organization for Research on Treatment of Cancer (EORTC). Br. J. Cancer. 1981; 44(1): 75-80.

63. Barosi G., Mesa R., Finazzi G., Harrison C., Kiladjian J.J., Lengfelder E., et al. Revised response criteria for polycythemia vera and essential thrombocythemia: an ELN and IWG-MRT consensus project. Blood. 2013; 121(23): 4778-81. doi: 10.1182/blood-2013-01-478891.

64. Mesa R.A., Silverstein M.N., Jacobsen S.J., Wollan P.C., Tefferi A. Population-based incidence and survival figures in essential thrombocythemia and agnogenic myeloid metaplasia: An Olmsted county study, 1976-1995. Am. J. Hematol. 1999; 61(1): 10-5.

65. Tefferi A., Solberg L.A., Silverstein M.N. A clinical update in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Am. J. Med. 2000; 109(2): 141-9.

66. Alvarez-Larran A., Cervantes F., Bellosillo B., Giralt M., Juliá A., Hernández-Boluda J.C., et al. Essential thrombocythemia in young individuals: frequency and risk factors for vascular events and evolution to myelofibrosis in 126 patients. Leukemia. 2007; 21(6): 1218-23.

67. Palandri F., Polverelli N., Ottaviani E., Castagnetti F., Baccarani M., Vianelli N. Long-term follow-up of essential thrombocythemia in young adults: treatment strategies, major thrombotic complications and pregnancy outcomes. A study of 76 patients. Haematologica. 2010; 95(6): 1038-40. doi: 10.3324/haematol.2009.019190.

68. Shuvaev V.A. Essential thrombocythemia - population analysis, a single center 10-years'experience. ELN Information letter. 2013; 1: 21. http:// www.leukemia-net.org/content/home/e_newsletter/index_eng.html.

69. Thiele J., Kvasnicka H.M., Vardiman J.W., Orazi A., Franco V., Gisslinger H., et al. Bone marrow fibrosis and diagnosis of essential

thrombocythemia. J. Clin. Oncol. 2009; 27(34): 220-1. doi: 10.1200/ JCO.2009.24.3485.

70. Schmitt-Graeff A.H., Teo S.S., Olschewski M., Schaub F., Haxelmans S., Kirn A., et al. JAK2V617F mutation status identifies subtypes of refractory anemia with ringed sideroblasts associated with marked thrombocytosis. Haematologica. 2008; 93(1): 34-40. doi: 10.3324/ haematol.11581.

71. Kvasnicka H.M., Thiele J. Prodromal myeloproliferative neoplasms: The 2008 WHO classification. Am. J. Hematol. 2010; 85(1): 62-9.

72. Alvarez-Larrän A., Pereira A., Arellano-Rodrigo E., Hernändez-Boluda J.C., Cervantes F., Besses C. Cytoreduction plus low-dose aspirin versus cytoreduction alone as primary prophylaxis of thrombosis in patients with high-risk essential thrombocythaemia: an observational study. Br. J. Haematol. 2013; 161(6): 865-71. doi: 10.1111/bjh.12321.

73. Michiels J.J., Berneman Z., Schroyens W., Koudstaal P. J., Lindemans J., Neumann H.A., et al. Platelet-mediated erythromelalgic, cerebral, ocular and coronary microvascular ischemic and thrombotic manifestations in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera: a distinct aspirin-responsive and coumadin-resistant arterial thrombophilia. Platelets. 2006; 17(8): 528-44.

74. Michiels J.J., Abels J., Steketee J., Vliet H.H., Vuzevski V.D. Erythromelalgia caused by platelet-mediated arteriolar inflammation and thrombosis in thrombocythemia. Ann. Int. Med. 1985; 102(4): 466-71.

75. Landolfi R., Marchioli R., Kutti J., Gisslinger H., Tognoni G., Patrono C., et al. European Collaboration on Low-Dose Aspirin in Polycythemia Vera Investigators Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N. Engl. J. Med. 2004; 350(2): 114-24.

76. Kayacioglu I., Gunay R., Saskin H., Idiz M., Sensoz Y., Ates M., et al. The role of clopidogrel and acetylsalicylic acid in the prevention of early-phase graft occlusion due to reactive thrombocytosis after coronary artery bypass operation. Heart. Surg. Forum. 2008; 11(3): 152-7. doi: 10.1532/HSF98.20071196.

77. Solberg L.A., Tefferi, K.J. Oles, J.S., Tarach J.S., Petitt R.M., Forstrom L.A., et al. The effects of anagrelide on human megakaryocytopoiesis. Br. J. Haematol. 1997; 99(1): 174-80.

78. Harrison C.N., Campbell P.J., Buck G., Wheatley K., East C.L., Bareford D., et al. United Kingdom Medical Research Council Primary Thrombocythemia 1 Study. Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia. N. Engl. J. Med. 2005; 353(1): 33-45.

79. Storen E.C., Tefferi A. Long-term use of anagrelide in young patients with essential thrombocythemia. Blood. 2001; 97(4): 863-6.

80. Mascarenhasa J., Heaneyb M. L., Najfelda V. Proposed criteria for response assessment in patients treated in clinical trials for myeloproliferative neoplasms in blast phase (MPN-BP): Formal recommendations from the post-myeloproliferative neoplasm acute myeloid leukemia consortium. Leukemia Res. 2012; 36(12): 1500-4. doi: 10.1016/j.leukres.2012.08.013.

81. Hans K., Hussein K., Göhring G. Progression of myeloproliferative neoplasms to myelofibrosis and acute leukaemia. J. Hematopathol. 2011; 4: 61-8. doi:10.1182/blood-2013-03-487694.

82. Barosi G., Mesa R.A., Thiele J., Cervantes F., Campbell P. J., Verstovsek S., et al. International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment (IWG-MRT). Proposed criteria for the diagnosis of post-polycythemia vera and post-essential thrombocythemia myelofibrosis: a consensus statement from the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Leukemia. 2008; 22(2): 437-8. doi:10.1038/sj.leu.2404914.

83. Абдулкадыров К.М. Клиническая гематология, справочник. СПб.: Питер; 2006.

[Abdulkadyirov K.M. Clinical hematology, the handbook. St.Peterburg: Piter; 2006]. (in Russian)

84. Абдулкадыров К.М. Хронический лейкоз-ретикулоз (некоторые вопросы патогенеза, клиники и лечения): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Л.; 1973.

[Abdulkadyirov K.M. Chronic leukemia-retikuloz (some questions of pathogenesis, clinical picture and treatment). Dis. Leningrad; 1973]. (in Russian)

85. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. М.: Ньюдиамед; 2003: 9-15.

[Vorobiev A.I. Manual of Hematology. Moscow: Nyudiamed; 2003: 9-15]. (in Russian)

86. Vannucchi A.M., Antonioli E., Guglielmelli P. MPD Research Consortium. Prospective identification of high-risk polycythemia vera patients based on JAK2(V617F) allele burden. Leukemia. 2007; 21(9): 1952-9. doi: 10.1177/2040620710394474.

87. Tefferi A., Huang J., Schwager S., Li C.Y., Wu W., PardananiA., Mesa R.A. Validation and comparison of contemporary prognostic models in primary myelofibrosis: analysis based on 334 patients from a single institution. Cancer. 2007; 109(10): 2083-8.

88. Абдулкадыров К.М., В.А.Шуваев, И.С.Мартынкевич. Критерии диагностики и современные методы лечения первичного миелофи-броза. Вестник гематологии. 2013; 3: 44-78.

[Abdulkadyirov K.M., Shuvaev V.A., Martyinkevich I.S. Criteria of diagnosis and modern treatment of primary myelofibrosis. Vestnik gematologii. 2013; 3: 44—78]. (in Russian)

89. Strasser-Weippl K., Steurer M., Kees M., Augustin F., Tzankov A.,

Dirnhofer S. et al. Age and hemoglobin level emerge as most important clinical prognostic parameters in patients with osteomyelofibrosis: introduction of a simplified prognostic score. Leuk. Lymph. 2006; 47(3): 441-50.

90. Cervantes F. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood. 2009; 113(13): 2895-901.

91.PassamontiF.,CervantesF.,VannucchiA.M.,MorraE.,RumiE.CazzolaM., Tefferi A. Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) predicts progression to acute myeloid leukemia inprimary myelofibrosis. Blood. 2010. 116(15). 2857-8. doi: 10.1182/blood-2010-06-293415.

92. Cervantes F., Alvarez-Larrán A., Domingo A., Arellano-Rodrigo E., Montserrat E. Efficacy and tolerability of danazol as a treatment for the anaemia of myelofibrosis with myeloid metaplasia: long-term results in 30 patients. Br. J. Haematol. 2005; 129(6): 771-5.

93. Martínez-Trillos A., Gaya A., Maffioli M., Arellano-Rodrigo E., Calvo X., Díaz-Beyá M., et al. Efficacy and tolerability of hydroxyurea in the treatment of the hyperproliferative manifestations of myelofibrosis: results in 40 patients. Ann. Hematol. 2010; 89(12): 1233-7. doi: 10.1007/ s00277-010-1019-9.

94. Ianotto J.C., Kiladjian J.J., Demory J.L., Roy L., Boyer F., Rey J., et al. PEG-IFN-alpha-2a therapy in patients with myelofibrosis: a study of the French Groupe d'Etudes des Myelofibroses (GEM) and France Intergroupe des syndromes Myéloprolifératifs (FIM). Br. J. Haematol. 2009; 146(2): 223-5. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07745.x.

95. Guglielmelli P., Barosi G., Specchia G., Rambaldi A., Lo Coco F., Antonioli E., et al. Identification of patients with poorer survival in primary myelofibrosis based on the burden of JAK2V617F mutated allele. Blood. 2009; 114(8): 1477-83. doi: 10.1182/blood-2009-04-216044.

96. Gangat N. DIPSS Plus: a refined DIPSS for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status. J. Clin. Oncol. 2011; 29(4): 392-7.

97. Ditschkowski M. Dynamic International Prognostic Scoring System scores, pre-transplant therapy and chronic graft-versus-host disease determine outcome after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for myelofibrosis. Haematologica. 2012; 97(10): 1574-81.

98. Kröger N. Allogeneic stem cell transplantation after reduced-intensity conditioning in patients with myelofibrosis: a prospective, multicenter study of the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2009; 114(26): 5264-70.

99. Ballen K. How to manage the transplant question in myelofibrosis. Blood. 2012; 2(3): e59. doi: 10.1038/bcj.2012.3.

100. Kennedy J. A. Treatment outcomes following leukemic transformation in Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms. Blood. 2013; 121(14): 2725-33. doi: 10.1182/blood-2012-10-464248.

101. Barosi G. Response criteria for myelofibrosis with myeloid metaplasia: results of an initiative of the European Myelofibrosis Network (EUMNET). Blood. 2005; 106(8): 2849-53.

102. Huang J., Li Y., Mesa R.A., Wu W., Hanson C.A., Pardanani A., et al. Risk factors for leukemic transformation in patients with primary myelofibrosis. Cancer. 2008; 112(12): 2726-32. doi: 10.1002/cncr.23505

103. Barosi G., Rosti V., Vannucchi A.M. Therapeutic approaches in myelofibrosis. Exp. Opin. Pharmacother. 2011; 12(10): 1597-611.

104. Cervantes F., Alvarez-Larrán A., Hernández-Boluda J.C., Sureda A., Torrebadell M., Montserrat E. Erythropoietin treatment of the anaemia of myelofibrosis with myeloid metaplasia: results in 20 patients and review of the literature. Br. J. Haematol. 2004; 127(4): 399-403.

105. Mesa R.A., Steensma D.P., Pardanani A., Li C.Y., Elliott M., Kaufmann S.H., et al. A phase 2 trial of combination low-dose thalidomide and prednisone for the treatment of myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood. 2003; 101 (7): 2534-41.

106. Mesa R.A., Yao X., Cripe L.D., Li C.Y., Litzow M., Paietta E., et al. Lenalidomide and prednisone for myelofibrosis: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) phase 2 trial E4903. Blood. 2010; 116 (22): 4436-8. doi: 10.1182/blood-2010-05-287417.

107. Quintás-Cardama A., Kantarjian H.M., Manshouri T., Thomas D., Cortes J., Ravandi F., et al. Lenalidomide plus prednisone results in durable clinical, histopathologic, and molecular responses in patients with myelofibrosis. J. Clin. Oncol. 2009; 27(28): 4760-66. doi: 10.1200/ JCO.2009.22.6548.

108. Jabbour E., Thomas D., Kantarjian H., Zhou L., Pierce S., Cortes J., et al. Comparison of thalidomide and lenalidomide as therapy for myelofibrosis. Blood. 2011; 118(4): 899-902. doi: 10.1182/ blood-2010-12-325589.

109. Besa E.C., Nowell P.C., Geller N.L., Gardner F.H. Analysis of the androgen response of 23 patients with agnogenic myeloid metaplasia: The value of chromosomal studies in predicting response and survival. Cancer. 1982; 49(2): 308-13.

110. Branda R.A., Amsden T.W., Jacob H.S. Randomized study of nandrolone therapy for anemias due to bone marrow failure. Arch. Intern. Med. 1977; 137(1): 65-9.

111. Quintás-Cardama A., Verstovsek S. Spleen deflation and beyond: The pros and cons of Janus kinase 2 inhibitor therapy for patients with myeloproliferative neoplasms. Cancer. 2012; 118(4): 870-7.

112. Ostojic A., Vrhovac R., Verstovsek S. Ruxolitinib for the treatment of myelofibrosis: its clinical potential. Ther. Clin. Risk. Manag. 2012; 8: 95-103. doi: 10.2147/TCRM.S23277.

113. Verstovsek S., Mesa R.A., Gotlib J.R. Adverse events (AEs) and the return of myelofibrosis (MF)-related symptoms after interruption or discontinuation of ruxolitinib (RUX) therapy. J. Clin. Oncol. 2012; 30(15): 6624-34.

114. Verstovsek S., Kantarjian H.M., Estrov Z., Cortes J.E., Thomas D.A., Kadia T., et al. Long-term outcomes of 107 patients with myelofibrosis receiving JAK1/JAK2 inhibitor ruxolitinib: survival advantage in comparison to matched historical controls. Blood. 2012; 120(6): 1202— 19. doi: 10.1182/blood-2012-02-414631.

115. Tefferi A., Mesa R.A., Nagorney D.M., Schroeder G., Silverstein M.N. Splenectomy in myelofibrosis with myeloid metaplasia: a singleinstitution experience with 223 patients. Blood. 2000; 95(7): 2226-33.

116. Feldman L.S., Demyttenaere S.V., Polyhronopoulos G.N., Fried G.M. Refining the selection criteria for laparoscopic versus open splenectomy for splenomegaly. J. Laparoendosc.Adv. Surg. Tech A. 2008; 18(1): 13-9. doi: 10.1089/lap.2007.0050.

117. Faoro L.N., Tefferi A., Mesa R.A. Long-term analysis of the palliative benefit of 2-chlorodeoxyadenosine for myelofibrosis with myeloid metaplasia. Eur. J. Haematol. 2005; 74(2): 117-20.

118. Mesa R.A. How I treat symptomatic splenomegaly in patients with myelofibrosis. Blood. 2009; 113(22): 5394-400.

119. Меликян А.Л., Колосова Л.Ю., Соколова М.А., Ковригина А.М., Силаев М.А., Гилязитдинова Е.А. и др. Роль спленэктомии при лечении больных миелофиброзом. Терапевтический архив. 2013; 8: 69-76.

[Melikyan A.L., Kolosova L.Yu., Sokolova M.A., Kovrigina A.M., Silaev M.A., Gilyazitdinova E.A. et al. The role of splenectomy in the treatment of patients with myelofibrosis. Terapevticheskiy arhiv. 2013; 8: 69-76]. (in Russian)

120. Melikyan A.L., Kovrigina А.М., Sokolova M.A. et al. The role of splenectomy in the treatment of myelofibrosis. Blood. 2013. 235.

121. Alvarez-Larrán A., Abraldes J.G., Cervantes F., Hernández-Guerra M., Vizzutti F., Miquel R., et al. Portal hypertension secondary to myelofibrosis: a study of three cases. Am. J. Gastroenterol. 2005; 100(10): 2355-8.

122. Doki N., Irisawa H., Takada S., Sakura T., Miyawaki S. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt for the treatment of portal hypertension due to idiopathic myelofibrosis. Intern Med. 2007; 46(4): 187-90.

123. Barosi G.,AmbrosettiA., BurattiA., Finelli C., Liberato N.L., Quaglini S., et al. Splenectomy for patients with myelofibrosis with myeloid metaplasia: pretreatment variables and outcome prediction. Leukemia. 1993; 7(2): 200-6.

124. Harrison C. N. Kiladjan J., Al-Ali H.K., Shammo J.M. Results of a randomized study of the JAK inhibitor INC424 compared with best available therapy (BAT) in primary myelofibrosis (PMF), post-polycythemia vera-myelofibrosis (PPV-MF) or post-essential thrombocythemia myelofibrosis (PET-MF). J. Clin. Oncol. 2011; 29(15): Abstr. 6501.

125. Verstovsek S., Mesa R.A., Gotlib J., Levy R.S., Qupt" V., DiPersio J.F., et al. The clinical benefit of ruxolitinib across patient subgroups: analysis of a placebo-controlled, phase III study in patients with myelofibrosis. Br. J. Haematol. 2013; 161(4): 508-16. doi:10.1111/bjh.12274

126. Baden L.R. Prophylactic antimicrobial agents and the importance of fitness. N. Engl. J. Med. 2005; 353(10): 1052-4.

127. Cullen M., Steven N., Billingham L., Gaunt C., Hastings M., Simmonds P., et al. Cullen, M. Antibacterial prophylaxis after chemotherapy for solid tumors and lymphomas. N. Engl. J. Med. 2005; 353(10): 988-98.

128. Elliott M.A., Chen M.G., Silverstein M.N., Tefferi A. Splenic irradiation for symptomatic splenomegaly associated with myelofibrosis with myeloid metaplasia. Br. J. Haematol. 1998; 103(2): 505-11.

129. Elting L.S., Rubenstein E.B., Rolston E.B., Bodey G.P. Outcomes of Bacteremia in Patients with Cancer and Neutropenia: observations from two decades of epidemiological and clinical trials. Clin. Inf. Dis. 1997; 25(2): 247-59.

130. Freifeld A., Marchigiani D., Walsh T., Chanock S., Lewis L., Hiemenz J., et al. A double-blind comparison of empirical oral and intravenous antibiotic therapy for low-risk febrile patients with neutropenia during cancer chemotherapy. N. Engl. J. Med. 1999; 341(5): 305-11.

131. Leekha S., Terrell C.L., Edson R.S. General principles of antimicrobial therapy. Mayo Clin. Proc. 2011; 86(2): 156-67. doi:10.4065/ mcp.2010.0639

132. Boogaerts M., Winston D.J., Bow E.J., Garber G., Reboli A.C., Schwarer A.P., et al. Intravenous and oral itraconazole versus intravenous amphotericin B deoxycholate as empirical antifungal therapy for persistent fever in neutropenic patients with cancer who are receiving broad-spectrum antibacterial therapy a randomized, controlled trial. Ann. Inter. Med. 2001; 135(6): 412-22.

133. Wade J.C., Newton B., McLaren C., Flournoy N.Keeney R.E.,Meyers J.D. Intravenous acyclovir to treat mucocutaneous herpes simplex virus infection after marrow transplantation A double-blind trial. Ann. Inter. Med. 1982; 96(3): 265-9.

134. Smith T.J., Khatcheressian J., Lyman G.H., Ozer H., Armitage J.O., Balducci L., et al. Update of recommendations for the use of white blood cell growth factors: an evidence-based clinical practice guideline. J. Clin. Oncol. 2006; 24(19): 3187-205.

135. Koch C.A., Li C.Y., Mesa R.A., Tefferi A. Nonhepatosplenic extramedullary hematopoiesis: associated diseases, pathology, clinical course, and treatment. Mayo Clin. Proc. 2003; 78(10): 1223-33.

136. Neben-Wittich M.A., Brown P.D., Tefferi A. Successful treatment of severe extremity pain in myelofibrosis with low-dose single-fraction radiation therapy. Am. J. Hematol. 2010; 85(10): 808-10.

137. Steensma D.P., Hook C.C., Stafford S.L., Tefferi A. Low-dose, single-fraction, whole-lung radiotherapy for pulmonary hypertension associated with myelofibrosis with myeloid metaplasia. Br. J. Haematol. 2002; 118(3): 813-6.

138. Kwiatkowski J.L. Management of transfusional iron overload -differential properties and efficacy of iron chelating agents. J. Blood Med. 2011; 2: 135-49. doi: 10.2147/JBM.S13065.

139. Tefferi A., Cervantes F., Mesa R., Passamonti F., Verstovsek S., Vannucchi A.M., et al. Revised response criteria for myelofibrosis: International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) and European LeukemiaNet (ELN) consensus report. Blood. 2013; 122(8): 1395-8. doi: 10.1182/ blood-2013-03-488098

140. Fenaux P., Simon M., Caulier M.T., Lai J.L., Goudemand J., Bauters F. Clinical course of essential thrombocythemia in 147 cases. Cancer. 1990; 66(3): 549-56.

141. Barbui T., Carobbio A., Cervantes F., Vannucchi A.M., Guglielmelli P., Antonioli E. et al. Thrombosis in primary myelofibrosis: incidence and risk factors. Blood. 2010; 115(4): 778-82. doi: 10.1182/ blood-2009-08-238956.

142. Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2013 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am. J. Hematol. 2013; 88(2): 141-50. doi: 10.1002/ajh.23384.

nociynma 18.09.14 Received 18.09.14