CC BY
128
Т-регуляторные клетки при ревматоидном артрите
Насонов Е.Л.1, Александрова Е.Н.1, Авдеева А.С.1, Рубцов Ю.П.2
1ФГБНУ Научноисследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой, Москва, Россия;
2ГБОУ ВПО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия 115522, Москва, Каширское шоссе, 34А; 2119991, Москва, Ленинские горы, 1
1V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia;
2M.V. Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia
134A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522
21, Leninskie Gory, Moscow 119991
Контакты: Евгений Львович Насонов; sokrat@irramn.ru
Contact:
Evgeny Nasonov; nasonov@irramn.ru
Поступила 25.07.14
Е.Л. Насонов -
директор ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой», академик РАН, докт. мед. наук, профессор
Е.Н. Александрова -
заведующая лабораторией иммунологии и молекулярной биологии ревматических заболеваний ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, докт. мед. наук
А.С. Авдеева -
научный сотрудник лаборатории иммунологии и молекулярной биологии ревматических заболеваний ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, канд. мед. наук
Аутоиммунные (иммуновоспалительные) ревматические болезни определяются как клинические синдромы, развитие которых связано с «патологической» активацией Т-клеток, В-клеток и других клеток иммунной системы, приводящей к прогрессирующему воспалению и деструкции внутренних органов. Несмотря на высокую эффективность комбинированной терапии генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) и стандартными базисными противовоспалительными препаратами, в первую очередь метотрексатом, менее чем у половины пациентов с ревматоидным артритом (РА) удается достигнуть значимого клинического эффекта и крайне редко — стойкой ремиссии. Комбинированное действие генетических и внешнесредовых факторов может приводить к потере иммунной толерантности, в основе которой лежит нарушение баланса между эффекторными и регуляторными компонентами иммунной системы. Восстановление толерантности без хронической неспецифической иммуносупрессии, наблюдаемой на фоне приема большинства современных противовоспалительных препаратов (включая ГИБП), рассматривается как важнейшая задача фармакотерапии РА. Целью обзора является, во-первых, обсуждение роли так называемых Т-регуляторных клеток (Трег) как одного из критических компонентов поддержания толерантности и, во-вторых, перспективы фармакотерапии РА, связанных с коррекцией функциональной активности Трег.
Ключевые слова: ревматоидный артрит; цитокины; толерантность; Т-регуляторные клетки.
Для ссылки: Насонов ЕЛ, Александрова ЕН, Авдеева АС, Рубцов ЮП. Т-регуляторые клетки при ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология.2014;52(4):430—437.
T REGULATORY CELLS IN RHEUMATOID ARTHRITIS Nasonov E.L.1, Aleksandrova E.N.1, Avdeeva A.S.1, Rubtsov Yu.P.2
Autoimmune (immunoinflammatory) rheumatic diseases are defined as clinical syndromes whose development is associated with the abnormal activation of T cells, B cells, and many other cells of the immune system, which gives rise to the progressive inflammation and destruction of the viscera. In spite of the high efficiency of combined therapy with biologic agents and standard disease-modifying antirheumatic drugs, primarily methotrexate, less than half of patients with rheumatoid arthritis (RA) could achieve a significant clinical effect and, very rarely, sustained remission. The combined influence of genetic and environmental factors may lead to loss of immunological tolerance, the basis for which is an imbalance between the effector and regulatory components of the immune system. To restore tolerance without chronic nonspecific immunosuppression observed in the use of majority of current anti-inflammatory drugs (including GEBAs) is regarded as the most important task of pharmacotherapy for RA. The aim of the review is to discuss firstly the role of the so-called T regulatory (Treg) cells as one of the critical components for the maintenance of tolerance and secondly promises for the pharmacotherapy of RA associated with the correction of the functional activity of Treg cells.
Key words: rheumatoid arthritis; cytokines; tolerance; T regulatory cells.
Reference: Nasonov EL, Aleksandrova EN, Avdeeva AS, Rubtsov YuP. T regulatory cells in rheumatoid arthritis. Rheumatology Science and Practice. 2014;52(4):430-437.
DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2014-430-437
ш
Бурный прогресс биологии и медицины в конце XX в. нашел яркое отражение в расширении возможностей фармакотерапии ревматоидного артрита (РА) и других имму-новоспалительных (аутоиммунных) ревматических заболеваний [1]. Были созданы принципиально новые противовоспалительные средства, объединяющиеся общим термином «генно-инженерные биологические препараты» (ГИБП), применение которых, благодаря расшифровке ключевых механизмов иммунопатогенеза этого заболевания, теоретически хорошо обосновано и позволило существенно повысить эффективность фармакотерапии. Изучение клинических и иммунологических эффектов ГИБП позволяет получить принципиально новые данные о патогенезе РА и других иммуновоспалительных ревматических заболеваний человека. Однако несмотря на высокую эффективность комбинированной терапии ГИБП и стандартными базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), в первую очередь метотрексатом (МТ), менее чем у половины пациентов с РА удается достигнуть значимого клинического эффекта и крайне редко — стойкой ремиссии [2, 3]. Данные клинических исследований свидетельствуют о более низкой эффективности ГИБП в реальной клинической практике по сравнению с результатами рандомизированных плацебоконтролируемых исследований (РПКИ). Это послужило мощным стимулом для разработки новых подходов к лечению РА [4].
По современным представлениям, аутоиммунные (им-муновоспалительные) ревматические болезни определяются как клинические синдромы, развитие которых связано с «патологической» активацией Т-клеток, В-клеток и многих других клеток иммунной системы, приводящей к прогрессирующему воспалению и деструкции внутренних органов [5, 6]. В норме иммунная система осуществляет элиминацию патогенных субстанций посредством чрезвычайно обширного репертуара специфических иммунных рецепторов. Рецепторы, обладающие способностью распознавать компоненты собственных тканей, элиминируются (или «супрессируют-ся») в тимусе в рамках процесса, получившего название «иммунная толерантность». Таким образом, важнейшая задача иммунной системы — отличить потенциально патогенные субстанции от нормальных компонентов собственных тканей и тем самым предотвратить развитие аутоиммунной патологии. Комбинированное действие генетических и внеш-несредовых факторов может приводить к потере иммунной толерантности, в основе которой лежит нарушение баланса между эффекторными и регуляторными компонентами иммунной системы [7]. Очевидно, что восстановление толерантности без хронической неспецифической иммуносупрессии, наблюдаемой на фоне приема большинства современных противовоспалительных препаратов (включая ГИБП), рассматривается как важнейшая задача фармакотерапии иммуновоспалительных ревматических заболеваний, в первую очередь РА [8, 9]. Механизмы толерантности детально рассмотрены в недавно опубликованных обзорах [7]. Целью данного обзора является, во-первых, обсуждение роли так называемых Т-регуляторных клеток (Трег) как одного из критических компонентов поддержания толерантности и, во-вторых, перспективы фармакотерапии РА, связанные с коррекцией функциональной активности Трег.
Доказательства важнейшей роли Т-клеток в поддержании иммунной толерантности были получены еще в 1970г. [10]. Однако только всередине 90-х годов XX в. было установлено, что подавление «патологического» иммун-
ного ответа зависит от субпопуляции периферических CD4+, которые также экспрессируют CD25 (a-цепь рецептора интерлейкина 2 — ИЛ2) [11]. В дальнейшем было установлено, что CD4+CD25+Трег обладают способностью подавлять активацию, пролиферацию и эффекторные функции различных клеток (CD4+ и CD8+ клетки, В-клетки, естественные киллерные клетки, антигенпрезен-тирующие клетки — АПК, — дендритные клетки, макрофаги, остеокласты и др.), участвующих в развитии врожденного и приобретенного иммунитета (иммунологический гомеостаз). Выделяют две популяции Трег естественные (natural), образующиеся в тимусе, и периферические (индуцированные) Трег, которые тесно взаимодействуют между собой в отношении предотвращения развития аутоиммунной патологии. Характерной особенностью Трег является экспрессия широкого спектра мембранных маркеров (см. таблицу), которые определяют их функциональную активность и позволяют идентифицировать эти клетки в кровяном русле и тканях. В первую очередь к ним относится ядерный фактор транскрипции Fox?3 (forkhead box protein 3), который имеет фундаментальное значение в развитии Трег и их ингибиторной функции [14—16]. У мышей деплеция Трег ассоциируется с развитием аутоиммунной патологии, включая гастрит, тиреоидит, сиаладенит, артрит (напоминает РА), оофорит и диабет, волчаночноподобное заболевание [17]. Мутация FoxР3 у мышей вызывает смертельное аутоиммунное и воспалительное заболевание (болезнь Scurfy), а у человека — развитие синдрома IPEX (Immunedisregulation, Polyendocrinopathy, Entrropathy, X-linked), который проявляется в раннем детском возрасте сахарным диабетом 1-го типа, тиреоидитом, тяжелой аллергией и воспалительным заболеванием кишечника [18, 19]. Эти данные свидетельствуют отом, что важнейшая физиологическая функция Тре1- заключается в подавлении гипериммунного ответа в отношении аутоантигенов, а также кишечных условнопатогенных микробов. В последние годы получены данные о способности Тре1- подавлять развитие иммуновоспалительных реакций в ответ на широкий спектр патологических и физиологических стимулов, включая микроорганизмы, опухолевые клетки, аллоген-ные трансплантаты, клетки плода [15], а также при ожирении [20] и атеросклеротическом поражении сосудов [21].
У человека Тре1- относятся к субпопуляции CD4+FoxP3+ Т-клеток и отличаются высокой экспрессией CD25 (CD25high+) и низкой экспрессией (или негативностью) по CD127 (CD127low/-). В то же время Тре1- отличаются очень высокой гетерогенностью в отношении как фенотипа, так и функциональной активности (пластичность). В целом в периферической крови Тре1- условно подразделяются на четыре функционально различные субпопуляции [22—24]: «классические» стабильные терминально дифференцированные Тре1- с нормальной супрессорной функцией; «пластичные» Тре1-, экспрессирующие FoxP3, но обладающие низкой супрессорной активностью, которые могут синтезировать «провоспалительные» цитокины, включая ИЛ2, интерферон у (ИФНу) и ИЛ17; «нестабильные» Тре1-, которые теряют FoxP3 и дифференцируются в эффекторные Т-клетки, не обладающие супрессорной активностью; Треп синтезирующие цитокины, характерные для Th-клеток, но экспрессирующие FoxP3 и обладающие супрессорной активностью.
Обсуждается несколько механизмов, лежащих в основе супрессивной активности Тре1- (см. рисунок) [25, 26].
Маркеры Трег: рекомендации по номенклатуре [12, 13]
Маркер Название Функция Значение
FoxP3 Forkhead box protein 3 Фактор транскрипции, регулятор функции и развития Трег Экспрессируется в СD4+Трeг
CTLA-4 Цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4 (Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4; CD152) Передает ингибиторный сигнал АПК Важный механизм супрессорной функции Трег
LAP Latency-associated peptide Компонент латентного комплекса ТФР Идентифицирует Трег подтип с ТФР-опосредованной функцией
GITR Член суперсемейства рецептора ФНО18 (TNFRS18), активационно-индуцирующий рецептор семейства ФНО (AITR) Клеточная сигнализация Важный механизм супрессорной функции Трег
ICOS Индуцируемый Т-клеточный костимулятор (inducible T cell costimulator, CD278) Костимулятор Т-клеток Вовлечение в экспансию Трег и синтез ИЛ10, особенно в процессе ЇИ2-иммунного ответа
LAG-3 Лимфоцитарный активационный ген 3 (lymphocyte activation gen 3, CD223) Гомолог CD4 со связывающей способностью ГКГ Экспрессируется на Трег
CD3 Ко-рецепторный комплекс Т№ Трансдукция сигнала с ТКР Стимуляция, необходимая для экспансии Т-клеток
CD4 Взаимодействует с молекулой класса II ГКГ на АПК и усиливает сигнализацию с ТКР Идентифицирует субтип CD4+ лимфоцитов
CD25 а-Цепь рецептора ИЛ2 Компонент рецептора ИЛ2 Экспрессируется на CD4+FoxP3+Трer, но также на других Т-клетках
CD28 Костимулятор, необходимый для активации Т-клеток Стимуляция, необходимая для экспансии Трег
CD44 Рецептор гиалуроновой кислоты Маркер активированных Трег
CD45RO Лейкоцитарный общий антиген Протеиновая тирозинфосфатаза, Основной маркер Трег
(RO-изоформа) рецептор типа С и Т-клеток памяти
CD45RA Лейкоцитарный общий антиген (RA-изоформа) То же Второстепенный маркер Трег и наивных Т-клеток
CD49b а-Цепь интегрина VLA-4a4p1 Клеточная адгезия и сигнализация Экспрессируется на Трег
CD62L L-селектин Лимфоцитарная клеточная молекула адгезии Может быть маркером подтипа Трег
CD69 Трансмембранный лектин С-типа Клеточная сигнализация Маркер, активированный Трег, которые супрессируются посредством связанного с мембраной ТФРр
CD127 а-Цепь рецептора ИЛ7 Рецептор ИЛ7 Негативный маркер Трег
Примечание. ТФР - трансформирующий фактор роста, ФНО - фактор некроза опухоли, ГКГ - главный комплекс гистосовместимости, ТКР - Т-клеточный рецептор.
Тре1- синтезируют широкий спектр «иммуносупресивных» цитокинов, включая ИЛ10, ИЛ35 (у мышей) и ТФР|3, атак-же гранзим А и В и перфорин, обладающие способностью лизировать эффекторные клетки; вызывают депривацию Т-клеток, экспрессирующих высокоаффинные ИЛ2Р; экспрессируют молекулу CTLA-4, которая подавляют экспрессию костимуляторых молекул CD80/86, на АПК. Имеются данные о том, что CTLA-4 индуцируют индола-мин-2,3-диоксигеназу (ИДО), которая катаболизирует триптофан до его метаболита — кинуренина. Последний обладает свойствами иммунотоксина, вызывающего гибель близлежащих клеток. В недавних исследованиях было показано, что на Треп выделенных от больных РА, отмечается низкая экспрессия CTLA-4, которую связывают с дефектом метилирования промотерной области CTLA-4 [27]. Примечательно, что нейтрализация CTLA-4 in vitro отменяет супрессорную активность Треп выделенных от здоровых доноров, и приводит к снижению синтеза кинуренина. Нормализация функциональной активности Треп вероятно, является важным механизмом действия препарата аба-тацепт, представляющего собой молекулу CTLA-4, конъюгированную с Fc-фрагментом IgG человека [1]. Таким образом, существуют цитокин-зависимые и АПК-зависимые механизмы супрессии, которые, взаимодействуя друг
с другом, вносят различный вклад в регуляцию иммунного ответа. Установлено, что активация Треп специфичных в отношении одного аутоантигена, может приводить к неспецифической (bystander) супрессии иммунного ответа в отношении других аутоантигенов [28].
Функция Тре1- контролируется факторами транскрипции TBX21, GATA-3 или ROR-гамма. Они подавляют эф-фекторные функции хелперных (helper — h) Т-клеток: Th1-, Th2- и !Ы7-клеток соответственно [29]. При этом идентифицированы Треп экспрессирующие более одного фактора транскрипции и секретирующие «провоспали-тельные» цитокины, включающие ИФНу и ИЛ17 [22].
Выживаемость и функциональная активность Тре1-регулируется цитокинами, в первую очередь ИЛ2. FoxP3+ Тре1- экспрессируют высокоаффинные ИЛ2Р, состоящие из CD25 (a-цепь ИЛ2Р), CD122 (|3-цепь ИЛ2Р) и CD132 (общая у-цепь). Поскольку FoxP3 подавляет экспрессию ИЛ2Р на Треп их выживаемость зависит от экзогенного ИЛ2. Дефицит этих молекул у мышей, ассоциируется с тяжелым аутовоспалительным заболеванием (напоминает болезнь Scurfy) [30]. Описан семейный дефицит CD25, характеризующийся широким спектром иммунных нарушений, полиэндокринопатией, энтеропатией и дефектом синтеза ИЛ10 [31].
Ингибиторные цитокины
Мембранный ТФРр тФРр
в А
Н
Т рэг
во® о
9е>9
ИЛ35 ИЛ10
Цитолиз
Гранзим А и В
о J.
О в в
Эффекторные
Т-клетки
Перфориновые поры
Апоптозные эффекторные Т-клетки
Метаболические нарушения
ИЛ2
CD25
Дендритные клетки
Гибель, связанная с цитокиновой депривацией
ИДО ° в .
CTLA-4
Место lCAMP соединения
Аденозин
ГКГ класса II
Подавление созревания и функции дендритных клеток
Механизмы супрессивной активности Трег
Данные, касающиеся уровня Тре1- в периферической крови пациентов с РА, противоречивы. Отмечено как снижение их концентрации [31—37], так и увеличение [38] или отсутствие отличий от нормы [39—41]. Полагают, что количественный дефект Тре1- (CD4+CD25highFoxP3+CD127low/-) особенно характерен для раннего РА [34] и ассоциируется с риском развития РА у бессимптомных пациентов, позитивных по антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) [42]. Отмечена негативная корреляция между уровнем Тре1- и активностью заболевания (DAS28, уровень С-реактивного белка — СРБ и СОЭ) [36]. У пациентов с РА в синовиальной жидкости содержание Тре1- существенно выше, чем в норме [34, 38—40]. При этом CD4+CD25high Т-клетки теряют способность ингибировать синтез ФНОа, ИФНу и ИЛ17 эффекторными Т-клетками [43, 44], хотя сохраняют способность ограничивать пролиферацию этих клеток [43]. Имеются данные о том, что при РА эффекторные Т-клетки более резистентны к супрессии Треп чем нормальные эффекторные Т-клетки. Установлено, что Треп выделенные из синовиальной жидкости пациентов с РА, не контролируют развитие воспаления, индуцированного ИЛ6 и ФНОа [45]. Известно также о негативном влиянии ФНОа на функциональную активность Треп которое опосредуется подавлением экспрессии FoxP3 [46]. В связи с этим представляют интерес исследования, касающиеся влияния ингибиторов ФНОа на количество и функциональную активность Тре1-[43, 46—49], поскольку именно ингибиторы ФНОа относятся к числу наиболее эффективных препаратов для лечения РА [1]. Так по данным X. Valencia и соавт. [46], которые продемонстрировали ФНО-зависимый дефект Тре1- при РА, лечение инфликсимабом (химерные моноклональные антитела — мАТ — к ФНОа) пациентов с РА (n=15) сопровождается нормализацией функции этих клеток. В исследовании M.R. Ehrenstein и соавт. [43] было установлено, что на фоне лечения инфликсимабом (ИНФ) через 3, 4 и 6 мес у пациентов (n=31), ответивших на терапию, отмечается существенное (в 2—3 раза) увеличение числа CD4+FoxР3+ (а также CD4+CD25highCD62L-) в периферической крови. Приме-
чательно, что у пациентов, не ответивших на терапию, уровень Трег не менялся. Отмечена нормализация функции Трег в отношении подавления синтеза ФНОа и ИФНу эффекторными CD4+CD25- клетками, что связывают с ТФР|3-зависи-мой генерацией новой популяции Трег в периферической крови [50]. Однако по данным других авторов уровень Трег на фоне лечения другими ингибиторами ФНОа (адалимумаб и этанерцепт) при РА существенно не меняется [47—49]. В исследовании А. Julir и соавт. [51] было показано, что у пациентов, ответивших на терапию ИНФ (п=44), базальный уровень CD4+CD25+Трer был существенно выше, чем у пациентов, у которых лечение ИНФ было неэффективным. Важные данные недавно получены J.L. Масвоуегп и соавт. [44], которые сравнили эффект адалимумаба (полностью человеческие мАТ к ФНОа) и этанерцепта (рекомбинантный рецептор ФНОа) на функциональную активность Трег при РА. Было установлено, что, несмотря на сходный клинический эффект, лечение адалимумабом сопровождалось увеличением числа Трег, подавляющих синтез не только ИФНу, но и важнейшего «провоспалительного» цитокина ИЛ17. Это зависело не от индукции синтеза «антивоспалительного» цитокина ИЛ10 или ТФР|3, а от модуляции продукции ИЛ6 моноцитами. Другой механизм действия ингибиторов ФНОа при РА установлен Н. №е и соавт [52]. Ими было показано, что транскрипционная активность FoxP3, а следовательно, и супрессорная активность Трег, регулируется путем фосфорилирования С-терминального участка ДНК-связы-вающего домена этой молекулы (в положении 8ег418). Ослабление функции Трегу пациентов с РА связано с дефосфо-рилированием 8ег418, зависящей от фермента протеинфос-фатазы 1 (ПФ1), экспрессия и ферментная активность которой индуцируются ФНОа. При этом ФНО-индуцированная дисфункция Трег коррелирует с увеличением числа СD4+ИЛ17+ клеток и CD4+ИФНy+ клеток, инфильтрирующих синовиальную оболочку сустава. На фоне лечения ИНФ отмечается нормализация функциональной активности Трег, ассоциирующаяся со снижением активности ПФ1 и увеличением фосфорилирования FoxP3.
В контексте функциональной активности Tper особое значение имеют данные о специфических эффектах цито-кинов, которые могут существенно различаться при разных заболеваниях. Как уже отмечалось, при РА ФHОa ослабляет функцию Tper in vitro [4б], в то время как при системной красной волчанке и сахарном диабете 1-го типа ФHОa необходим для реализации супрессорной функции Tper [53]. Полагают, что развитие волчаночноподобных нарушений, нередко наблюдаемых на фоне терапии ингибиторами ФHОa [54, 55], может быть связано с нарушением супрессорной активности Tper.
В последние годы существенно возрос интерес к изучению взаимосвязи между Tper и Th17-клетками при РА [5б] Данные, касающиеся роли 1Ы7-клеток в патогенезе РА, представлены в наших предыдущих публикациях [57] и обзорах других авторов [58]. В связи с этим привлекают внимание данные о важной роли ИЛб в регуляции функциональной активности Tper [59]. Имеются данные о способности ИЛб (наряду с другими цитокинами — ИЛ1 и ИЛ23) вызывать поляризацию наивных T-клеток в направлении образования 1Ы7-клеток, а не Tper [б0]. В последние годы в клинической практике широко используется препарат то-цилизумаб (ХЦЗ), представляющий собой гуманизированные мАT к ИЛб рецепторам (Р) и блокирующим ИЛб-зави-симые иммунные реакции [1, 59]. Исходя из этого представляет интерес влияние ХЦЗ на концентрацию и функциональную активность Tper и 1Ы7-клеток при РА. По данным M. Samson и соавт. [б1], у пациентов с активным РА до начала терапии TD^ отмечено увеличение концентрации Th17-клеток (CD4+CD17+) и снижение — Tper (CD4+CD25highFoxP3+). Однако супрессорная активность Tper оставалась в пределах нормы. На фоне лечения TD^ отмечено снижение активности РА (DAS28), которое ассоциировалось с уменьшением числа Th17-клеток и увеличением числа Tper. Увеличение числа CD4+CD25highFoxP3 Tper отмечено уже после первой инфузии ХЦЗ и коррелирует со снижением DAS28 [б2]. Cходныe результаты относительно нормализации числа Tper при РА на фоне лечения TD^ получены другими авторами [б3]. В исследовании A. Thiolat и соавт. [б4] было показано, что на фоне лечения ХЦЗ наблюдается увеличение числа CD39+Tper, в отсутствие динамики числа 1Ы7-клеток. При этом CD39+Tper обладали способностью подавлять пролиферацию эффекторных T-клеток. Cходныe данные получены авторами и при изучении динамики 1Ы7-клеток и Tper при коллагеновом артрите у мышей. При анализе механизмов действия ХЦЗ следует обратить внимание на влияние лечения этим препаратом именно на популяцию Tper, экспрессирующих CD39/ENTPD1 и CD73/экто-5’нyклeотидазy. Напомним, что мембранный CD39+ обладает способностью катализировать внеклеточный гидролиз аденозинтрифосфата (АTФ) и, наряду с CD73, индуцирует синтез «антивоспалительно-го» медиатора аденозина [б5]. Tаким образом, экспрессия CD39 на Tper ассоциируется с их супрессорной активностью, в частности в отношении 1Ы7-клеток [бб]. У мышей с коллагеновым артритом подавление воспаления ассоциируется с нормализацией числа этих клеток [б7].
Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что у мышей с артритом, индуцированным протеогликаном, деплеция В-клеток с помощью мАT к CD20 ассоциируется с нарастанием числа CD4+T-Me-ток, экспрессирующих FoxP3 и CD25, и увеличением супрессорной активности [б8]. Однако динамики Tper на фо-
не лечения ритуксимабом (химерные мАТ к CD20, антигены В-клеток) не выявлено [69].
Как уже отмечалось, при РА наблюдается снижение экспрессии CTLA-4, что может быть важным механизмом нарушения функциональной активности Тре1- при этом заболевании. Однако данные, касающиеся эффектов терапии абатацептом в отношении количества и функциональной активности Треп противоречивы. Так, по данным J. Pieper и соавт. [70], на фоне приема абатацепта наблюдается снижение числа CD4+CD25+FoxP3 Тре1- в отсутствие изменений их функциональной активности. Однако в других исследованиях было отмечено увеличение супрессорной активности Треп несмотря на снижение числа этих клеток в кровяном русле [71].
Наряду с ГИБП определенное влияние на Тре1- при РА оказывают другие противовоспалительные препараты, в первую очередь МТ, который рассматривается как важнейший компонент стратегии фармакотерапии РА (лечение до достижения цели) [72]. По данным C. Lina и соавт. [73], у пациентов с активным РА до назначения терапии отмечается увеличение уровня CD4+Th17-клеток и снижение CD4+CD25highFoxP3+ Треп На фоне монотерапии МТ или комбинированной терапии МТ и этанерцептом наблюдается достоверное снижение соотношения 1Ы7/Треп Эти данные имеют важное клиническое значение, так как позволяют объяснить более высокую эффективность комбинированной терапии МТ и ингибиторами ФНОа по сравнению с монотерапией ингибиторами ФНОа [1]. Сходные данные о позитивном влиянии МТ на функциональную активность и содержание Тре1- получены при экспериментальном РА [74].
Прием высоких доз глюкокортикоидов (ГК) также приводит к увеличению содержания CD4+CD25high лимфоцитов и экспрессии FoxP3 при широком спектре имму-новоспалительных заболеваний человека [75]. Этот факт может служить теоретическим обоснованием применения ГК (в комбинации с МТ) при раннем РА (в качестве «bridge»-терапии).
Интересные результаты недавно получены в отношении механизмов действия внутривенного иммуноглобулина, в структуре которого идентифицирована уникальная пептидная последовательность, локализованная в области Fc-фрагмента молекулы IgG. Он получил название «Tregitope» [76]. Этот эпитоп связывается с высокой аффинностью с молекулой класса II ГКС и индуцирует экспансию CD4+CD25+FoxP3 Треп эффективно подавляющих антиген-индуцируемый иммунный ответ in vitro.
Другой интересный подход к восстановлению функциональной активности Тре1- связан с использованием мАТ (трегализумаб; BT-061), которые, взаимодействуя с уникальным эпитопом CD4+ T-клеток, локализованным в домене 2 этой молекулы, индуцирует активацию Треп не влияя на функциональную активность эффекторных Т-клеток [77]. По данным исследований фазы II, у пациентов с РА и псориазом на фоне лечения этими антителами отмечается положительная динамика клинических и лабораторных проявлений, отражающих активность заболеваний при отсутствии тяжелых нежелательных реакций [78].
Продолжаются исследования мАТ к CD28-гомоди-меру (TGN1421), обладающих свойствами «суперагониста» данной молекулы. Установлено, что эти антитела вызывает перекрестное связывание CD28-гомодимера, локализующегося на мембране Т-клеток, что приводит к активации
ш
Тре1-. Несмотря на эффективность этих антител при широком круге аутоиммунных заболеваний у лабораторных животных, клиническое их применение у здоровых людей (фаза I) привело к развитию потенциально смертельного синдрома «высвобождения цитоцинов» (cytokine-release syndrome) [79]. Тем не менее в недавних исследованиях было показано, что введение низких доз этих антител приводит к системному увеличению концентрации ИЛ10 (биомаркер активации Тре1-) в отсутствие синтеза «провоспали-тельных» цитокинов [80]. Перспективы применения этих антител при РА не ясны.
Данные исследований in vitro свидетельствуют о том, что в высоких дозах ИЛ2 существенно усиливает антиген-специфическую активацию Тре1- [29]. Недавно было показано, что введение низких доз ИЛ2 (не влияют, в отличие от высоких доз, на эффекторные Т-клетки) ассоциируется с нарастанием количества Тре1- и клиническим эффектом при болезни «транcплантат против хозяина» (поражение кожи), криоглобулинемическом васкулите, ассоциированном с носительством вируса гепатита С (пурпура) [81, 82], а также при сахарном диабете 1-го типа (в комбинации с рапамицином) [83]. Эффективность этой стратегии для лечения РА и других иммуновоспалительных ревматических заболеваний не известна. Другой подход к нормализации функции Тре1- связан с выделением этих клеток из периферической крови пациентов и, после соответствующей активации, возвращением их больному. Однако, поскольку
ЛИТЕРАТУРА
1. Насонов ЕЛ, редактор. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Москва: ИМА-ПРЕСС; 2013. 549 с. [Nasonov EL, editor. Genno-inzhenernye biologicheskie preparaty v lechenii revmatoidnogo artrita [Genetically engineered biological preparations in treatment of rheumatoid arthritis]. Moscow: IMA-PRESS; 2013. 549 p.]
2. Singh JA, Christensen R, Wells GA, et al. Biologics for rheumatoid arthritis: an overview of Cochrane reviews. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7;(4):CD007848. DOI: 10.1002/14651858.CD007848.pub2.
3. Salliot C, Finckh A, Katchamart W, et al. Indirect comparisons of the efficacy of biological antirheumatic agents in rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs or to an anti-tumor necrosis factor agents: a meta-analysis. Ann Rheum Dis. 2011;70(2):266—71. DOI: 10.1136/ard.2010.132134. Epub 2010 Nov 19.
4. Burmester G, Feist E, Dorner T. Emerging cell and cytokine targets in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol.
2014;10(2):77—88. DOI: 10.1038/nrrheum.2013.168.
5. McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis.
N Eng J Med. 2011;365(23):2205—19. DOI: 10.1056/NEJMra1004965.
6. Davidson A, Diamond B. Autoimmune diseases. N Engl J Med. 2001;345(5):340—50. DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJM200108023450506.
7. Bluestone JA. Mechanisms of tolerance. Immunol Rev.
2011;24(1):5—19. DOI: 10.1111/j.1600-065X.2011.01019.x.
8. Nepom GT, St Clair EW, Turka LA. Challenges in the pursuit of immune tolerance. Immunol Rev. 2011;241(1):49—62. DOI: 10.1111/j.1600-065X.2011.01003.x.
9. Smiek DE, Ehlers MR, Nepom GT. Restoring the balance: immunotherapeutic combinations for autoimmune diseases. Dis Model Mech. 2014;7(5):503—13. DOI: 10.1242/dmm.015099.
10. Gershon RK, Kondo K. Cell unteractions in the induction of tolerance: the role of thymus lymphocytes. Immunology. 1970;18(5):723—37.
11. Sakaguchi S, Sakaguchi N, Asano M, et al. Immunologic self-tol-
количество Трег в периферической крови очень небольшое, реализация этого метода лечения сложна и требует дальнейшего совершенствования [23]. Необходимо принимать во внимание, что хроническое воспаление, с одной стороны, может приводить к трансформации Трег в клетки с потенциально «провоспалительными» свойствами и низкой супрессорной активностью (пластичность Трег) [84—86], а с другой — к резистентности эффекторных клеток к супрессорному влиянию Трег [45]. Можно предположить, что наиболее эффективной стратегией лечения РА будет комбинированное применение МТ и ГИБП на ранней стадии болезни, направленное на блокаду «провоспалительных» медиаторов, а после достижения ремиссии (стратегия «Лечение до достижения цели») — восстановление иммунологической толерантности с использованием аутоантиген-специфических и аутоантиген-неспецифических Трег.
Прозрачность исследования
Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.
Декларация о финансовых и других взаимоотношениях
Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за статью.
erance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor а-chains (CD25): breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases. J Immunol. 1995;155(3):1151 —64.
12. Singer BD, King LS, D’Alessio FR. Regulatory T cell as immunotherapy. Frontiers Immunol. 2014;(5):1—7. DOI: 10.3389/fimmu.2014.00046.
13. Abbas AK, Benoist C, Bluestone JA, et al. Regulatory T cells: recommendations to simplify the nomenclature. Nat Immunol. 2013;14(4):300—8. DOI: 10.1038/ni.2554.
14. Быковская СН, Насонов ЕЛ. Роль дефектов иммуносупрессии в развитии аутоиммунных заболеваний. Научно-практическая ревматология. 2005;(4):81—4. [Bykovskaya SN, Nasonov EL. Role of immunosupression defects in the development of autoimmune diseases. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science andPractке. 2005;(4):81—4. (In Russ.)]. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2005-623.
15. Sakaguchi S, Yamaguchi T, Nomura T, Ono M. Regulatory T cells and immune tolerance. Cell. 2008;133(5):775—87. DOI: 10.1016/j.cell.2008.05.009.
16. Rudensky AY. Regulatory T cells and FoxP3. Immunol Rev. 2011;241;260—8. DOI: 10.1111/j.1600-065X.2011.01018.x.
17. Lahl K, Loddenkemper C, Drouin C, et al. Selective depletion of Foxp3+ regulatory T cells induces a scurfy-like disease. J Exp Med. 2007;204(1):57-63. DOI:
http://dx.doi.org/10.1084/jem.20061852. Epub 2007 Jan 2.
18. Kim JM, Rasmussen JP, Rudensky AY. Regulatory T cells prevent catastrophic autoimmunity throughout the lifespan of mice. Nat Immunol. 2007;8(2):191-7. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/ni1428. Epub 2006 Nov 30.
19. Wildin RS, Freitas A. IPEX and FOXP3: clinical and research perspectives. J Autoimmun. 2005;25 Suppl:56-62. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/jjaut.2005.04.008.
20. Zeng H, Chi H. The interplay between regulatory T cells and metabolism in immune regulation. OncoImmunology. 2013;2(11):e26586. Epub 2013 Oct 21. DOI: http://dx.doi.org/10.4161/onci.26586.
21. Tse K, Tse H, Sidney J, et al. T cells in atherosclerosis. Int
eBMaTonoTMM b XXI BeKe
r p e c c B
Immunol. 2013;25(11):615—22. DOI: 10.1093/intimm/dxt043.
22. Miyara M, Yoshioka Y, Kitoh A, et al. Functional delineation and differentiation dynamics of human CD4+ T cells expressing the Foxp3 transcription factor. Immunity. 2009;30(6):899—911. DOI: 10.1016/j.immuni.2009.03.019. Epub 2009 May 21.
23. Miyara M, Ito Y, Sakaguchi S. T reg-cell therapies for autoimmune rheumatic duseases. Nat Rev Rheumatol. 2014. DOI: 10.1038/nrhheum.2014.105.
24. Prakken B, Wehrens E, van Wijl F. Quality or Quantity?
Unraveling the role of T reg cells in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2013;65(3):552—4. DOI: 10.1002/art.37831.
25. Shevach EM. Mechanisms of Foxp3+ T regulatory cell-mediated suppression. Immunity. 2009;30(5):636—45. DOI: 10.1016/j.immu-ni.2009.04.010.
26. Sakaguchi S, "Wing K, Onishi Y, et al. Regulatory T cells: how do they suppress immune responses? IntImmunol. 2009;21(10):1105—11.
DOI: 10.1093/intimm/dxp095. Epub 2009 Sep 7.
27. Cribbs AP, Kennedy A, Penn H, et al. Regulatory T cell function in rheumatoid arthritis is compromised by CTLA-4 promoter methylation resulting in a failure to activate the IDO pathway. Arthritis Rheum. 2014. DOI: 10.1002/art.38715
28. Thornton AM, Shevach EM. Suppressor effector function of CD4+CD25+ immunoregulatory T cells is antigen nonspecific.
J Immunol. 2000;164(1):183—90. DOI: http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.164.1.183.
29. Sakaguchi S, Vignali DA, Rudensky AY, et al. The plasticity and stability of regulatory T cells. Nat Rev Immunol. 2013;13(6):461—7. DOI: 10.1038/nri3464. Epub 2013 May 17.
30. Suzuki H, Kundig TM, Furlonger C, et al. Deregulated T cell activation and autoimmunity in mice lacking interleukin-2 receptor p. Science. 1995;268(5216):1472—6. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.7770771.
31. Caudy AA, Reddy ST, Chatila T, et al. CD25 deficiency causes an immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked-like syndrome, and defective IL-10 expression from CD4 lymphocytes. J Allergy Clin Immunol. 2007;119(2):482—7. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/jjaci.2006.10.007. Epub 2006 Dec 27.
32. Cao D, van Vollenhoven R, Klareskog L, et al. CD25brightCD4+ regulatory T cells are enriched in inflamed joints of patients with chronic rheumatic disease. Arthritis Res Ther 2004;6(4):R335—46. DOI: http://dx.doi.org/10.1186/ar1192. Epub 2004 Jun 7.
33. Van Amelsfort JMR, Jacobs KMG, Bijlsma JWJ, et al. CD4+CD25+ regulatory T cells in rheumatoid arthritis: differences in the presence, phenotype, and function between peripheral blood and synovial fluid. Arthritis Rheum. 2004;50(9):2775—85. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/art.20499.
34. Lawson CA, Brown AK, Bejarano V, et al. Early rheumatoid arthritis is associated with a deficit in the CD4+CD25high regulatory T cell population in peripheral blood. Rheumatology (Oxford). 2006;45(10):1210—7. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/rheumatol-ogy/kel089. Epub 2006 Mar 29.
35. Jiao Z, Wang W, Jia R, et al. Accumulation of FoxP3-expressing CD4+CD25+ T cells with distinct chemokine receptors in synovial fluid of patients with active rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol. 2007;36(6):428—33. DOI: http://dx.doi.org/10.1080/03009740701482800.
36. Kawashiri SY, Kawakami A, Okada A, et al. CD4+CD25highCD127low/- Treg cell frequency from peripheral blood correlates with disease activity in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2011;38(12):2517—21. DOI: 10.3899/jrheum.110283. Epub 2011 Sep 15.
37. Ponchel F, Goeb V, Parmar R, et al. An immunological biomarker to predict MTX response in early RA. Ann Rheum Dis. 2013. DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-203566.
38. Han GM, O’Neil-Andersen NJ, Zurier RB, Lawrence DA. CD4+CD25high T cell numbers are enriched in the peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis. Cell Immunol. 2008;253(1 —2):92—101. DOi: 10.1016/j.cellimm.2008.05.007. Epub 2008 Jul 22.
39. Cao D, Malmstrom V, Baecher-Allan C, et al. Isolation and functional characterization of regulatory CD25brightCD4+ T cells from the target organ of patients with rheumatoid arthritis. Eur J Immunol. 2003;33(1):215—23. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/immu.200390024.
40. Mo tto nen M, Heikkinen J, Mustonen L, et al. CD4+ CD25+
T cells with the phenotypic and functional characteristics of regulatory T cells are enriched in the synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Immunol. 2005;140(2):360—7. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2249.2005.02754.x.
41. Moradi B, Schnatzer P, Hagmann S, et al. CD4+CD25+higyhCD127low-regulatory T cell are enriched in rheumatoid arthritis and osteoarthritis joints — analysis of frequency and phenotype in synovial membrane, synovial fluide and peripheral blood. Arthritis Res Ther. 2014;16(2):R97. DOI: http://dx.doi.org/10.1186/ar4545.
42. Hensor RMA, Hunt L, Patmar R, et al. Predicting the evaluation of inflammatory arthritis in ACPA-positive individuals: can T-cell subset help? Ann Rheum Dis. 2014;73 (Suppl 1):A14. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-205124.32.
43. Ehrenstein, MR, Evans JG, Singt A, et al. Compromised function of regulatory T cells in rheumatoid arthritis and reversal by anti-TNFa therapy. J Exp Med. 2004;200(3):277-85. DOI: http://dx.doi.org/10.1084/jem.20040165. Epub 2004 Jul 26.
44. McGovern JL, Nguyen DX, Notley CA, et al. Th17 cells are restarained by T reg cells via the inhibition of interleukin-6 in patients with rheumatoid arthritis responding to anti-tumor necrosis factor antibody therapy. Arthritis Rheum. 2012;64(10):3129—38. DOI: 10.1002/art.34565.
45. Herrath J, Muller M, Amoudzur P, et al. The inflammatory milieu in the rheumatic joint reduce regulatory T-cell function. Eur J Immunol. 2011;41(8):2279—90. DOI: 10.1002/eji.201041004. Epub 2011 Jul 4.
46. Valencia X, Stephens G, Goldbach-Mansky R, et al. TNF down modulate the function of human CD4+CG25hiT-regulatory cells. Blood. 2006;108(1):253—61. DOI: http://dx.doi.org/10.1182/blood-2005-11-4567. Epub 2006 Mar 14.
47. Blache C, Lequerre T, Roucheux A, et al. Number and phenotype of rheumatoid artritis patients' CD4+CD26hi regulatory T cells are not affected by adalimumab or etanercept. Rheumatology (Oxford). 2011;50(10):1814—22. DOI: 10.1093/rheumatology/ker183. Epub 2011 Jul 26.
48. Vigna-Perez M, Abud-Mendoza C, Portillo-Salazar H, et al. Immune effects of therapy with adalimumab in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Immunol. 2005;141(2):372—80.
DOI; http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2249.2005.02859.x.
49. Dombrecht EJ, Aerts NE, Schuermegh AJ, et al. Influence of anti-tumor necrosis factor therapy (adalimumab) on regulatory T cells and dendritic cells in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2006;24(1):31 —7.
50. Nadkarni S, Mauri C, Ehrenstein MR. Anti-TNF-alpha therapy induces a distinct regulatory T cell population in patients with rheumatoid arthritis via TGF-beta. J Exp Med. 2007;204(1):33-9. DOI: http://dx.doi.org/10.1084/jem.20061531. Epub 2007 Jan 2.
51. Julir A, Erra A, Palacio C, et al. An eight-gene blood expression profile predicts the response to infliximab in rheumatoid arthritis. PLoSOne. 2009;4(10):e7556. DOI: 10.1371/journal.pone.0007556.
52. Nie H, Zheng Y, Li R, et al. Phosphorilation of FOXP3 controls regulatory T cell function and is inhibited by TNFa in rheumatoid arthritis. Nat Med. 2013:19(3):322-8. DOI: 10.1038/nm.3085. Epub 2013 Feb 10.
53. Chen X, Oppenheim JJ. Contrasting effects of TNG and anti-TNF on the activation of effector T cells and regulatory T cells in autoimmunity. FEBSLetters. 2011;585(23):3611 —8. DOI: 10.1016/j.febslet.2011.04.025. Epub 2011 Apr 15.
54. Ali Y, Shah S. Infliximab-induced systemic lupus erythematosus. Ann Intern Med. 2002;137(7):625—6.
55. Favalli EG, Sinigaglia L, Varenna M, Arnoldi C. Drug-induced lupus following treatment with infliximab in rheumatoid arthritis.
ш
Lupus. 2002;11(11):753-5. 71.
56. Noack M, Miossec P. Th17 and regulatory T cell balance in autoimmune and inflammatory diseases. Autoimmunity Rev. 2014;13(6):668-77. DOI: 10.1016/j.autrev.2013.12.004. Epub 2014 Jan 11.
57. Насонов ЕЛ, Денисов ЛН, Станислав МЛ. Интерлейкин 17 — 72.
новая мишень для антицитокиновой терапии иммуновоспа-лительных ревматических заболеваний. Научно-практическая ревматология. 2013;51(5):545—52. [Nasonov EL, Denisov LN,
Stanislav ML. Interleukin-17 is a new target for anti-cytokine
therapy of immune inflammatory rheumatic diseases. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;51(5):545—52. (In Russ.)]. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2013-1547.
58. Gaffen SL. Role of IL-17 in the pathogenesis of rheumatoid 73.
arthritis. Curr Rheumatol Rep. 2009;11(5):365—70.
59. Насонов ЕЛ, Александрова ЕН, Авдеева АС, Панасюк ЕЮ.
Ингибиция интерлейкина 6 — новые возможности фармакотерапии иммуновоспалительных ревматических заболеваний. 74.
Научно-практическая ревматология. 2013;51(4):416—27.
[Nasonov EL, Aleksandrova EN, Avdeeva AS, Panasyuk EYu.
Interleukin 6 inhibition: new possibilities of pharmacotherapy for immunoinflammatory rheumatic diseases. Nauchno-praktich-eskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 75
2013;51(4):416-27. (In Russ.)]. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2013-1254.
60. Kimura A., Kishimoto T. IL 6: regulator of Treg/Th17 balance.
Eur JImmunol. 2010;40(7):1830-5. DOI: 10.1002/eji.201040391.
61. Samson M, Audia S, Janikashvilili N, et al. Inhibition of inter- 76.
leukin 6 function corrects Th17/Treg imbalance in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2012;64(8):2499—503. DOI: 10.1002/art.34477.
62. Sarantopoulos A, Tselios I, Gkougkourelas I, et al. Tocilizumab leads 77
to a rapid and sustained increase of T regulatory cells in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Rheum. 2014. DOI 10.1002/art.38714.
63. Pesce B, Soto L, Sabugo F, et al. Effect of interleukin-6 receptor
blockade on the balabce between regulatory T cells and T helper 78
type 17 cells in rheumatoid arthritis patients. Clin Exp Immunol. 2013;171(3):237—42. DOI: 10.1111/cei.12017.
64. Thiolat A, Swmerano L, Pers YM, et al. Interleukin-6 receptor
blockade enhances CD39+ regulatory T cell development in rheumatoid arthritis and in experimaental arthritis. Arthritis 79.
Rheum. 2014;66(2):273—83. DOI: 10.1002/art.38246.
65. Borsellino G, Kleinewietfeld M, Di Mitri D, et al. Expression of
ectonucleotidase CD39 by FoxP3+ Treg: hydrolysis of extracellular ATP and immune supression. Blood. 2007;110(4):1225—32. 80
Epub 2007 Apr 20.
66. Fletcher JM, Lonergan R, Costelloe L, et al. CD39+FoxP3+ reg-
ulatory T cells supress pathogenic Th17 cells and are impaired in multiple sclerosis. J Immunol. 2009;183(11):7602—10. DOI: 81.
10.4049/jimmunol.0901881. Epub 2009 Nov 16.
67. Kochetkova I, Thornburg T, Callis G, Pascual DW. Segregated regulatory CD39+CD4+ T cell function: TGF-beta-producing 82.
FoxP3- and IL-10-prodicing FoxpP3+ cells are interdependebt for protection against collagen-induced arthritis. J Immunol.
2011;187(9):4654—66. DOI: 10.4049/jimmunol.1100530. Epub 83.
2011 Oct 3.
68. Hamel KM, Cao Y, Ashaye A, et al. B cell depletion enhance T regulatory cell activity essential in the supression of arthritis.
J Immunol. 2011;187(9):4900-6. DOI: 10.4049/jim- 84.
munol.1101844. Epub 2011 Sep 23.
69. Feuchtenberger M, Muller S, Roll P, et al. Frequency of regulatory
T cells is not affected by transient B cell depletion using anti-CD20 85.
antibodies in rheumatoid arthritis. Open Rheumatol J. 2008;2:81-8.
DOI: 10.2174/1874312900802010081. Epub 2008 Dec 3.
70. Pieper J, Herrath J, Raghavan S, et al. CTLA4-IgG (abatacept) 86.
therapy modulates T cell effector function in autoantibody-positive rheumatoid arthritis patients. BMC Immunology. 2013;14:34.
DOI: 10.1186/1471-2172-14-34.
Alvarez-Quiroga C, Abud-Mendoza C, Donuz-Padilla L, et al. CTLA-4-Ig therapy diminishes the frequency but enhances the function of Treg cells in patients with rheumatoid arthritis. J Clin Immunool. 2011;31(4):588-95. DOI: 10.1007/s10875-011-9527-5. Epub 2011 Apr 13.
Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ, Чичасова НВ. Новые рекомендации по лечению ревматоидного артрита (EULAR, 2013): место метотрексата. Научно-практическая ревматология. 2014;52(1):8-26. [Nasonov EL, Karateev DE, Chichasova NV. New recommendations for the management of rheumatoid arthritis (EULAR, 2013): the role of methotrexate. Nauchno-praktich-eskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(1):8-26. (In Russ.)]. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2014-8-26.
Lina C, Conghua W, Nan L, Ping Z. Combined treatment of etan-ercept and MTX reserves Th1/Th2, Th17/Treg inbalance in patients with rheumatoid arthritis. J Clin Immunol. 2011;31(4):596—606. DOI: 10.1007/s10875-011-9542-6. Epub 2011 May 12.
Xinqiang S, Fei L, Nan L, et al. Therapeutic efficacy of experimental rheumatoid arthritis with low-doses methotrexate by increasing partially CD4+CD25+ Treg and inducing Th1 to Th2 shift in both cells and cytokines. Biomed Pharmacother. 2010;64(7):463—71.
DOI: 10.1016/j.biopha.2010.01.007. Epub 2010 Feb 25.
Suarez A, Lopez P, Gomez J, Gutierrez C. Enrichment of CD4+CD25high T cell population in patients with systemic lupus erythematosus treated with glucocorticoids. Ann Rheum Dis. 2006;65(11):1512—7. DOI:
http://dx.doi.org/10.1136/ard.2005.049924. Epub 2006 Apr 10. Cousens LP, Tassone R, Mazer B, et al. Tregitope update: Mechanism of action parallels IVIg. Autoimmun Rev. 2013;12(3):436—43. DOI: 10.1016/j.autrev.2012.08.017. Epub
2012 Aug 28.
Czeloth N. Selective activation of naturally occurring regulatory T cells (TREGs) by the monoclonal antibody BT-061 as a novel therapeutic opportunity: pre-clinical and early clinical results [abstract OP0138]. Ann Rheum Dis. 2010;69 (Suppl. 3):99.
Uherek C. The novel regulatory T cell (TREG) agonistic monoclonal antibody (mAb) tregalizumab (BT-061): further characterization of mechanism of action, epitope binding, and clinical effects in patients with rheumatoid arthritis. Available from: www.biotest.de [online] (2011).
Suntharalingam G, Perry M, Ward S, et al. Cytokine storm in a phase 1 trial of anti-CD28 monoclonal antibody TGN1412.
N Engl J Med. 2006;355(10):1018—28. DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa063842.
Tabares P, Berr S, Romer PS, et al. Human regulatory T cells are selectively activated by low-dose application of the CD28 superagonist TGN1412/TAB08. Eur J Immunol. 2014;44(4):1225-36. DOI: 10.1002/eji.201343967. Epub 2014 Feb 1.
Koreth J, Phil D, Matsuoka K et al. Interleukin-2 and regulatory T cells in graft-versus-host disease. N Engl J Med. 2011;365(22):2055—66. DOI: 10.1056/NEJMoa1108188.
Saadoun D, Rosenzwaig M, Joly F, et al. Regulatory T-cell responses to low-dose interleukin-2 in HCV-induced vasculitis. N Engl J Med. 2011;365(22):2067-77. DOI: 10.1056/NEJMoa1105143.
Long SA, Rieck M, Sanda S, et al. Rapamycin/IL-2 combination therapy in patients with type 1 diabetes augments TREGS yet transiently impairs beta-cell function. Diabetes.
2012;61(9):2340-8. DOI: 10.2337/db12-0049. Epub 2012 Jun 20. Joller N, Kutchroo VK. Good guyes gone bad: exTreg cells promote autoimmune arthritis. Nat Med. 2014;20(1):15—7. DOI: 10.1038/nm.3439.
Komatsu N, Okamoto K, Sawa S, et al. Pathogenic conversion of Foxp3 T cell into Th17 cells in autoimmune arthritis. Nat Med. 2014;20(1):62-8. DOI: 10.1038/nm.3432. Epub 2013 Dec 22. Wang T, Sun X, Zhao J, et al. Regulatory T cell in rheumatoid arthritis showed increased plasticity toward Th17 but retained suppressive function in peripheral blood. Ann Rheum Dis. 2014 Feb 12. DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-204228.
