Научная статья на тему 'Собственный опыт наблюдения и лечения больных истинной полицитемией'

Собственный опыт наблюдения и лечения больных истинной полицитемией Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
17940
469
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ИСТИННАЯ ПОЛИЦИТЕМИЯ / ОПЫТ ЛЕЧЕНИЯ ИП / ГИДРОКСИКАРБАМИД / ИНТЕРФЕРОН АЛЬФА / POLYCYTHEMIA VERA / JANUS KINASE 2 (JAK2) GENE MUTATION / HYDROXYUREA / INTERFERON-ALPHA

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Шихбабаева Д.И., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С., Абдулкадыров К.М., Зотова И.И.

Истинная полицитемия (ИП) это хроническое миелопролиферативное новообразование, характеризующееся преимущественной пролиферацией миелоидного ростка кроветворения, в основе которого лежит поражение стволовой клетки при наличии соматической мутации в гене янускиназы ( JAK2 ) рецепторов цитокинов. Для ИП характерно возможное развитие очагов экстрамедуллярного кроветворения, риск тромботических осложнений, исход в миелофиброз или трансформация в острый лейкоз. В данной статье представлены результаты собственного опыта наблюдения и лечения 252х больных ИП, наблюдавшихся в консультативно-диагностическом отделении Российского научно-исследовательского института гематологии и трансфузиологии в период с 1990 по 2014гг. Диагностика ИП основана на клиническом анализе крови, морфологическом и гистологическом исследовании костного мозга, выявлении мутации JAK2 V617F. Основными клиническими проявлениями ИП были: плетора, головные боли, головокружения, слабость, кожный зуд, боли в суставах, эритромелалгии. Значимое отклонение от нормы было выявлено в показателях гемоглобина, эритроцитов, гематокрита, тромбоцитов, лейкоцитов. Практически у всех пациентов выявлена мутация JAK2 в классическом 17 экзоне, а также у некоторых больных в 12 экзоне. Основными методами лечения, применяемыми у пациентов ИП были эритроцитаферрез, гидроксикарбамид, препараты интерферона альфа (α-IFN), как в монорежиме, так и в комбинации. Результате лечения были получены следующие ответы на терапию полный гематологический ответ, частичный гематологический ответ и отсутствие ответа. В зависимости от вида терапии частота ответов была разной. Также была проанализирована частота тромбозов у больных ИП. В анализируемой группе были зарегистрированы летальные исходы и переход в фазу постполицитемического миелофиброза. В результате проведенного анализа были сделаны соответствующие выводы о результатах и возможных перспективах лечения ИП.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Шихбабаева Д.И., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С., Абдулкадыров К.М., Зотова И.И.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

THE ORIGINAL EXPERIENCE OF OBSERVATION AND TREATMENT OF PATIENTS WITH POLYCYTHEMIA VERA

Polycythemia Vera (PV) is a chronic myeloproliferative disorder characterized by predominant proliferation of myeloid germ of hemopoiesis, which is based on the defeat of the stem cell in the presence of somatic mutations in the gene of Janus kinas ( JAK2 ) receptors of cytokines. It is typical for PV possible development of extramedullary hematopoiesis, the risk of thrombotic complications, the outcome in myelofibrosis or transformation to acute leukemia. This article presents the results of our own experience of observation and treatment of 252 patients with PV, who was observed in consultative outpatient Department of the Russian research Institute of Hematology and transfusion medicine in the period from 1990 to 2014. Diagnosis of PV is based on the clinical analysis of blood, morphological and histological study of bone marrow, the detection of JAK2V617F mutation. The main clinical manifestations of PV were: plethora, headaches, dizziness, weakness, pruritus, joint pain, erythromelalgia. A significant deviation from the norm were revealed in the indicators of hemoglobin, erythrocytes, hematocrit, platelets, white blood cells. Almost all patients had JAK2 mutation in the exon 17 classic, as well as some patients with exon 12. The main methods of treatment used in patients were erythrocytapheresis IE, hydroxyurea, interferon alpha (α-IFN), both in mono and in combination. The results of treatment were obtained the following responses to therapy complete hematological response partial hematological response and lack of response. Depending on the type of therapy the response rate was different. Also analyzed was the frequency of thrombosis in patients with PV. In the analyzed group were registered deaths and the phase postpolyciythe of myelofibrosis. In the result of the analysis conclusions are made about the results and possible prospects in treatment of PV.

Текст научной работы на тему «Собственный опыт наблюдения и лечения больных истинной полицитемией»

ШихбабаеваД. И., Шуваев В. А., Мартынкевич И. С., Абдулкадыров К. М., Зотова И. И., Удальева В. Ю., Фоминых М. С., Замотина Т. Б., Полушкина Л. Б.

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», г. Санкт-Петербург

собственный опыт наблюдения

и лечения больных истинной полицитемией

Shikhbabaeva D. I., Shuvaev VA., Martynkevich I. S., Abdulkadyrov K. V., Udaleva V. U., Zamotina T. B., Fominykh M. S., Zotova 1.1., Polushkina L. B.

Russian Research Institution of Hematology and Transfusiology, St-Petersburg, Russian Federation

the original experience of observation and treatment of patients with polycythemia vera

Резюме. Истинная полицитемия (ИП) это хроническое миелопролиферативное новообразование, характеризующееся преимущественной пролиферацией миелоидного ростка кроветворения, в основе которого лежит поражение стволовой клетки при наличии соматической мутации в гене янускиназы (]АК2) рецепторов цитоки-нов. Для ИП характерно возможное развитие очагов экстрамедуллярного кроветворения, риск тромботических осложнений, исход в миелофи-броз или трансформация в острый лейкоз.

В данной статье представлены результаты собственного опыта наблюдения и лечения 252 больных ИП, наблюдавшихся в консультативно-поликлиническом отделении Российского научно-исследовательского института гематологии и трансфузиологии в период с 1990 по 2014 гг.

Диагностика ИП основана на клиническом анализе крови, морфологическом и гистологическом исследовании костного мозга, выявлении мутации ЗАК2V617F. Основными клиническими проявлениями ИП были: плетора, головные боли, головокружения, слабость, кожный зуд, боли в суставах, эритромелалгии. Значимое отклонение от нормы было выявлено в показателях гемоглобина, эритроцитов, гематокрита, тромбоцитов, лейкоцитов. Практически у всех пациентов выявлена мутация JAK2 в классическом 17-м экзоне, а также у некоторых больных в 12-м экзоне.

Основными методами лечения, применяемыми у пациентов ИП, были эритроцитаферез, ги-дроксикарбамид, препараты интерферона альфа (а-Ш^, как в монорежиме, так и в комбинации. В результате лечения были получены следующие ответы на терапию — полный гематологиче-

Abstract. Polycythemia Vera (PV) is a chronic myeloproliferative disorder characterized by predominant proliferation of myeloid germ of hemopoiesis, which is based on the defeat of the stem cell in the presence of somatic mutations in the gene of Janus kinas (JAK2) receptors of cytokines. It is typical for PV possible development of extramedullary hematopoiesis, the risk of thrombotic complications, the outcome in myelofibrosis or transformation to acute leukemia.

This article presents the results of our own experience of observation and treatment of 252 patients with PV, who was observed in consultative outpatient Department of the Russian research Institute of Hematology and transfusion medicine in the period from 1990 to 2014.

Diagnosis of PV is based on the clinical analysis of blood, morphological and histological study of bone marrow, the detection of JAK2V617F mutation. The main clinical manifestations of PV were: plethora, headaches, dizziness, weakness, pruritus, joint pain, erythromelalgia. A significant deviation from the norm were revealed in the indicators of hemoglobin, erythrocytes, hematocrit, platelets, white blood cells. Almost all patients had JAK2 mutation in the exon 17 classic, as well as some patients with exon 12.

The main methods of treatment used in patients were erythrocytapheresis IE, hydroxyurea, interferon alpha (a-IFN), both in mono and in combination. The results of treatment were obtained the following responses to therapy—complete hematological response partial hematological response and lack of response. Depending on the type of therapy the response rate was different.

Also analyzed was the frequency of thrombosis in patients with PV. In the analyzed group were

ский ответ, частичный гематологический ответ и отсутствие ответа. В зависимости от вида терапии частота ответов была разной. Также была проанализирована частота тромбозов у больных ИП.

В анализируемой группе были зарегистрированы летальные исходы и переход в фазу пост-полицитемического миелофиброза.

В результате проведенного анализа были сделаны соответствующие выводы о результатах и возможных перспективах лечения ИП.

Ключевые слова: истинная полицитемия, опыт лечения ИП, гидроксикарбамид, интерферон альфа

registered deaths and the phase postpolyciythe of myelofibrosis. In the result of the analysis, conclusions are made about the results and possible prospects in treatment of PV.

Keywords: polycythemia vera, Janus kinase 2 (JAK2) gene mutation, hydroxyurea, interferonalpha.

введение

Истинная полицитемия (ИП)—хроническое миелопролиферативное новообразование кло-нальной природы, в основе которого лежит поражение стволовой клетки, сопровождающееся соматической мутацией в гене янускиназы (]АК2) рецепторов цитокинов. Основные проявления ИП обусловлены пролиферацией миелоидного ростка кроветворения с возможным развитием экстрамедуллярного кроветворения, тромботи-ческими осложнениями и исходом во вторичный миелофиброз или бластную трансформацию [1, 2].

Основа патогенеза ИП—это клональная ми-елопролиферация, которая представляет собой результат двух процессов — злокачественной трансформации в ранних гемопоэтических предшественниках, и соматической мутации в гене янускиназы рецепторов цитокинов. Пролиферация миелоидного ростка кроветворения при ИП в большей степени происходит за счет эритроцитарного звена. Постепенно это приводит к развитию очагов экстрамедуллярного кроветворения (спленомегалии), а также риску развития сосудистых тромбозов и тромбоэм-болий. В результате длительной пролиферации патологических гемопоэтических клеток развивается фиброз и происходит замещение деятельного костного мозга волокнами коллагена, что получило название вторичного постполиците-мического миелофиброза. У части больных накопление повреждений в геноме и дальнейшее прогрессирование болезни завершается фазой бластной трансформации. Обнаружение точечной мутации в гене янускиназы рецептора эри-тропоэтина JAK2V617F [3, 4, 5] или других генетических нарушений в JAK-STAT сигнальном

пути (12 экзоне гена JAK2, гене LNK, генах SOC и пр.) является основополагающим фактором при ИП [6-9].

Мутация JAK2V617F обнаруживается в поли-потентных стволовых клетках — общих предшественниках миело- и лимфопоэза, однако для активации пролиферации посредством JAK-STAT сигнального пути требуется совместная экспрессия с рецепторами цитокинов I типа: эритропо-этина, гранулоцитарного колониестимулирую-щего фактора и тромбопоэтина. Это объясняет то, что при наличии JAK2V617F происходит изолированная гиперплазия миелоидного ряда при отсутствии изменений в лимфопоэзе, несмотря на наличие в лимфоидных клетках той же мутации гена JAK2 [10].

Молекулярно-генетические события при ИП приводят к пролиферации миелоидных ростков (эритроцитарного, гранулоцитарного, мегака-риоцитарного), в результате чего происходит повышение количества эритроцитов, грануло-цитов, тромбоцитов, уровня гемоглобина периферической крови и как следствие — сгущение крови и повышение риска тромбозов и кровотечений. Наиболее значимыми факторами, в патогенезе тромбозов при ИП являются эри-троцитоз, тромбоцитоз, нарушения структуры и функции тромбоцитов, активация лейкоцитов [11].

В развитии ИП выделяют четыре клинические стадии [1, 2], непосредственно связанные с патогенезом заболевания.

I стадия—начальная. На этой стадии происходит гиперплазия костного мозга без наличия любых признаков фиброза. В периферической крови отмечается повышение массы циркулиру-

ющих эритроцитов. Клинические проявления— плетора, акроцианоз, эритромелалгии, зуд кожи после водных процедур (мытья рук, душа, ванны).

II А стадия—эритремическая (развернутая) без миелоидной метаплазии селезенки. В периферической крови выявляется эритроцитоз, нейтрофилез, иногда со сдвигом лейкоформу-лы до молодых форм, базофилия, тромбоцитоз. В костном мозге тотальная гиперплазия всех трех миелоидных ростков с выраженным мега-кариоцитозом, возможно наличие начального ретикулинового фиброза.

II Б стадия—эритремическая (развернутая) с миелоидной метаплазией селезенки.

В этой стадии в печени и селезенке появляются очаги экстрамедуллярного кроветворения. В лейкоцитарной формуле отмечается увеличение количества незрелых клеток гранулоцитар-ного ряда. В костном мозге прогрессирует фиброз до выраженного ретикулинового и очагов коллагенового фиброза.

III стадия—постполицитемического миело-фиброза (анемическая). В костном мозге усиливается коллагеновый фиброз с развитием остеосклероза. Прогрессивно снижается уровень гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов, что является признаком угнетения миелопоэза. В клинической картине преобладают анемический, геморрагический синдромы, присоединяются инфекционные осложнения, симптомы опухолевой интоксикации.

Одним из самых неблагоприятных вариантов исхода ИП является бластная трансформация заболевания и развитие бластного криза.

При длительном течении заболевания может наступить исход во вторичный постполицитеми-ческий миелофиброз. Вероятность прогрессирова-ния заболевания в фазу бластной трансформации составляет 0,34 % в год в течение первых 5 лет болезни с увеличением до 1,1 % в год при продолжительности заболевания более 10 лет [12].

В настоящее время для диагностики ИП используются критерии ВОЗ 2008 г. для диагностики ИП в клинической практике, которые были разработаны с учетом новых возможностей молекулярно-генетической диагностики, в частности обнаружение мутации JAK2V617F

[13].

Критерии разделены на две группы: большие и малые [14—16].

Большие критерии:

• уровень гемоглобина более 185 г/л у мужчин и 165 г/л у женщин или другие при-

знаки увеличения массы циркулирующих эритроцитов1;

• определение мутации JAK2V617F или других функционально схожих мутаций, например, в 12-м экзоне гена JAK2.

Малые критерии:

• трехлинейная (эритроидного, гранулоци-тарного, мегакариоцитарного ростков) гиперплазия костного мозга по данным тре-панобиопсии;

• уровень эритропоэтина ниже верхнего предела нормы;

• спонтанный рост эритроидных колоний ге-мопоэтических клеток в среде без добавления ростовых факторов.

Диагноз ИП является достоверным при наличии двух больших критериев и одного малого или первого большого критерия и двух малых.

За постановкой диагноза следует решение вопроса о назначении терапии. Терапевтическими целями при лечении ИП являются предотвращение и контроль за тромботическими и геморрагическими осложнениями, купирование симптомов заболевания, а также снижение риска трансформации в пост-полицитемический мие-лофиброз и острый лейкоз [17]. Согласно имеющимся рекомендациям Европейской организации по диагностике и лечению лейкозов (ELN), всем пациентам проводятся гемоэксфузии (эри-троцитаферез) для поддержания уровня гемато-крита в пределах 45 %, а также назначаются низкие дозы ацетилсалициловой кислоты.

Циторедуктивная терапия предпочтительна у пациентов с высоким риском тромбозов, пер-систирующими и прогрессирующими отклонениями показателей клинического анализа крови, спленомегалией и клиническими симптомами, а также у тех пациентов, которым невозможно проводить гемоэксфузии или тех, кто нуждается в частых гемоэксфузиях [17].

Наиболее часто в качестве циторедуктивного препарата первой линии используется гидрок-сикарбамид и препараты интерферона (ГР^). Однако, очень часто пациенты не достигают адекватного ответа на терапию или имеют по-

1 Уровень гемоглобина или гематокрита выше 99-го процентиля или выше нормальных значений для возраста, пола, высоты над уровнем моря, или повышение количества эритроцитов более чем на 25 %, или уровень гемоглобина более 170 г/л у мужчин и 150 г/л у женщин, если это сопровождается увеличением уровня гемоглобина на более чем 20 г/л по сравнению с анамнестическими данными и не связано с коррекцией дефицита железа.

бочные эффекты при назначении дозировки для поддержания необходимого уровня гематокрита ( < 45 %), количества лейкоцитов, тромбоцитов, спленомегалии и выраженности клинических симптомов.

Таким образом, для своевременной диагностики, правильного ведения больных и предупреждения тяжелых осложнений необходима разработка четкого алгоритма ведения больных ИП. Данную задачу можно решить с помощью тщательного ретроспективного анализа данных о наблюдении и лечении больных ИП в последние десятилетия.

Целью настоящей работы было проанализировать данные больных ИП, наблюдающихся в клинико-диагностическом отделении гематологии Российского научно-исследовательского института гематологии и трансфузиологии, а именно клинические особенности заболевания, методы диагностики, методы и результаты лечения.

Материалы и методы. В ходе исследования была собрана и проанализирована информация о частоте первичной заболеваемости, результатах обследования, проводимой терапии, частоте возникновения тромбозов и выживаемости больных. Изучен риск развития тромбозов в группах

Показатели клинического анализа крови на момент диагностики были следующими, среднее значение (доверительный интервал): гемоглобин 187 (131-256) г/л, эритроциты 7,17 (5,17-

больных, разделенных по прогностической шкале IPSET thrombosis. Результаты лечения (ответ на терапию) оценивали в соответствии с критериями ELN.

Выборка состояла из 252 больных, из них 145 женщин и 107 мужчин, соотношение по полу приблизительно составило 1,4 : 1. Ежегодная первичная заболеваемость за последние 10 лет (2004-2013 гг.) колебалась 0,5 до 1,15 и составила в среднем 0,83 на 100 000 населения. Медиана возраста на момент установления диагноза составляла 59 лет (20-86).

Статистическая обработка данных проводилась с использованием тестов Kruskal-Wallis ANOVA, Хи-квадрат. Анализ выживаемости выполнялся методом Каплана-Мейера с тестом Log-rank для оценки значимости различий выживаемости между группами.

Результаты. Наиболее частыми клиническими симптомами в исследуемой группе пациентов были: плетора (у 85 % (215) больных), головные боли и головокружение (у 60 % (151) пациентов), слабость (у 27 % (68) исследуемых), кожный зуд (у 21 % (55) случаев), боли в суставах (у 7 % (18) больных), эритромелалгии (у 5 % (13) пациентов), 3 % больных не имели симптомов (табл. 1).

Таблица 1.

10,29) х 1012/л, гематокрит 59,1 (43,0-79,0), лейкоциты 11,7 (3,6-64,8) х 109/л, тромбоциты 509 (136-1642) х 109/л (табл. 2).

Таблица 2.

Показатели клинического анализа крови Среднее значение (интервал)

гемоглобин 187 (131-256) г/л

эритроциты 7,17 (5,17-10,29) х 1012/л

гематокрит 59,1 (43,0-79,0)

лейкоциты 11,7 (3,6-64,8) х 10 9/л

тромбоциты 509 (136-1642) х 10 9/л

Симптом Частота,% от общего количества больных (n) (n = 252)

Плетора 85 % (215)

Головные боли 60 % (151)

Слабость 27 % (68)

Кожный зуд 21 % (55)

Боли в суставах 7 % (18)

Эритромелалгии 5 % (13)

Без симптомов 3 % (8)

По результатам гистологического исследования трепанобиоптата костного мозга расширение трех ростков кроветворения было выявлено у всех больных. При оценке степени фиброза первая степень ретикулинового фиброза (МР-1) определялась в 2,9 % случаев, вторая степень ретикулинового фиброза (МР-2) у 5,7 % больных, в остальных случаях (91,4 %) признаков фиброза не определялось (МР-0 по стандартной шкале Европейского консенсуса патоморфологов по оценке клеточности и фиброза костного мозга).

Цитогенетическое исследование клеток костного мозга было выполнено у 18 из 252 (7,1 %) больных. Хромосомные аберрации не выявлены ни у одного из больных.

Молекулярное исследование на мутацию JAK2V617F выполнено у 132 из 252 (52,3 %) больных. Мутация JAK2V617F выявлена у 129 (97,7 %) больных, мутации JAK2 в 12-м экзоне обнаружена у 3 (2,3 %) больных.

Тромботические осложнения наблюдались у 28 (11,1 %) пациентов (16 артериальных и 13 венозных тромбозов). Девять (3,6 %) больных перенесли инфаркт миокарда и 13 (5,2 %) пациентов — острое нарушение мозгового кровообращения. Частота возникновения тромбозов в группах риска по шкале IPSET-thrombosis была следующей: в группе низкого риска 2,6 % (2/78), промежуточного риска 7,8 % (6/77) и 20,6 % (20/97) при высоком риске тромбозов со статистически значимой (р = 0,0004) разницей между группами.

В зависимости от проводимой терапии больные были разделены на 4 группы: терапия гемо-эксфузиями и эритроцитаферезом (РЫеЬ/Ар^, монотерапия гидроксикарбамидом (Ни), монотерапия препаратами интерферона (ТР^Ы), соче-танная терапия гидроксикарбамидом и препаратами интерферона (Н^Ш^.

Группа больных, получавших терапию гидроксикарбамидом (Ни) состояла из 173 больных. Медиана возраста составила 61 год. Показатели клинического анализа крови на момент диагностики: гемоглобин — 187 (134-256) г/л, гематокрит — 59,3 (47,1-82,0) %, эритроциты — 7,22 (5,22-10,29) х 1012/л, лейкоциты — 12,5 (4,4-64,8) х 109/л, тромбоциты—535 (136-1642) х 1012/л. Спленомегалия наблюдалась у 35 % больных. Средняя дозировка гидреа составила 0,7 (0,3-1,5) г/сут. Полный ответ был достигнут у 7,5 % (13 больных), частичный ответ у 76,5 % (132 больных), у 16 % (28 больных) ответ на терапию не получен. Исход в миелофи-броз наблюдался у 3,5 % (6 больных). У 6 % (11

больных) отмечались артериальные тромбозы, у 0,6 % (1 больного) венозные тромбозы.

Группа больных, получавших препараты интерферона (Ш^Ы), состояла из 11 человек. Медиана возраста составила 53 года. Показатели клинического анализа крови: гемоглобин — 176 (135-215) г/л, гематокрит — 54,2 (43,0-64,2) %, эритроциты—6,66 (5,90-7,48) х1012/л, лейкоциты — 12,3 (3,6-23,7) х 109/л, тромбоциты—562 (312-1087) х 1012/л. Спленомегалия наблюдалась у 64 % (7 больных). Средняя дозировка IFN составила 8,27 (4-12) млн. МЕ/нед. Полный ответ был достигнут у 36 % (4 пациентов), частичный ответ у 36 % (4 больных), у 28 % (3 больных) ответ на терапию не получен. Исход в миелофи-броз наблюдался у 28 % (3 больных). Артериальные и венозные тромбозы в данной группе больных не отмечались.

Группа больных, получавших гидреа и препараты интерферона (Ни+ШК), состояла из 32 человек. Медиана возраста составила 51 год (2375). Показатели клинического анализа крови: гемоглобин — 190 (132-223) г/л, гематокрит— 60,4 (48,8-72,8) %, эритроциты — 7,45 (5,179,99) х 1012/л, лейкоциты — 11,0 (5,1-21,0) х 109/л, тромбоциты—549 (171-1189) х 1012/л. Сплено-мегалия наблюдалась у 53 % больных (17 человек). Средняя дозировка IFN составила 8,27 млн. МЕ/нед (6-30), гидреа—0,8 (0,5-1,5) г/сут. Полный ответ не был достигнут ни у одного больного, частичный ответ наблюдался у 75 % (24 больных), у 25 % (8 больных) ответ на терапию не получен. Исход в миелофиброз наблюдался у 6 % (2 больных). У 6 % (2 больных) отмечались артериальные тромбозы, венозных тромбозов в данной группе больных не было.

Группа больных, получавших терапию только гемоэксфузиями и эритроцитаферезом (РЫеЬ/ Ар^, состояла из 36 больных. Медиана возраста составила 57 лет (21-82). Показатели клинического анализа крови: гемоглобин — 186 (131— 238) г/л, эритроциты—6,78 (5,36-9,30) х 1012/л, гематокрит — 57,6 (46,9-75,0) %, лейкоциты — 8,8 (4,3-16,4) х 109/л, тромбоциты—337 (143796) х 1012/л. Спленомегалия отмечалась у 17 %. Полный ответ на терапию был достигнут у 5,5 % больных, частичный ответ у 67 % пациентов, у 27,5 % больных ответ не получен. Исход в ми-елофиброз наблюдался в 2,8 % случаев. Артериальные тромбозы наблюдались у 11 % больных, венозные тромбозы у 8 % пациентов.

Статистически значимые отличия между группами получены: по возрасту больных (р = 0,006), уровню эритроцитов (р < 0,01), гема-

токрита (р < 0,01), лейкоцитов (р < 0,01), тромбоцитов (р < 0,01), спленомегалии (р = 0,04), ответу на терапию (р < 0,01). Группы не различались по частоте развития постполицитемического ми-елофиброза (р = 0,23), по общей частоте развития тромбозов (р = 0,19), артериальных (р = 0,56) и венозных (р = 0,34) тромбозов, общей выживаемости (р = 0,29).

В общей анализируемой группе у 56 больных были зарегистрированы летальные исходы; общая выживаемость составила 77,7 % (рис. 1). Расчетная медиана выживаемости составила 20,2 года. Прогрессирование в фазу вторичного миелофиброза произошло у 12 (5,0 %) больных.

Рисунок 1.

Общая выживаемость больных истинной полицитемией.

Обсуждение. В анализируемой группе больных основными клиническими симптомами ИП были плетора, головные боли, головокружения, слабость, кожный зуд, боли в суставах, эритро-мелалгии. Основными методами диагностики по-прежнему являются клинический анализ крови, гистологическое исследование костного мозга, выявление мутации J4K2 V617F. При оценке клинического анализа крови были выявлены значимые отклонения по следующим показателям: в среднем гемоглобин 187 г/л, эритроциты 7,17 х 1012/л, гематокрит 59, лейкоциты 11,7 х 109/л, тромбоциты 509 х 109/л. Мутация JAK2V617F была выявлена у всех пациентов, обследованных на её наличие, что подтверждает значимость данного исследование для постановки диагноза ИП. Не теряет свою значимость и гистологическое исследование костного мозга как для дифференциальной диагностики с другими миелопролиферативными заболеваниями, так и для оценки степени фиброза.

Отмечались статистически значимые различия по частоте возникновения тромбозов

в группах риска по шкале IPSET-thrombosis, что свидетельствует о важности оценки риска тромбозов у пациентов ИП, т.к. тромбо-тические осложнения—это основная причина инвалидизации и ухудшения качества жизни больных ИП. Возможно, необходим поиск дополнительных факторов оценки риска тром-ботических осложнений (например, маркеров наследственной тромбофилии) для назначения адекватной антиагрегантной и антикоагулянт-ной терапии.

Больные получали следующие виды терапии: эритроцитаферез (или гемоэксфузии), гидрок-сикарбамид и препараты интерферона, а также их комбинации. В зависимости от вида терапии частота полного гематологического ответа составляла от 0 до 36 %, частичного гематологического ответа от 36 до 76,5 %, отсутствие ответа отмечалось от 25 до 28 %. Такие результаты говорят о том, несмотря на достаточно благополучное течение заболевания, всегда остается значимая часть пациентов, не отвечающих на терапию.

Выводы.

1. Истинная полицитемия—одна из наиболее частых миелопролиферативных не-оплазий, характеризующихся различными клиническими проявлениями.

2. Выбор терапии зависит от возраста больного и клинических проявлений заболевания и характеризуется разным ответом на проводимое лечение.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

3. Тромботические осложнения при ИП требуют особого внимания, разработки алгоритма антиагрегантной и антикоагулянт-ной терапии.

4. Большинство больных ИП не имеют клинически значимого ответа на терапию или достигают только частичного ответа. Данная популяция больных может иметь перспективу улучшения результатов терапии при назначении таргетных препаратов.

список литературы

1. Гусева С. А., Бессмельцев С. С., Абдулкадыров К. М., Гончаров Я. П. Истинная полицитемия. 2009 Киев, СПб: Логос, 405.

2. Демидова А. В., К.Н.Н., Мазуров В. И., Эритремия и вторичные эритроцитозы. 2001 СПб: Изд-во СПбМАПО. 228.

3. James C., Ugo V., Le Couedic J.—P. et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. // Nature 2005. 434:(7037): 1144-1148. 2. James C, Ugo V, Le

4. Kralovics R., Teo S.—S., Buser A. S. et al. Altered gene expression in myeloproliferative disorders correlates with activation of signaling by the V617F mutation of Jak2.// Vol. 106. 2005. 3374-3376.

5. Levine R. L., Wadleigh R., Cools J. et al. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis. Cancer Cell. 7:(4): 387-397.

6. Lasho T. L., Pardanani A., Tefferi A. LNK Mutations in JAK2 Mutation-Negative Erythrocytosis. New England Journal of Medicine 2010. 363:(12): 1189-1190.

7. Passamonti F., Elena C., Schnittger S. et al. Molecular and clinical features of the myeloproliferative neoplasm associated with JAK2 exon 12 mutations. Blood 2011. 117: 2813-2816.

8. Scott L. M., Tong W., Levine R. L. et al. JAK2 Exon 12 Mutations in Polycythemia Vera and Idiopathic Erythrocytosis. New England Journal of Medicine 2007. 356:(5): 459-468.

9. Suessmuth Y., Elliott J., Percy M. J. et al. A new polycythaemia vera-associated SOCS3 SH2 mutant (SOCS3F136L) cannot regulate erythropoietin responses. British Journal of Haematology 2009. 147:(4): 450-458.

10. Lu X., Levine R., Tong W. et al. Expression of a homodimeric type I cytokine receptor is required for JAK2V617F-mediated transformation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2005. 102:(52): 18962-18967.

11. Elliott M.A., Tefferi A. Thrombosis and haemorrhage in polycythaemia vera and essential thrombocythaemia. British Journal of Haematology 2005. 128:(3): 275-290.

12. Marchioli R., Finazzi G., Specchia G. et al. Cardiovascular Events and Intensity of Treatment in Polycythemia Vera. New England Journal of Medicine 2013. 368:(1): 22-33.

13. Alessandro M. Vannucchi, M.D., Jean Jacques Kiladjian, M.D., Ph.D., Martin Griesshammer, M.D., Tamas Masszi, M.D., Ph.D., Simon Durrant, M.D., Francesco Passamonti, M.D., Claire N. Harrison, D.M., Fabrizio Pane, M.D., Pierre Zachee, M.D., Ph.D., Ruben Mesa, M.D., Shui He, Ph.D., Mark M. Jones, M.D., William Garrett, M.B.A., Jingjin Li, Ph.D., Ulrich Pirron, Ph.D., Dany Habr, M.D., and Srdan Verstovsek, M.D., Ph.D. Ruxolitinib versus Standard Therapy for the Treatment of Polycythemia Vera. N engl j med 372;5 nejm.org january 29, 2015. 426-435.

14. Tefferi A., Thiele J., Orazi A. et al. Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood 2007. 110:(4): 1092-1097.

15. Tefferi A. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2013 update on diagnosis, risk-stratification, and management. American Journal of Hematology 2013. 88:(6): 507-516.

16. Tefferi A., Vardiman J. W. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: The 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms. Leukemia 2007. 22:(1):14-22.

17. Barbui T, Barosi G, Birgegard G, et al; European LeukemiaNet. Philadelphia-negative classical myeloproliferative neoplasms: critical concepts and management recommendations from European LeukemiaNet. J Clin Oncol. 2011;29:761-770.

Поступила 09.11.2015

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.