Научная статья на тему 'Система регуляторных Т-клеток и аутоиммунные процессы'

Система регуляторных Т-клеток и аутоиммунные процессы Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
3944
509
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
TREG КЛЕТКИ / АУТОИММУНИТЕТ / ДИАБЕТ 1 ТИПА / РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ / СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА / РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ / TREG CELLS / AUTOIMMUNITY / TYPE 1 DIABETES / RHEUMATOID ARTHRITIS / SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS / MULTIPLE SCLEROSIS

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Кравченко Полина Николаевна, Олейник Евгения Константиновна

В обзоре представлены последние данные о роли основных субпопуляций регуляторных Т-клеток (Treg) в норме и при аутоиммунных заболеваниях. Рассмотрены механизмы функционирования регуляторных Т-клеток при диабете 1 типа, ревматоидном артрите, системной красной волчанке и рассеянном склерозе, также приведены результаты определения количества CD4+CD25+Т-клеток при данных патологиях. Представлены сведения о новых молекулярных маркерах регуляторных Т-клеток. Обсуждены современные подходы к иммунотерапии больных аутоиммунными заболеваниями.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

THE SYSTEM OF REGULATORY T CELLS AND AUTOIMMUNITY

We summarize the latest data on the role of the main subpopulations of regulatory T-cells (Treg cells) in the normal condition and in autoimmune diseases. The mechanisms of Treg cell functioning are considered for type 1 diabetes, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus and multiple sclerosis; the results on the quantities of CD+CD25+T-cells at these pathologies are reported. Data on new molecular markers of Treg cells are presented. Current approaches to the immunotherapy for patients with autoimmune diseases are discussed.

Текст научной работы на тему «Система регуляторных Т-клеток и аутоиммунные процессы»

Труды Карельского научного центра РАН № 3. 2013. С. 18-30

УДК 612.112.94:57.016.4:616-002.2:615.37

СИСТЕМА РЕГУЛЯТОРНЫХ Т-КЛЕТОК И АУТОИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ

П. Н. Кравченко, Е. К. Олейник

Институт биологии Карельского научного центра РАН

В обзоре представлены последние данные о роли основных субпопуляций регуляторных Т-клеток (Treg) в норме и при аутоиммунных заболеваниях. Рассмотрены механизмы функционирования регуляторных Т-клеток при диабете 1 типа, ревматоидном артрите, системной красной волчанке и рассеянном склерозе, также приведены результаты определения количества CD4+CD25+Т-клеток при данных патологиях. Представлены сведения о новых молекулярных маркерах регуляторных Т-клеток. Обсуждены современные подходы к иммунотерапии больных аутоиммунными заболеваниями.

Ключевые слова: Treg клетки, аутоиммунитет, диабет 1 типа, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, рассеянный склероз.

P. N. Kravchenko, E. K. Oleinik. THE SYSTEM OF REGULATORY T CELLS AND AUTOIMMUNITY

We summarize the latest data on the role of the main subpopulations of regulatory T-cells (Treg cells) in the normal condition and in autoimmune diseases. The mechanisms of Treg cell functioning are considered for type 1 diabetes, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus and multiple sclerosis; the results on the quantities of CD+CD25+T-cells at these pathologies are reported. Data on new molecular markers of Treg cells are presented. Current approaches to the immunotherapy for patients with autoimmune diseases are discussed.

Key words: Treg cells, autoimmunity, type 1 diabetes, rheumatoid arthritis,

systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis.

Введение

Регуляторные Т-клетки (Тгед) играют важную роль в поддержании иммунологической толерантности, и нарушения в их функционировании приводят к развитию различных патологий. В связи с этим в последние годы ведется активное изучение таких клеток с целью поиска эффективных способов влияния на их активность и численность. Известно, что в иммунной системе Тгед клетки участвуют в контроле различных физиологических состояний организма и представ-

лены несколькими субпопуляциями [Ярилин, До-нецкова, 2006]. Нарушения в системе регуляторных клеток (количественные или функциональные) могут способствовать развитию иммунологической недостаточности, снижению противоопухолевого иммунитета, развитию аутоиммунных заболеваний. Показано, что удаление С04+С025 РОХР3-клеток приводит к экспансии Т-эффекторных клеток с последующим развитием аутоиммунных расстройств [ЭакадисЫ et а1.,

2010]. Мутация гена РОХР3+ у человека ассоциирована с исчезновением клеток с фенотипом

0

CD4CD25+ и снижением супрессорной активности. Это приводит к формированию тяжелого иммунодефицита, так называемого IPEX-синдрома (Immunodysregulation, Polyendocrinopathy, and Enteropathy, X-Linked, X-ассоциированная иммунная дисрегуляция), при котором развиваются энтеропатия, тиреоидит, экзема, лимфопролиферативный синдром, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, тяжелые инфекции [Sakaguchi et al., 2010].

Аутоиммунные заболевания характеризуются повреждением тканей и нарушением физиологических функций, вызванным иммунным ответом против собственных антигенов. В развитие аутоиммунных процессов могут вовлекаться аутоантигены, широко распространенные в организме, которые становятся причиной системных повреждений. В качестве аутоантигенов могут выступать любые ткани, клетки и компоненты плазмы. Например, при ревматоидном артрите антигеном является иммуноглобулин G (IgG), антиген клеточных ядер (RANA); при рассеянном склерозе - антигены мозговой ткани; при инсулинзависимом (ювенильном) диабете - цитоплазматические антигены островковых клеток поджелудочной железы. Спектр аутоиммунных заболеваний широк, а к наиболее известным из них относятся инсулинзависимый диабет, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, болезнь Крона, IPEX, тиреоидит Хасимо-то, псориаз, витилиго и др. Одной из причин аутоиммунизации могут быть инфекции, которые сами по себе не способны вызвать подобные заболевания. Однако инфекции могут провоцировать сбои иммунитета и приводить к аутоиммунизации. Известно, что ревматизм может развиваться вследствие перенесенной стрептококковой инфекции, а диабет - после попадания в организм вируса гепатита А.

Развитие аутоиммунных процессов в организме может быть связано с нарушениями в функциях регуляторных клеток. В тимусе в процессе дифференцировки лимфоцитов происходит селекция и гибель аутореактивных клонов, что обеспечивает толерантность к собственным тканям организма. В норме иммунная система сдерживает аутореактивность лимфоцитов с помощью регуляторных механизмов, а нарушения в этих механизмах могут привести к аутоиммунизации.

Разнообразие клинических проявлений аутоиммунных заболеваний объясняется различиями в локализации и механизмах повреждения собственных тканей и органов. Механизмы нарушения толерантности к аутоантигенам связывают с изменениями экспрессии собственных антигенов, вызванными воспалением

или повреждением тканей, воздействием вирусов и бактерий, свободных радикалов или ионизирующей радиации, некоторыми лекарственными препаратами. Аутоиммунные процессы могут быть также связаны с «молекулярной мимикрией» (сходством аутоантигенов с антигенами возбудителей инфекционных заболеваний). В настоящее время аутоиммунные заболевания входят в число самых распространенных видов патологий.

Краткая характеристика регуляторных клеток

Первоначально Treg человека были охарактеризованы S. Sakaguchi с соавт. [1995] как CD4+ Т-клетки, которые конститутивно экспрессируют рецептор a-цепи IL-2 (CD25). Последующие исследования показали, что только CD4+ Т-клетки, экспрессирующие высокий уровень CD25 (CD25high), имеют in vitro супрессорную активность. Хотя CD25 используется для определения Treg, в последнее время было показано, что он также экспрессируется на активированных CD4+ Т-клетках. Поэтому в настоящее время большинство исследователей для идентификации Treg стали использовать CD127 (a-цепь IL-7), к Treg относят CD127low, а CD127high - к активированным Т-клеткам [Liu et al., 2006; Seddiki et al., 2006].

В настоящее время известно, что наивные CD4+ Т-клетки после активации антигеном могут дифференцироваться в различные линии ^ клеток, включающих в себя Т-хелперы 1 (ТМ), Т-хелперы 2 (^2), фолликулярные Т-хелперы (Tfh), Т-хелперы 9 (^9), Т-хелперы 17 (ТМ7). Treg представлены несколькими субпопуляциями Т-клеток, состоящими из естественных CD4CD25 FOXP3+ (nTreg) и индуцированных регуляторных клеток (iTreg). iTreg включают в себя регуляторные клетки первого типа (Tr1), продуцирующие IL-10, Т-хелперы 3 (^3), продуцирующие TGF-p [Sakaguchi et al., 2010; Chen et al., 2011], CD8+ регуляторные Т-клетки, такие как CD8CD28- клетки, CD8CD122+, CD8 CD122 FOXP3+ и т. д. [Wang, 2008; Zheng et al., 2009]. Считается, что Т-клетки CD4CD8-, натуральные киллерные Т-клетки (natural killers Т-cells, NKT) и у5 Т-клетки также обладают регуляторной активностью, но пока эти клетки изучены в меньшей степени, чем CD4+ регуляторные клетки [McMurchy et al., 2011].

Впервые регуляторные клетки человека были выделены из периферической крови и охарактеризованы как CD4 CD25high T-клетки несколькими группами исследователей в 2001 году [Cvetanovich, Hafler, 2010].

0

Транскрипционный фактор FOXP3 является каноническим специфическим маркером для Treg, так как он необходим для дифференци-ровки и функционирования этих клеток. По уровню экспрессии FOXP3 Treg могут быть разделены на несколько популяций: покоящиеся Treg с фенотипом CD25hlghCD45RA+FOXP3low, активированные

Treg с фенотипом CD25hlghCD45RAFOXP3hlgh. Эти популяции обладают супрессорными свойствами in vitro. А третья, с фенотипом CD25hlghCD45RAFOXP3low - цитокин-секрети-рующая, с потенциалом Th17, не проявляла супрессорных свойств [Mlyara et al., 2009].

Недавно был идентифицирован транскрипционный фактор Hellos (из семейства Ikaros), который экспрессируется только на nTreg и не обнаруживается на lTreg. Поэтому этот транскрипционный фактор может использоваться в качестве маркера для определения nTreg [Thornton et al., 2010].

Регуляторные клетки экспрессируют ряд функциональных молекул, которые могут использоваться как поверхностные маркеры, -GITR, CTLA-4 (CD152), galectln-1, CD3B, CD62L, OX-40L, CD103, TNF-R2, TGF-pR1, CD5,

l-selectln, CD45RO, CD45RA, LAG-3, neuropllln-1 (Nrp1) [Свиридова и др., 2007; Tran et al., 2009a; Shevach, 2009; Sakaguchl et al., 2010].

В последнее время стали появляться сообщения о регуляторных В-клетках [Yanaba et al., 200B; Gray and Gray, 2010; Noh et al., 2010; Noh, Lee, 2011]. В-клетки делятся на классические CD5+ B1 клетки и CD5- - традиционные B2 клетки. B1 клетки секретируют несколько специфических аутоантител и могут участвовать в развитии аутоиммунных патологий. CD5+ клетки характеризуются экспрессией поверхностных маркеров B220lo, IgMhl, IgD+, CD9+, CD43+ и CD23k>. В2 клетки определяются фенотипически как B220hl, IgMhl/l°, IgD+, CD9-, CD43- и CD23hl. B1 клетки секретируют IL-10, TGF-p и FoxP3, и они определены как Br1 (B10), Br3 и Breg соответственно [Noh, Lee, 2011].

Регуляторные клетки и аутоиммунные заболевания

В иммунной системе существует ряд механизмов для контроля аутотолерантности, центральным из которых является клональная селекция и апоптоз аутореактивных T-клеток в тимусе. Однако небольшое количество аутореактивных Т-клеток может быть обнаружено в периферической крови у здоровых доноров [Danke et al., 2004]. В норме иммунная система сдерживает аутореактивность лимфоцитов с

помощью регуляторных механизмов. Нарушение их может привести к аутоиммунизации. Аутоиммунные реакции могут возникать из-за снижения количества Treg, вследствие их недостаточного развития, пролиферации или выживания, возникновения дефектов в функциях самих Treg, резистентности эффекторных Т-клеток к действию Treg [Buckner, 2010].

Диабет 1 типа

Сахарный диабет 1 типа (Type 1 Diabetes, T1D) - заболевание эндокринной системы, характеризующееся абсолютной недостаточностью инсулина. Диабет 1 типа возникает, когда собственная иммунная система человека начинает атаковать и уничтожать инсулин-продуци-рующие бета-клетки (р-клетки) островков поджелудочной железы. В результате утрачивается способность организма вырабатывать инсулин, и количество глюкозы достигает опасного уровня. Это заболевание может развиваться в любом возрасте, но чаще наблюдается в ранние периоды онтогенеза.

Ключевую роль в иммунопатогенезе этого заболевания играют цитокины: IL-1, IFN-y, TNF-a, IL-4, IL-10 [Кравец и др., 2010]. IL-1p усиливает экспрессию NF-kB в р-клетках, что приводит к активации индуцибельной NO-синтетазы

(iNOS). Продукция NO снижает функцию митохондрий, в результате чего происходит уменьшение уровня аденозинтрифосфата (АТФ) и секреции инсулина. IL-1 р в сочетании с IFN-y проявляет цитотоксическое действие на р-клетки. IFN-y усиливает экспрессию антигенов МНС I и II класса, а также экспрессию адгезивных молекул на р-клетках. TNF-a индуцирует апоптоз и некроз р-клеток. В то же время цитокины IL-4 и IL-10 проявляют защитное действие при T1D. Предварительная инкубация р-клеток человека с IL-4 предотвращает апоптоз, вызванный смесью IL-1, TNF-a и IFN-y. Но у мышей трансгенная экспрессия IL-4 способствует развитию аутоиммунного сахарного диабета [Кравец и др., 2010].

Регуляторные Т-клетки могут влиять на различные стадии T1D. Как и при реакции «трансплантат против хозяина», вполне вероятно, что Treg сначала активируются в лимфоузлах поджелудочной железы. Затем CD4CD25FOXP3+ Treg и Tr1 различными способами блокируют активацию и экспансию эффекторных T-клеток. Экспрессия эффекторными клетками молекул адгезии и рецепторов хемокинов также подавляется Treg, в результате чего происходит снижение миграции эффекторных клеток в орган-мишень [Roncarolo, 2007].

0

В ряде исследований представлено количественное содержание Сй4+Сй25+ Тгед в периферической крови больных ТЮ в сравнении со здоровыми донорами (табл. 1).

Таблица 1. Содержание регуляторных Сй4+С025+ Т-клеток в периферической крови больных диабетом 1 типа

Фенотип Treg Количество Treg, %

больные здоровые

CD4+CD25+ 4,7 5,2

CD4+CD25hl 1,2 1,7

Источник

Brusko et al., 2005; Jin et al., 2009

С возрастом количество Treg у больных T1D снижается [Brusko et al., 2005; Jin et al., 2009]. В то же время Y. Jin с соавт. [2009] отмечают рост Treg в группе в возрасте до 14 лет.

По данным ряда исследователей, функциональная активность Treg у больных T1D снижается [Lindley et al., 2005; Lawson et al.,2008; Jin et al., 2009]. В исследованиях с NOD мышами (non-obese diabetic mice, экспериментальная модель диабета 1 типа) было показано, что снижение функциональной активности Treg в местах воспаления связано с понижением уровня IL-2 [Bettini, Vignali, 2009]. Также был обнаружен дефект в сигнальном пути IL-2R Treg больных. Это нарушение приводило к уменьшению восприимчивости Treg клеток к IL-2, вследствие чего снижалась его доступность Treg клеткам [Long et al., 2010].

Обнаружение способности iNKT-клеток продуцировать регуляторный цитокин IL-4 привлекло особое внимание к этим клеткам, и они стали рассматриваться как потенциальные регуляторы иммунных ответов. Были представлены данные о снижении количества (до 30 %) iNKT-клеток у NOD мышей в сравнении с неаутоиммунными штаммами, что было связано с дефектами в этих клетках [Novak, Lehuen, 2011]. Дальнейшие исследования показали, что исправление повреждений iNKT-клеток значительно снизило и частоту T1D у NOD мышей. Непосредственный анализ перенесенных диабетогенных T-клеток в iNKT реципиентов показал, что присутствие iNKT-клеток ингибирует продукцию IL-2 и IFN-y, а затем и пролиферацию популяции эффектор-ных CD4+ T-клеток. Лечение NOD мышей синтетическими лигандами iNKT-клеток, такими как a-GalCer, ОСН и a-GalCer (С20:2), значительно снижает тяжесть заболевания T1D в NOD колонии. a-GalCer (a-Galactosyceramide) - гликолипид, полученный от морской губки Agelas Mauritianus, - специфично и эффективно стимулирует iNKT-клетки, связываясь с высокой чувствительностью с тетрамерами CD1d молекулы.

Это объясняется тем, что CD1d молекула, в отличие от классической MHC молекулы, презен-тирует антигены гликолипидной и липидной структуры. Оптимальные результаты были достигнуты только в случаях, когда лечение начиналось на очень ранней стадии при ежедневном приеме a-GalCer. Эффекторные CD4+ T-клетки не способны к пролиферации в присутствии a-GalCer-активированных клеток iNKT. Введение a-GalCer приводит к привлечению

CD11cCD8a- миелоидных дендритных клеток, вызывающих иммунологическую толерантность в лимфатических узлах поджелудочной железы, и увеличивает экспрессию CD86. Эти изменения необходимы для индукции анергии эффек-торных T-клеток [Novak, Lehuen, 2011]. У NOD мышей дефект iNKT-клеток по сравнению с неаутоиммунными штаммами обнаруживается в периферической лимфоидной ткани, но не в периферической крови. Эти данные показывают, что исследование iNKT-клеток в периферической крови не отражает состояние iNKT-клетки в органе-мишени - поджелудочной железе в случае T1D. Данные, касающиеся взаимодействия между iNKT-клетками и регуляторными T-клетками при T1D, малочисленны. Tем не менее в лабораторных условиях стимулирование iNKT-клеток a-GalCer не меняет ни фенотип, ни количество, ни функции регуляторных CD4CD25FOXP3+ T-клеток [Novak, Lehuen, 2011]. Tаким образом, действительную значимость взаимодействия iNKT с CD4 CD25+ T-клетками в защите от T1D предстоит еще установить.

В последнее время особое внимание привлекают двойные негативные регуляторные T-клетки (Double negative T cells, DN Treg). У грызунов CD3CD4CD8- регуляторные T-клетки составляют 1-3 % периферических T-клеток [Shalev et al., 2011]. Эти DN Treg экспрессируют уникальный набор маркеров на поверхности клеток, включающий TCRaP, CD25, LFA-1, CD69, CD45, CD30, CD62L и CTLA-4. Активированные DN Treg клетки могут синтезировать своеобразный профиль цитокинов, характеризующийся увеличенной продукцией IFN-y, TNF-a и низким уровнем TGF-p. В то же время секретирование IL-2, IL-4, IL-13 или IL-10 не было обнаружено в этих клетках. DN Treg клетки могут подавлять иммунные реакции с участием CD4+ и CD8+ T-клеток in vitro и in vivo. Было показано, что лечение с активированными антиген-специфиче-скими DN Treg клетками может предотвратить развитие реакции «трансплантат против хозяина» (GVHD) и развитие аутоиммунного диабета

1 типа, индуцированного патогенными CD8+ T-клетками NOD мышей. DN Treg клетки были также идентифицированы и у человека. Эти

@

клетки составляют 1-2 % от общего числа CD3+ T-клеток в крови и лимфоузлах у здоровых доноров. Подобно DN Treg клеткам мышей, активированные DN Treg клетки человека секрети-руют высокие уровни IFN-y, но не IL-2, и очень низкие уровни IL-10 и IL-4. DN Treg клетки были способны распознавать MHC-пептидные комплексы APCs, тем самым приобретая способность к индукции апоптоза и подавлению пролиферации антиген-специфических цитотоксиче-ских T-лимфоцитов (cytotoxic T lymphocyte (CTL)) [Shalevet al., 2011].

Ревматоидный артрит

По современным представлениям, ревматоидный артрит (Rheumatoid Arthritis, RA) -это хроническое заболевание неизвестной этиологии, со сложным аутоиммунным патогенезом, характеризующееся хроническим воспалением синовиальной оболочки суставов и прогрессирующей деструкцией хрящевой и костной ткани. С риском развития RA связывают гены STAT4, PTPN22, HLA-DRB1 [Cope, 2008].

Развитие RA вызывается проникновением в полость сустава экзогенного или эндогенного антигена. Он поглощается макрофагами и дендритными клетками, где подвергается процессингу и затем презентируется CD4+ T-лимфоцитам. Сенсибилизированные Т-клетки путем прямых межклеточных взаимодействий и выработки цитокинов активируют макрофаги и фибро-бласты, которые в свою очередь продуцируют провоспалительные цитокины, стимулирующие рост и пролиферацию Т-лимфоцитов, а также моноцитов, синовиоцитов, хондроцитов, эндотелиальных клеток.

Провоспалительный IL-1, продукции которого способствует TNF-a, повышает выработку NO-синтетазы и содержание оксида азота, что в дальнейшем способствует гибели хондроцитов. При RA обнаружен повышенный уровень IL-17 и его рецепторов (IL-17A и IL-17C) в синовиальной ткани, синовиальной жидкости и супернатантах культур мононуклеарных клеток синовиальной оболочки [Lubberts et al., 2004]. IL-17 индуцирует синтез провоспалительных цитокинов TNF-a, IL-6, IL-1 р, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF) и хемокина CCL20; оказывает синергическое действие на продукцию медиаторов воспаления совместно с TNF-a и IL-1Р; непосредственно стимулирует стромальные клетки, макрофаги, хондро-циты, вызывая разрушение хрящевой и костной ткани [Miossec, 2007; Cope, 2008].

Пролиферация эффекторных Т-лимфоцитов может подавляться Treg клетками экспрессией CTLA-4 и иммуносупрессорных цитокинов TGF-p-1, IL-10 и IL-35 [Steward-Tharp et al., 2010].

В ряде исследований представлено количественное содержание CD4CD25+ Treg в периферической крови больных RA в сравнении со здоровыми донорами (табл. 2).

Таблица 2. Содержание регуляторных С04+С025+ Т-клеток в периферической крови больных ревматоидным артритом

Фенотип Treg Количество Treg, % Источник

боль- ные здоро- вые

CD4+CD25+ 4 5,5 11,1 Mottonen et al., 2005; Liu et al., 2005; Aerts et al., 2008

CD4+CD25brlght 4 2,1 5,1 Liu et al., 2005; Lee et al., 2008; Aerts et al., 2008

CD4+CD25+FOXP3+ 5,0 5,4 Venken et al., 2007

CD4+CD25low t 19 14 Aerts et al., 2008

CD4+CD25-/low 4 5,6 5,9

CD4+CD25/lowFOXP3+ 4 4,8 5,6

Примечание. i - уменьшение количества Treg клеток в периферической крови больных;

t - увеличение количества Treg клеток в периферической крови больных.

У больных RA снижена супрессорная функция Treg клеток в периферической крови, Treg клетки подавляют пролиферацию эф-фекторных Т-лимфоцитов, но не их способность синтезировать провоспалительные цитокины [Ehrenstein et al., 2004]. Более высокое содержание Treg клеток обнаружено в синовиальной жидкости, чем в периферической крови у больных RA [Mottonen et al., 2005; Liu et al., 2005].

Было показано также снижение числа iNKT-клеток в периферической крови больных RA. Исследования показали, что нарушения в этих клетках вызывают воспаление синовиальной оболочки сустава, что свидетельствует о возможном участии iNKT-клеток в аутоиммунизации [Novak, Lehuen, 2011]. Дефекты iNKT-клеток у CD1d-/- или Ja18-/- мышей весьма благоприятно влияют на течение заболевания. При коллаген-индуцированном артрите, а также ан-титело-опосредованной модели RA блокада iNKT-CD1d привела к снижению тяжести заболевания. Противоречивые результаты были получены в экспериментах, анализирующих терапевтический эффект синтетических лигандов iNKT-клеток. a-GalCer и OCH защищают мышей от CIA (collagen induced arthritis mice, экспериментальная модель коллаген-индуцированного

0

артрита), индуцируя сдвиг иммунного ответа в сторону Th2. Однако в антитело-опосредо-ванной модели RA a-GalCer усиливал воспаление суставов [Novak, Lehuen, 2011].

Notley с соавторами [2010] показали, что у мышей CIA, которым однократно вводили анти-CD3 антитела, снижалась тяжесть течения заболевания, что проявлялось в уменьшении степени воспаления и повреждения сустава. Это сопровождалось экспансией двух субпопуляций Treg: CD4CD25+FoxP3+ и CD8CD25FoxP3+. Авторы отмечают, что CD4 CD25 FoxP3+ Treg у этих мышей не проявляли иммунной супрессии в отличие от популяции индуцированных CD8CD25Foxp3+ Treg, которая была способна подавлять эффекторные Т-клетки и продукцию IFN-y и IL-17.

Системная красная волчанка

Системная красная волчанка (Systemic Lupus Erythematosus, SLE) является аутоиммунным заболеванием, затрагивающим многие органы, включая кожу, суставы, почки и центральную нервную систему. Это заболевание характеризуется В- и Т- клеточными нарушениями, связанными с отсутствием толерантности и последующей активацией и экспансией аутореактивных лимфоцитов, секретированием воспалительных цитокинов и продукцией широкого спектра аутоантител. При системной красной волчанке аутоантитела направлены против внутриядерных нуклеиновых кислот, белков и нуклеопротеиновых комплексов.

Причина появления этого заболевания до конца не ясна. Предполагается, что патогенез SLE может быть связан не только с дефектами в Treg, но и обусловлен генетической предрасположенностью [Moser et al., 2009]. Комбинации аллелей риска и механизмы, которые приводят к предрасположенности к аутоиммунизации, изучены мало. В последнее время анализ генома значительно увеличил количество генов, связанных с SLE [Crispin et al., 2010]. Функция этих генов изменчива. Некоторые, такие как IRF5, STAT4, IRAK1, TREX1 и TLR8, участвуют в считывании НК и продукции интерферона, в то время как другие контролируют Т-(PTPN22, TNFSF4, PDCD1) или В- (BANK1, BLK, LYN) клеточные сигнальные пути (например, PTPN22 регулирует активацию лимфоцитов) [Crispin et al., 2010]. Гены IRF5 и STAT4 дополнительно увеличивают риск SLE [Abelson et al.,

2009], а гены TNIP1, PRDM1, JAZF1, UHRF1BP1 и IL-10 определены как локусы риска для SLE [Gateva et al., 2009].

В ряде исследований представлено количественное содержание Сй4+Сй25+ Тгед в периферической крови больных ЭЬЕ в сравнении со здоровыми донорами (табл. 3).

Таблица 3. Содержание регуляторных Сй4+С025+ Т-клеток в периферической крови больных системной красной волчанкой

Фенотип ^eg Количество ^eg, % Источник

боль- ные здоро- вые

CD4+CD25+ 4 6,1 22,1 Lin et al., 2007; Lyssuk et al., 2007; Lee et al., 2008; Zhang et al., 2008; Azab et al., 2008; Showdary Venigala et al., 2008; Barreto et al., 2009

CD4+CD25high 1 2,2 3,8 Lee et al., 2008; Zhang et al., 2008; Habibagahi et al., 2010

CD4+CD25+FOXP3+ 4 1,8 5,4 Lyssuk et al., 2007; Venken et al., 2007; Yan et al., 2008

CD4+CD25highFOP3+ t 2,6 1,7 Showdary Venigala et al., 2008; Suen et al., 2008

CD4+CD45+FOXP3'° t 4,2 3,0 Miyara et al., 2009

CD4+CD45TOXP3'° t 10,4 3,0

CD4+CD45FOXP3hi 4 1,2 3,0

CD4+CD25+CD127- 4 4,5 9,4 Yang et al., 2009

CD4+CD25brghtCD 127- 4 0,4 0,9 Henriques et al., 2010

CD4+CD25FOXP3+ t 7,5 1,4 Bonelli et al., 2011

Примечание. i - уменьшение количества Treg клеток в периферической крови больных;

t - увеличение количества Treg клеток в периферической крови больных.

Большинство исследований показали значительное снижение супрессорной способности CD4CD25+ Treg у пациентов с активной SLE по сравнению со здоровыми донорами [Lyssuk et al., 2007; Bonelli et al., 2008]. Тем не менее есть данные о таком же снижении супрессорной активности CD4 CD25++ Treg у пациентов с неактивной SLE [Lyssuk et al., 2007]. В то же время ряд авторов отмечают нормальный уровень супрессии Treg у больных как с активной, так и с неактивной формой заболевания [Yan et al., 2008; Vargas-Rojas et al., 2008]. Предполагается, что эффекторные клетки у больных с SLE становятся резистентными к действию CD4CD25+ Treg [Vargas-Rojas et al., 2008].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

M. Bonelli с соавт. [2011] исследовали CD4CD25FOXP3+ Т-клетки, уровень которых в крови больных был очень высок. Эти клетки фенотипически и в определенной степени функционально походили на регуляторные клетки.

0

Обработка мононуклеаров периферической крови (PBMCs) SLE пациентов анти-DNA lg G-пептидом показала увеличение количества CD4 CD25high Tregs in vitro и усиление их супрессорной функции [Dinesh et al., 2010].

Сыворотка крови больных SLE характеризуется высокой концентрацией IL-6, который может оказывать влияние на иммунные клетки [Scheinecker et al., 2010]. Было показано, что повышенное количество IL-6 приводит к увеличению резистентности эффекторных Т-кле-ток к Treg опосредованной супрессии. Также IL-6 может оказать влияние на функции Treg и перенаправить дифференцировку Treg в IL-17 продуцирующие ^17-клетки [Scheinecker et al., 2010]. Это может быть причиной увеличения уровня IL-17 у SLE пациентов [Ouyang et al., 2008].

Изучение CD8Treg у SLE больных показало, что количество этих регуляторных клеток в периферической крови может быть несколько ниже или не отличаться от показателей у здоровых доноров [Dinesh et al., 2010]. Filaci с соавт. [Dinesh et al., 2010] в своем исследовании обнаружили, что CD8+ Treg клетки больных секре-тируют небольшое количество IL-6 и значительное количество IL-12 по сравнению со здоровыми донорами. Регуляторная функция зависела от IFN-y и IL-6. Авторы предположили, что дисфункция CD8+ Treg клеток у больных скорее всего связана с дисбалансом между ингибиторным (IL-6) и стимулирующим (IL-12) цитокинами.

L. Zhang с соавт. [2009] показали, что трансплантация аутологичных гематопоэтических стволовых клеток может вызвать длительную ремиссию у больных волчанкой. При этом было обнаружено увеличение количества CD4 CD25highFOXP3+, CD8 FOXP3+ и CD8 CD103+ Т-клеток. Причем CD8FOXP3+ Т-клетки экспрессировали высокий уровень LAP (latency-associated peptid), CD103, PD-1, PD-L1 и CTLA-4. Супрессорную функцию CD8+ ^eg проявляли секрецией TGF-p [Zhang et al., 2009].

Рассеянный склероз

Рассеянный склероз (Multiple Sclerosis, MS) - аутоиммунное заболевание центральной нервной системы, которое почти неизбежно приводит на определенной стадии своего развития к инвалидизации. Риск заболевания повышается у носителей генов МНС

II класса, DRB1 *1501, DRB5*0101 и

DQB1*0602 [Barcellos et al., 2002].

В основе патогенеза лежит аутоиммунный процесс, выражающийся в дифференцировке

и активации миелин-реактивных Т-клеток, индуцирующих развитие демиелинизирующего процесса. Причем ведущая роль в развитии иммунопатологического процесса при рассеянном склерозе принадлежит популяции CD4+ Т-клеток. Считается, что CD4+T-лимфоциты первыми встречаются с антигеном и приобретают свойства эффекторных миелинспецифи-ческих клеток [Delgado, Sheremata, 2006].

На следующем этапе происходит проникновение активированных Т-лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер в ЦНС и их взаимодействие с антигенами миелина. В результате развивается воспалительный процесс, который приводит к повреждению головного и спинного мозга.

Важную роль в развитии MS отводят T-хел-перным клеткам 17 (Th17). Эти клетки, секре-тируя IL-17 и IL-22, увеличивают проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), что способствует попаданию нейроантигенов на периферию, активации и пролиферации миелин-реактивных Т- и B-клеток и последующему проникновению этих клеток в ЦНС [Се-ледцов и др., 2010]. Проникать через ГЭБ способны только активированные лимфоциты, которые вызывают нейротоксический эффект не только опосредованно, но и непосредственно - через контактное межклеточное взаимодействие. Значимая роль в нем может принадлежать Fas-лиганду.

Количество ^eg в периферической крови больных рассеянным склерозом практически не отличается от количества у здоровых доноров. Однако некоторые авторы отмечают снижение CD4CD25 FOXP3+ ^eg у больных по сравнению со здоровыми (табл. 4).

Таблица 4. Содержание регуляторных С04+С025+ Т-клеток в периферической крови больных рассеянным склерозом

Фенотип^eg Количество ^eg, % Источник

боль ные здо- ровые

CD4+CD25+ 7 б Puthetl et al., 2004

CD4+CD25hlgh і 1,2 2,3 Vlglletta et al., 2004; Puthetl et al., 2004; Feger et al., 2007

CD4+CD25+FOXP3+ і 3,5 5,7 Haas et al., 2007; Venken et al., 2007

CD4+CD25t"ghtFOXP3+РD 1- t 2,5 1,1 Saresella et al., 2008

C D4+CD25hlghCD127low 4,б 4,7 Mlkulkova et al., 2010

Примечание. I - уменьшение количества Тгед клеток в периферической крови больных;

т - увеличение количества Тгед клеток в периферической крови больных.

0

У больных MS выявлен дисбаланс CD4+ и CD8+ Т-клеток за счет повышения количества CD8+ Т-клеток [Mikulkova et al., 2010]. Также установлено снижение функциональной активности Treg больных, как в стадии ремиссии, так и в стадии обострения заболевания [Viglietta et al., 2004; Venken et al., 2007]. Выявлено увеличение количества Treg в спинномозговой жидкости по сравнению с количеством Treg в периферической крови [Fritzsching et al., 2011]. Fritzsching с соавт. [2011] обнаружили в цереброспинальной жидкости больных субпопуляцию CD45ROhiCD49hi Treg, которая была чувствительна к CD95-опосредован-ному апоптозу. В другом исследовании была обнаружена субпопуляция регуляторных клеток, экспрессирующая CD39, которая была способна подавлять не только пролиферацию эффекторных клеток, но и продукцию IFN-y, а также продукцию провоспалительного цито-кина IL-17. Однако CD4FOXP3CD39+ Treg, выделенные из крови больных, не проявляли способности к супрессии Th17 иммунного ответа [Fletcher et al., 2009].

Предполагается, что Tr1 клетки, возможно, играют защитную роль у больных рассеянным склерозом. Генерация продуцирующих IL-10 Т-клеток была ослаблена у больных в сравнении со здоровыми. У EAE мышей Experimental аutoimmune еncephalomyelitis - экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит, модель рассеянного склероза) перенесенные in vitro генерированные Tr1 клетки, специфичные к яичному альбумину, могут предотвратить развитие неврологических симптомов при интракраниальном введении белка [Pot et al.,

2011]. Клетки Tr1, индуцированные in vivo растворимым основным белком миелина (MBP) p87-99, могут снизить тяжесть заболевания EAE у крыс, иммунизированных MBP. Кроме того, Meiron с соавт. [Pot et al., 2011] сообщили, что стромальный клеточно-зависимый фактор 1а (stromal cell-derived factor 1а (CXCL12)) перенаправляет поляризацию эффекторных Th1 клеток в CD4 CD25 FoxP3 IL-10high антиген-специфические регуляторные Т-клетки, которые подавляют аутоиммунное воспаление у EAE мышей.

CD8 CD122+ Т-клетки определяют как естественно образованные IL-10 продуцирующие регуляторные Т-клетки. Они непосредственно подавляют продукцию IFN-y и пролиферацию CD4+ и CD8+ Т-клеток in vitro. CD8 CD122+ Т-клетки также играют важную регуляторную функцию in vivo, на что указывает их способность подавлять EAE и предотвращать развитие аномальных Т-клеток у

CD122-дефицитных мышей. Эта субпопуляция проявляет свои функции в основном за счет секретирования IL-10. Удаление гена IL-10 или использование анти-^-10 моноклональных антител (мАТ) отменяет супрессорную активность CD8 CD122+ Т-клеток in vitro [Shalev et al., 2011].

В настоящее время определена еще одна субпопуляция регуляторных клеток, экспрессирующая TCRap и CD8aa [Trevor et al., 2008]. Высокая концентрация таких клеток была обнаружена в популяции внутриэпителиальных лимфоцитов кишки (40 %), в то время как в селезенке и лимфатических узлах их число было значительно ниже (< 1 %). Предполагается, что эти клетки могут играть важную роль в регуляции иммунитета слизистых оболочек. В поддержку данной концепции исследователи продемонстрировали, что TCRap+CD8aa+ Treg клетки предотвращают колит, индуцированный CD4CD45RBhigh Т-клетками, у SCID мышей (severe combined immunodeficiency, модель тяжелого комбинированного иммунодефицита). Эта ингибирующая активность зависела от продукции IL-10, так как TCRap+CD8aa+ Treg клетки от IL-10-дефицитных мышей не могли эффективно предотвратить болезнь [Shalev et al., 2011]. В дополнительных экспериментах было показано, что TCRaP+CD8aa+ Treg клетки могут подавлять развитие EAE [Trevor et al., 2008].

Иммунотерапия при аутоиммунных заболеваниях

В настоящее время основным направлением в иммунотерапии больных аутоиммунными заболеваниями является подавление чрезмерной активации Т-лимфоцитов. Наиболее часто используется метод, который связан с блокадой ко-стимуляции Т-клеток с помощью препарата абатацепт [Davis et al., 2008]. Абатацепт (CTLA-4lg) - это димерный белок человека, который способен избирательно угнетать активацию Т-клеток, подобно CTLA-4. Это вещество связывается с CD80/86 на APCs, блокируя взаимодействие CD80/86 с CD28 на Т-клетках. При этом не затрагиваются другие пути ко-стимуля-ции Т-лимфоцитов, а в результате происходит угнетение активации и пролиферации Т-клеток, что в свою очередь приводит к уменьшению продукции провоспалительных цитокинов (TNF-a, IL-6, IL-1) и аутоантител [Davis et al., 2008; Goronzy et al., 2008; Folgarone et al., 2009].

Как терапевтическая мишень при аутоиммунных заболеваниях привлекает внимание PD-1. С молекулами PD-1/PD-L1 связывают ингибирующие сигналы, которые регулируют централь-

0

ный и периферический механизмы толерантности. Rajasalu и соавт. [2010] продемонстрировали, что селективный дефицит PD-L1 на р-клетках или отсутствие PD-1 на CD8+ Т-клетках вызывает начало T1D у мышей. Установлено, что PD-L1 может способствовать развитию и функционированию Treg. Исследования показали, что PD-L^lg-опосредованная блокада способствует TGF-p-индуцированной генерации de novo CD4+ FoxP3+ iTreg [Kornete, Piccirillo, 2011].

Одним из перспективных подходов к иммунотерапии аутоиммунных заболеваний считается связывание рецепторов семейства TNF. Рецепторы этого семейства необходимы для включения сигнальных путей NF-kB- и MAP-киназ, участвуя в усилении пролиферации Т-клеток на разных этапах иммунного ответа. В снижении пролиферации Т-эффекторов важным является блокирование специфичных для этих клеток молекул 0X40, 4-1BB, 4DR3. Как потенциальная терапевтическая мишень рассматривается молекула CD154 (CD40L), которая характерна для активированных клеток [Steward-Tharp et al., 2010]. Показано, что блокада ко-стимуляторов анти-CD4, анти-CD154(CD40L) мАТ не изменяет уровень пролиферации антиген-стимулированных Тгед клеток in vivo и in vitro. Однако использование этих молекул значительно снижает количество антиген-специфических эффекторных клеток, приводя к доминированию Тгед клеток над эф-фекторными [Miyara et al., 2009a].

В настоящее время установлено, что Tr1 клетки играют важную роль в контроле аутоиммунных заболеваний, влияют на активность наивных клеток и Т-клеток памяти, а также на функции дендритных клеток. Они способны подавлять функции Th 1 и Th2 [Fehervari, Sakaguchi, 2005; Beissert et al., 2006]. Регулирование их функций и количества с помощью IL-27-содержащих препаратов или различных лигандов арил-углеводородного рецептора AhR (aryl hydrocarbon receptor) могут подавить иммунное воспаление через индукцию Tr1 клеток [Pot et al., 2011].

В качестве терапевтических мишеней можно рассматривать iNKT-клетки. Они секретиру-ют ингибиторный цитокин IL-4 и способны предотвратить развитие некоторых аутоиммунных заболеваний в экспериментальных моделях [Novak, Lehuen, 2011].

В последнее время внимание исследователей привлекают Th-17, которые секретируют провоспалительный цитокин IL-17, способствуя развитию аутоиммунных процессов. Ведутся поиски молекулярных мишеней для ингибирования этих клеток. Как наиболее подходящая мишень в настоящее время изучается лиганд

рецептора CCR6 - CCL20, который способствует миграции Th-17 в орган-мишень [Steward-Tharp et al., 2010].

В качестве терапевтических мишеней в последнее время рассматриваются CD8+ и DN Treg, которые могут предотвратить развитие аутоиммунных заболеваний. Известно, что CD8+ Treg способны подавлять эффекторные Т-клетки, продукцию IFN-y и IL-17 [Dinesh et al.,

2010], а DN Treg клетки могут ингибировать иммунные реакции с участием CD4+ и CD8+ Т-клеток in vitro и in vivo [Shalev et al., 2011].

В качестве биологических агентов для создания новых препаратов в лечении аутоиммунных заболеваний предлагается использовать рапамицин, анти-CD4, анти-CD40L (CD154) мАТ, которые способны индуцировать экспансию антиген-специфических Treg клеток in vitro и снижать количество эффек-торных Т-клеток [Miyara et al., 2009a]. По данным Ohkura et al. [2011], введение рапамици-на может предупредить развитие диабета 1 типа у NOD мышей.

К перспективным направлениям развития иммунотерапевтических стратегий следует отнести исследования по трансплантации стволовых клеток у больных аутоиммунными заболеваниями. Уже есть положительный опыт трансплантации аутологичных гемато-поэтических стволовых клеток у больных системной красной волчанкой, которая приводила к длительной ремиссии [Zhang et al., 2009].

Таким образом, наиболее перспективными направлениями изучения аутоиммунных заболеваний с целью повышения эффективности иммунотерапии являются поиск новых способов усиления экспансии Treg клеток, использование молекул-мишеней для индукции иммунной модуляции и трансплантация стволовых клеток.

Заключение

Развитие аутоиммунных заболеваний приводит к разрушению тканей и нарушению физиологических функций организма. До недавнего времени развитие органоспецифических аутоиммунных заболеваний связывали со смещением баланса провоспалительных ТМ клеток, характеризующихся продукцией IL-2, IFN-y, TNF-a, GM-CSF, с противовоспалительными ^2, секретирующими IL-4, IL-10 и IL-13, в сторону первых. Исследования последних лет показали, что немаловажную роль в развитии аутоиммунных заболеваний играют Th17, которые способны индуцировать воспаление.

0

Изучение механизмов взаимодействия между Th17 и Treg показало, что транскрипционные факторы - RORyt/RORa и FOXP3 - подавляют функции друг друга. IL-2, являющийся фактором роста для Treg, ингибирует дифференцировку Th17, в то время как IL-21, ингибирующий экспансию Treg, способствует дифференцировке Th17. Арил-углеводородный рецептор AhR, экспрессирующийся как в Treg, так и в Th17, может оказывать разное действие на дифференцировку этих клеток в зависимости от лиганда. С одной стороны, связывание AhR с одним из естественных лигандов FICZ (6-formmylindolo [3,2-b] carbazole) способствует дифференцировке Th17 и увеличению продукции IL-22. С другой стороны - связывание AhR с другим синтетическим лигандом, TCDD (2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin), в первую очередь увеличивает экспансию Treg за счет повышения экспрессии FOXP3 [Pot et al., 2011; JSger, Kuchroo, 2010]. Таким образом, иммунологические механизмы поддержания толерантности и развитие аутоиммунных процессов во многом зависят от баланса между Treg и Th17, а также от активации других регуляторных клеток.

Литература

Кравец Е. Б., Саприна Т. В., Лазаренко Ф. Э., Прохоренко Т. С., Рязанцева Н. В. Роль цитокинов в патогенезе аутоиммунного диабета, вопросы иммуноинтервенции // Бюллетень сибирской медицины. 2010. № 1. С. 76-83.

Свиридова В. С., Кологривова Е. Н., Пронина Н. А., Елисеева Л. В., Читалкина А. А. Т-лимфоциты - ключевые иммунорегуляторные клетки // Бюллетень сибирской медицины. 2007. № 1. С. 83-88.

Селедцов Д. В., Селедцов В. И., Иванова И. П., Литвинова Л. С. Антиген-специфическая иммунотерапия рассеянного склероза // Цитокины и воспаление. 2010. Т. 9, № 1. С. 3-12.

Ярилин А. А., Донецкова А. Д. Естественные регуляторные Т-клетки и фактор FOXP3 // Иммунология. 2006. № 3. С. 176-188.

Abelson A. K., Delag-Vega A. M., Kozyrev S. V. et al. STAT4 associates with SLE through two independent effects that correlate with gene expression and act additively with IRF5 to increase risk // Annals of the Rheumatic Disseases. 2009. Vol. 68. P. 1746-1753.

Aerts N. E., Dombrecht E. J., Ebo D. G., Bridts C. H., Stevens W. J., De Clerck L. S. Activated T cells complicate the identification of regulatory T cells in rheumatoid arthritis // Cell Immunol. 2008. Vol. 251. P. 109-115.

Azab N. A., Bassyouni I. H., Emad Y., Abd El-Wahab G. A., Hamdy G., Mashahit M. A. CD4+CD25+ regulatory T cells (TREG) in systemic lupus erythematosus (SLE) patients: the possible influence of treatment with corticosteroids // Clin. Immunol. 2008. Vol. 127. P. 151-157.

Barcellos L., Oksenberg J., Bucher P. et al. Genetic basis for clinical expression in multiple sclerosis // Brain. 2002. Vol. 125, N 1. P. 150-158.

Barreto M., Ferreira R. C., Lourenco L. et al. Low frequency of CD4+CD25+ Treg in SLE patients: a heritable trait associated with CTLA4 and TGFbeta gene variants // BMC Immunology. 2009. 10:5.

doi:10.1186/1471-2172-10-5.

Beissert S., Schwarz A., Schwarz T. Regulatory T cells // J. Invest. Dermatol. 2006. Vol. 126. P. 15-24.

Bettini M., Vignali D. A. A. Regulatory T cells and inhibitory cytokines in autoimmunity // Curr. Opin. Immunol. 2009. Vol. 21, N 6. P. 612-618.

Bonelli M., Savitskaya A., von Dalwigk K. et al. Quantitative and qualitative deficiencies of regulatory T cells in patients with systemic lupus erythematosus (SLE) // Int. Immunol. 2008. Vol. 20. P. 861-868. doi:10.1093/intimm/dxn044.

Bonelli M., Savittskaya A., Steiner C.-W., Rath E., Smolen J. S., Scheinecker C. Phenotypic and functional analysis of CD4+CD25 FoxP3+ T cells in patients with systemic lupus erynhematosus // J. Immunol. 2011. Vol. 182. P. 1689-1695.

Brusko T. M., Wasserfall C. H., Clare-Salzler M. J., Schatz D. A., Atkinson M. A. Functional defects and the influence of age on the frequency of CD4+CD25+ T-cells in type 1 diabetes // Diabetes. 2005. Vol. 54. P. 1407-1414.

Buckner J. H. Mechanisms of impared regulation by CD4+CD25+ FoxP3+ regulatory T cells in human aytoummune diseases // Immunology. 2010. Vol. 10. P. 849-859.

Chen Z., Lin F., Gao Y. et al. FoxP3 and RORyt: transcriptional regulation of Treg and Th17 // International Immunopharmacology. 2011. Vol. 11. P. 536-542.

Cope A. P. T cells in rheumatoid arthritis // Arthritis Research & Therapy. 2008. Vol. 10 (Suppl 1) : S1.

Crispin J. C., Liossis S.-N. C., Kis-Toth K. et al. Pathogenesis of human systemic lupus erythematosus: recent advances // Trends in Molecular Medicine. 2010. Vol. 16, N 2. P. 47-57.

Cvetanovich G. L., Hafler D. A. Human regulatory T cells in autoimmune diseases // Curr. Opin. Immunol.

2010. Vol. 22. P. 753-760.

Danke N. A., Koelle D. M., Yee C., Beheray S., Kwok W. W. Autoreaktive T cells in healthy individuals // J. Immunol. 2004. Vol. 172. P. 5967-5972.

Davis P. M., Nadler S. G., Stetsko D. K., Suchard S. J. Abatacept modulates human dendritic cell-stimulated T-cell proliferation and effector function independent of IDO induction // Clin. Immunol. 2008. Vol. 126. P. 38-47.

Delgado S., Sheremata W. A. The role of CD4+ T-cells in the development of MS // Neurological Research. 2006. Vol. 28, N 3. P. 245-249.

Dinesh R. K., Skaggs B. J., Cava A. L., Hahn B. H., Singh R. P. CD8+ Tregs in lupus, autoimmunity, and beyond // Autoimmunity Reviews. 2010. Vol. 9. P. 560-568.

Ehrenstein M. R., Evans J. G., Singh A. et al. Compromised function of regulatory T cells in rheumatoid arthritis and reversal by anti-TNFalpha therapy // J. Exp. Med. 2004. Vol. 200. P. 277-285.

Falgarone G., Semerano L., Rulle S., Boisseier M.-C. Targeting Lymphocyte activation to treat rheumatoid arthritis // Joint Bone Spine. 2009. Vol. 76. P. 327-332.

@

Feger U., Luther C., Poeschel S., Melms A., Tolosa E., Wiendl H. Increased frequency of CD4+CD25+ regulatory T cells in the cerebrospinal fluid but not in the blood of multiple sclerosis patients // Clin. Exp. Immunol. 2007. Vol. 147. P. 412-418.

FehervariZ., Sakaguchi S. CD4+ regulatory cells as a potencial immunotherapy // Phil. Trans. R. Soc. B. 2005. Vol. 360. P. 1647-1661.

Fletcher J. M., Lonergan R., Costelloe L. et al. CD39+Foxp3+ regulatory T cells suppress pathogenic Th17 cells and are impared in multiple sclerosis // J. Immunol. 2009. Vol. 183, N 11. P.7602-7610.

Fritzching B., Haas J., Konig F., Kunz P. et al. Intracerebral human regulatory T cells: analysis of CD4+CD25+FOXP3+ T cells in brain lesions and cerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients // PLoS ONE. 2011. Vol. 6, N 3. e17988.

doi: 10.1371/journal.pone.0017988.

Gateva V., Sandling J. K., Hom G. et al. A large -scale replication study identifies TNIP1, PRDM1, JAZF1, UHRF1BP1 and IL-10 as risk loci for systemic lupus erythematosus // Nature Genetics. 2009. Vol. 50. P.1228-1233.

Goronzy J. J., Weyand C. M. T-cell co-stimulatory pathways in autoimmunity // Arthritis Research & Therapy. 2008. Vol. 10. (Suppl 1) : S3.

Gray D. and Gray M. What are regulatory B cells? // Eur. J. Immunol. 2010. Vol. 40. P. 2677-2679.

Haas J., Fritzsching B., Trubswetter P. et al. Prevalence of newly generated naive regulatory T cells (Treg) is critical for Treg suppressive function and determines Treg dysfunction in multiple sclerosis // J. Immunol. 2007. Vol. 179. P. 1322-1330.

Habibagahi M., Habibagahi Z., Jaberipour M., Aghdashi A. Quantification of regulatory T cells in peripheral blood of patients with systemic lupus erythematosus // Rheumatol Int. 2010. Vol. 31, N 9. P. 1219-1225.

Henriques A., Ines L., Couto M. et al. Frequency and functional activity of Th17, Tc17 and other T-cell subsets in Systemic Lupus Erythematosus. // Cell Immunol. 2010. Vol. 264. P. 97-103.

JSger A., Kuchroo V. K. Effector and regulatory T-cell subsets in autoimmunity and tissue inflammation // Scandinavian Journal of Immunology. 2010. Vol. 72. P. 173-184.

Jin Y., Chen X., Podolsky R., Hopkins D., Makala Levi H. C., Muir A., She J.-X. APC dysfunction is correlated with defective suppression of T cell proliferation in human type 1 diabetes // Clinical Immunology. 2009. Vol. 130. P. 272-279.

Kornete M., Piccirillo C. A. Critical co-stimulatory pathways in the stability of Foxp3+ Treg cell homeostasis in Type I Diabetes // Autoimmunity Reviews. 2011. Vol. 11. P. 104-111.

Lawson J. M., Tremble J., Dayan C., Beyan H., Leslie R. D. G., Peakman M., Tree T. I. M. Increased resistance to CD4+CD25hl regulatory T cell-mediated suppression in patients with type 1 diabetes // British Society for Immunology. Clin. Exp. Immunol. 2008. Vol. 154. P. 353-359.

Lee H. Y., Hong Y. K., Yun H. J., Kim Y. M., Kim J. R., Yoo W. H. Altered frequency and migration capacity of CD4+CD25+ regulatory T cells in systemic lupus erythematosus // Rheumatology (Oxford). 2008. Vol. 47. P. 789-794.

Lin S. C., Chen K. H., Lin C. H., Kuo C. C. Ling Q. D., Chan C. H. The quantitative analysis of peripheral blood FOXP3-expressing T cells in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis patients // Eur. J. Clin. Investig. 2007. Vol. 37. P. 987-996.

Lindley S., Dayan C. M., Bishop A., Roep B. O., Peakman M., Tree T. I. M. Defective Suppressor Function in CD4+CD25+ T-Cells From Patients With Type

1 Diabetes // Diabetes. 2005. Vol. 54. P. 92-99.

Liu M. F., Wang C. R., Fung L. L., Lin L. H., Tsai C. N. The presence of cytokine-suppressive CD4+CD25+ T cells in the peripheral blood and synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis // Scand. J. Immunol. 2005. Vol. 62. P. 312-317.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Liu W. Putnam A. L., Xu-Yu Z. et al. CD127 expression inversely correlates with FoxP3 and suppressive function of human CD4+ Treg cells // J. Exp. Med. 2006. Vol. 203, N 7. P. 1701-1711.

Long S. A., Cerosaletti K., Bollyky P. L. et al. Defects in IL-2R signaling contribute to diminished maintenance of FOXP3 expression in CD4+CD25+ regulatory T-cells of type 1 diabetic subjects // Diabetes. 2010. Vol. 59, N 2. P. 407-415.

Lubberts E., Koenders M. I., van den Berg W. B. The role of T cell interleukin-17 in conducting destructive arthritis: lessons from animal models // Arthritis Research & Therapy. 2004. Vol. 7, N 1. P. 29-37.

Lyssuk E. Y., Torgashina A. V., Soloviev S. K., Nassonov E. L., Bykovskaia S. N. Reduced number and function of CD4+CD25h'ghFoxP3+ regulatory T cells in patients with systemic lupus erythematosus // Adv. Exp. Med. Biol. 2007. Vol. 601. P. 113-119.

McMurchyA. N., BushellA., Levings M. K., Wood K. J. Moving to tolerance: Clinical application of T regulatory cells // Seminars in Immunology. 2011. Vol. 23. P. 304-313.

Mikulkova Z., Praksova P., Stourac P., Bednarik J., Michalek J. Imbalance in T-cell and cytokine profiles in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis // Journal of the Neurological Sciences. 2010. Vol. 300. P. 135-141.

Miossec P. Interleukin-17 in fashion, at last: ten years after its description, its cellular source has been identified // Arthritis & Rheumatism. 2007. Vol. 56. P.2111-2115.

Miyara M., Wing K., Sakaguchi S. Therapeutic approaches to allergy and autoimmunity based on FOXP3+ regulatory T-cell activation and expansion // J. Allergy Clin. Immunol. 2009a. Vol. 123, N 4. P. 749-755.

Miyara M., Yoshioka Y., Kitoh A. et al. Functional delineation and differentiation dynamics of human CD4+ T cells expressing the FoxP3 transcription factor // Immunity. 2009. Vol. 30. P. 899-911.

Moser K. L., Kelly J. A., Lessard C. J., Harley J. B. Recent insights into the genetic basis of systemic lupus erythematosus // Genes Immunity. 2009. Vol. 10. P. 373-379.

0

Mottonen M., Heikkinen J., Mustonen L., Isomaki P., Luukkainen R., Lassila O. CD4+CD25+ T cells with the phenotypic and functional characteristics of regulatory T cells are enriched in the synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis // Clin. Exp. Immunol. 2005. Vol. 140. P. 360-367.

Noh G., Lee J. H. Regulatory B cells and allergic diseases // Allergy Asthma Immunology Research.

2011. Vol. 3, N 3. P. 168-177.

Noh J., Choi W. S., Noh G., Lee J. H. Presence of Foxp3-expressing CD19(+)CD5(+) B cells in human peripheral blood mononuclear cells:human CD19(+)CD5(+)Foxp3(+) regulatory B cell (Breg) // Immune Network. 2010. Vol. 10. P. 247-249.

Notley C. A., McCann F. E., Inglis J. J. and Williams R. O. ANTI-CD3 therapy expands the numbers of CD4+ and CD8+ treg cells and induces sustained amelioration of collagen-induced arthritis // Arthritis Rheum. 2010. Vol. 62. P. 171-178.

Novak J., Lehuen A. Mechanism of regulation of autoimmunity by iNKT cells // Cytokine. 2011. Vol. 53. P. 263-270.

Ohkura N., Hamaguchi M., Sakaguchi S. FOXP3+ regulatory T cells: control of FOXP3 expression by pharmacological agents // Trends in Pharmacological Sciences. 2011. Vol. 32, N 3. P. 158-166.

Ouyang W., Kolls J. K., Zheng Y. The biological functions of T helper 17 cell effector cytokines in inflammation // Immunity. 2008. Vol. 28. P. 454-467.

Pot C., Apetoh L., Kuchroo V. K. Type 1 regulatory T cells (Tr1) in autoimmunity // Seminars in immunology. 2011. Vol. 23. P. 202-208.

Putheti P., Pettersson A., Soderstrom M., Link H., Huang Y. U. Circulating CD4+CD25+ T regulatory cells are not altered in multiple sclerosis and unaffected by disease-modulating drugs // Journal of Clinical Immunology. 2004. Vol. 24. P. 155-161.

Rajasalu T., Brosi H., Schuster C. et al. Deficiency in B7-H1 (PD-L1)/PD-1 coinhibition triggers pancreatic p-cell destruction by insulin-specific, murine CD8 T-cells // Diabetes. 2010. Vol. 59. P. 1966-1973.

Roncarolo M.-G., Battaglia M. Regulatory T-cell immunotherapy for tolerance to self antigens and alloantigens in humans // immunology. 2007. Vol. 7. P. 585-598.

Sakaguchi S., Miyara M., Costantino C. M., Hafler D. A. FoxP3+ regulatory T cells in the human immune system // Nat. Rev. Immunol. 2010. Vol. 10. P. 490-500.

Sakaguchi S., Sakaguchi N., Asano M. et al. Immunologic self=tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor a-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases // J. Immunol. 1995. Vol. 155. P. 1151-1164.

Saresella M., Marventano I., Longhi R., Lissoni F. et al. CD4+CD25bright FoxP3+PD1- regulatory T cells in acute and stable relapsing-remitting multiple sclerosis and their modulation by therapy // The FASEB Journal. 2008. Vol. 22. P. 3500-3508.

Scheinecker C., Bonelli M., Smolen J. S. Pathogenetic aspects of systemic lupus erythematosus with an emphasis on regulatory T cells // Journal of Autoimmunity. 2010. Vol. 35. P. 269-275.

Seddiki N., Santner-Nanan B., Martinson J. et al. Expression of interleukin (IL)-2 and IL-7 receptors discriminates between human regulatory and activiated T cells // J. Exp. Med. 2006. Vol. 203, N 7. P. 1693-1700.

Shalev I., Schmelzle M., Robson S. C., Levy G. Making sense of regulatory T cell suppressive function // Seminars in Immunology. 2011. Vol. 23. P. 282-292.

Shevach E. M. Mechanisms of Foxp3+ T regulatory cell-mediated suppression // Immunity. 2009. Vol. 30. P. 636-645.

Showdary Venigala R. K., Tretter T., Krienke S. et al. Reduced CD4+, CD25- T cell sensitivity to the suppressive function of CD4+, CD25high, CD127-/low regulatory T cells in patients with active systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. 2008. Vol. 58. P. 2120-2130.

Steward-Tharpa S. M., Songc Y.-J., Siegelc R. M., O'Sheab J. J. New insights into T cell biology and T cell-directed therapy for autoimmunity, inflammation, and immunosuppression // Ann N. Y. Acad. Sci. 2010. Vol. 1183. P. 123-148.

Suen J. L., Li H. T., Jong Y. J., Chiang B. L., Yen J. H. Altered homeostasis of CD4 FoxP3 regulatory T-cell subpopulations in systemic lupus erythematosus // Immunology. 2008. Vol. 127. P. 196-205.

Thornton A. M., Korty P. E., Tran D. Q. et al. Expression of Helios, an Ikaros transcription factor family member, differentiates thymic derived from peripherally induced FoxP3+ T regulatory cells // J. Immunol. 2010. Vol. 184. P. 3433-3441.

Tran D. Q., Andersson J., Hardwick D. et al. Selective expression of latency-associated peptide (LAP) and IL-1 receptor type I/II (CD121a/CD121b) on activated human FOXP3+ regulatory T cells allows for their purification from expansion cultures // Blood. 2009a. Vol. 113. P. 5125-5133.

Trevor R. F., Smith and Vipin Kumar. Revival of CD8+ Treg-mediated suppression // Trends in Immunology.

2008. Vol. 29, N 7. P. 337-342.

Vargas-Rojas M. I., Crispin J. C., Richaud-Patin Y., Alcocer-Varela J. Quantitative and qualitative normal regulatory T cells are not capable of inducing suppression in SLE patients due to T-cell resistance // Lupus. 2008. Vol. 17. P. 289-294.

doi:10.1177/0961203307088307.

Venken K., Hellings N., Thewissen M. et al. Compromised CD4+CD25high regulatory T-cell function in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis is correlated with a reduced frequency of FOXP3-positive cells and reduced FOXP3 expression at the single-cell level // Immunology. 2007. Vol. 123. P. 79-89.

Viglietta V., Baecher-Allan C., Weiner H. L., Hafler D. A. Loss of functional suppression by CD4+CD25+ regulatory T cells in patients with multiple sclerosis // J. Exp. Med. 2004. Vol. 7. P. 971-979.

Wang R. F. CD8+ regulatory T cells, their suppressive mechanisms and regulation in cancer // Hum. Immunol. 2008. Vol. 69, N 11. P. 811-814.

Yan B., Ye S., Chen G., Kuang M., Shen N., Chen S. Dysfunctional CD4+, CD25+ regulatory T cells in untreated active systemic lupus erythematosus secondary to interferon-alpha-producing antigen-presenting cells // Arthritis Rheum. 2008. Vol. 58. P.801-812.

@

Yanaba K., Bouaziz J. D., Haas K. M., Poe J. C., Fujuimoto M., Tedder T. F. A regulatory B cell subset with a unique CD1dh'CD5+ phenotype controls T cell-dependent inflammatory responses // Immunity. 2008. Vol. 28. P. 639-650.

Yang J., Chu Y., Yang X. et al. Th17 and natural Treg cell population dynamics in systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. 2009. Vol. 60. P. 1472-1483.

Zhang L., Bertucci A. M., Ramsey-Goldman R. et al. Regulatory T cell (Treg) subsets return in patients with refractory lurus following stem cell transplantation and TGF-beta-producing CD8+ Treg cells are associated

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Кравченко Полина Николаевна

аспирантка ИБ КарНЦ РАН

ул. Пушкинская, 11, Петрозаводск,

Республика Карелия, Россия, 185910 эл. почта: k-polina13@mail.ru тел.: (8142) 769810

Олейник Евгения Константиновна

руководитель группы иммунологии, д. б. н.

Институт биологии Карельского научного центра РАН ул. Пушкинская, 11, Петрозаводск,

Республика Карелия,

Россия, 185910

эл. почта: ole@krc.karelia.ru

тел.: (8142) 769810

with immunological remission of lupus // J. Immunol.

2009. Vol. 183. P. 6346-6358.

Zhang B., Zhang X., Tang F., Zhu L., Liu Y. Reduction of forkhead box P3 levels in CD4+CD25high T cells in patients with new-onset systemic lupus erythematosus // Clin. Exp. Immunol. 2008. Vol. 153. P.182-187.

Zheng J., Liu Y., Qin G., Chan P. L., Mao H., Lam K. T., Lewis D. B., Lau Y. L., Tu W. Efficient induction and expansion of human alloantigen-specific CD8 regulatory T cells from naive precursors by CD40-activated B cells // J. Immunol. 2009. Vol. 183. P. 3742-3750.

Kravchenko, Polina

Institute of Biology, Karelian Research Centre,

Russian Academy of Sciences

11 Pushkinskaya St., 185910 Petrozavodsk,

Karelia, Russia

e-mail: k-polina13@mail.ru

tel.: (8142) 769810

Oleinik, Evgenia

Institute of Biology, Karelian Research Centre,

Russian Academy of Sciences

11 Pushkinskaya St., 185910 Petrozavodsk,

Karelia, Russia

e-mail: ole@krc.karelia.ru

tel.: (8142) 769810

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.