CC BY
17© Коллектив авторов, 2013
Связывающие фосфаты препараты при хронической болезни почек: позиции севеламера
В.В. ФОМИН, Е.М. ШИЛОВ, А.А. СВИСТУНОВ, Ю.С. МИЛОВАНОВ
Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России
Phosphate binders in chronic kidney disease: The positions of sevelamer
V.V. FOMIN, E.M. SHILOV, A.A. SVISTUNOV, YU.S. MILOVANOV I.M. Sechenov First Moscow Medical University, Ministry of Health of Russia Аннотация
Представлено значение связывающих фосфаты препаратов в коррекции нарушений фосфорно-кальциевого обмена при хронической болезни почек. Обсуждаются результаты клинических исследований, показавшие эффективность и безопасность севеламера.
Ключевые слова: хроническая болезнь почек, гиперфосфатемия, фосфат-байндеры, севеламер.
The paper shows the role of phosphate binders in the correction of phosphorus and calcium metabolic disturbances in chronic kidney disease. The results of clinical trials demonstrating the efficacy and safety of sevelamer are discussed.
Key words: chronic kidney disease, hyperphosphatemia, phosphate binders, sevelamer.
ДН — диабетическая нефропатия
ИКК — индекс коронарного кальциноза
ИЛ-6 — интерлейкин-6
КА — коронарные артерии
ЛПИ — лодыжечно-плечевой индекс
ПГД — программный гемодиализ
ПТГ — паратиреоидный гормон
СД — сахарный диабет
СРБ — С-реактивный белок
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания ССО — сердечно-сосудистые осложнения СФП — связывающие фосфаты препараты ТЗФП — терапия, замещающая функцию почек ФКО — фосфорно-кальциевый обмен ФРФ-23 — фактор роста фибробластов 23-го типа ХБП — хроническая болезнь почек ХПН — хроническая почечная недостаточность
Гиперфосфатемия и осложнения хронической болезни почек.
Феномен сосудистой кальцификации при хронической почечной недостаточности (ХПН) известен очень давно; общепризнанными являются ее по существу диффузный характер и отсутствие связи с атеросклерозом (хорошо известно, что у лиц с сохраненной функцией почек кальцифицируются в первую очередь атеросклеротические бляшки) [1]. Данный феномен начинает формироваться очень рано, задолго до того как лабораторные признаки нарушений фосфорно-кальциевого обмена (ФКО) становятся очевидными: в качестве инициального этапа их патогенеза выступают нарушения транспорта ионов фосфора и натрия на уровне сосудистой гладкой мышечной клетки, в последующем дополняемые нарастающими отложениями кальция в стенке сосудов [2].
Популяционное значение нарушений ФКО, в том числе ги-перфосфатемии как фактора риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), является прежде всего производным неуклонно возрастающей в общей популяции распространенности хронической болезни почек (ХБП). Объединенный анализ баз данных популяционных исследований KEEP (n=27 017),
Сведения об авторах:
Виктор Викторович Фомин — д.м.н., проф., декан лечебного фак., проф. каф. терапии и профболезней; e-mail: [email protected] Шилов Евгений Михайлович — д.м.н., проф., зав. каф. нефрологии и гемодиализа
Свистунов Андрей Алексеевич — д.м.н., проф., проректор по учебной работе, зав. каф. фармакологии
МиловановЮрий Сергеевич — д.м.н., в.н.с. отд. нефрологии НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека
NHANES (n=5538) и медицинской страховой системы Medicare (n=1 236 946) [3], включивший только лиц в возрасте старше 65 лет, показал, что в первых двух регистрах распространенность ХБП составляла 44%, а среди имеющих медицинскую страховку Medicare — 5%. Частота обнаружения ее ключевых признаков (увеличение отношения альбумин/креатинин в моче и/или снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации <60 мл/ мин/1,73 м2) возрастала по мере увеличения возраста, достигая максимума у лиц 80 лет и старше, а также по мере увеличения числа коморбидных состояний. Соответственно у 0,7 и 0,6% из числа включенных в регистры KEEP и NHANES имелась гипо-кальциемия, частота выявления гиперфосфатемии была более заметной (5,4 и 6,4%), а у 52 и 30% имелся гиперпаратиреоз.
В общей популяции удалось выявить независимую связь между уровнем фосфатов в сыворотке крови и величиной лоды-жечно-плечевого индекса (ЛПИ) — скринингового маркера поражения сосудов. Популяционное исследование MrOS, включавшее 5330 мужчин, показало, что прирост уровня фосфатов в сыворотке крови на 1 мг/дл сопряжен с ростом частоты определения низкого (<0,9) ЛПИ в 1,6 раза (^<0,001) и высокого (>1,4) ЛПИ в 1,4 раза (р=0,03). Особенно четкой связь между уровнем фосфатов в сыворотке крови и отклонением от нормы ЛПИ оказалось в группе лиц с ХБП [4].
Нарушения ФКО являются серьезной проблемой уже на III стадии ХБП, когда зачастую пациент еще систематически не наблюдается специалистом-нефрологом [5]. Кальцификация сосудистой стенки при ХПН имеет ряд четких детерминант (возраст, продолжительность пребывания на программном гемодиализе (ПГД), выраженность гиперкальциемии и кальциевой нагрузки, в частности количество кальция, потребляемое с пищей) [6]. Установлено, что скорость кальцификации сосудов возрастает по
мере увеличения возраста, а также при наличии сахарного диабета (СД).
Отложения кальция в сосудистой стенке на ранних стадиях ХБП — один из наиболее значимых факторов риска ее дальнейшего прогрессирования и закономерного роста риска развития ССО [7]. Нарушения минерализации костной ткани, нередко усугубляемые нерациональным применением препаратов, содержащих кальций, и назначаемых с целью коррекции гиперфосфа-темии, сопряжены с увеличением частоты эпизодов гиперкаль-циемии, связанной в свою очередь с нарастающим кальцинозом коронарных артерий (КА) и стенки аорты, особенно выраженным у больных СД [8, 9].
Согласно международным рекомендациям экспертов KDI-GO [10], нарушения ФКО при ХБП рассматривают как системное заболевание, включающее не только собственно расстройства обмена кальция и фосфатов, но и связанные с ними изменения в структуре костного скелета и расстройства секреции пара-тиреоидного гормона (ПТГ), а также генерализованную кальци-фикацию сосудистой стенки, сопряженную со значительным повышением риска развития ССО. Заметное ухудшение долгосрочного прогноза ССО, наблюдаемое у пациентов с ХБП, связывают в первую очередь именно с гиперфосфатемией.
Севеламер и коррекция гиперфосфатемии: клинические исследования. Одной из первоочередных задач по долгосрочному ведению пациентов с ХБП является достижение и поддержание оптимальной концентрации в сыворотке крови кальция, фосфатов и фосфорно-кальциевого произведения. Среди имеющихся в распоряжении клинициста терапевтических стратегий в настоящее время существенную роль отводят связывающим фосфаты препаратам1 (СФП), задача применения которых включает не только собственно связывание иона фосфата, но и предупреждение аккумуляции кальция и других металлов, в частности, алюминия.
Севеламера гидрохлорид — СФП, действующий непосредственно в кишечнике и не абсорбирующийся, не содержащий ни кальция, ни алюминия, стал доступным для применения в клинической практике со второй половины 90-х годов XX века. В контролируемых клинических исследованиях удалось показать эффективность севеламера не только с точки зрения его влияния на лабораторные показатели, характеризующие ФКО, но также на состояние костной ткани, темп кальцификации сосудов и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).
Положительное влияние севеламера на прогноз ССЗ показано в нескольких клинических исследованиях и подтверждено результатами метаанализа. Так, исследование DCOR (Dialysis Clinical Outcomes Revisited) посвящено сравнительной оценке влияния севеламера и других СФП на параметры, описывающие заболеваемость и смертность более чем у 2000 больных, которые находятся на ПГД [11]. Несмотря на то что четких различий по эффективности севеламера и других СФП с точки зрения динамики заболеваемости и смертности установить не удалось, в одном из повторных анализов результатов данного исследования установлено, что благодаря использованию севеламера уменьшились частота госпитализаций независимо от их возможных причин, связанных со всеми возможными причинами, а также продолжительность пребывания пациентов в стационаре [12]. Следует подчеркнуть, что 50% больных, включенных в исследование DCOR, страдали СД и, следовательно, относились к группе, отличающейся максимальным темпом кальцификации сосудов и наибольшим риском развития связанных с ней ССО. Кроме того, в исследование DCOR включались лица пожилого возраста (средний возраст 62 года). В качестве препаратов сравнения были выбраны кальция ацетат (PhosLo) и кальция карбонат (TUMS). Первые результаты исследования не выявили существенных различий по достигнутым показателям общей смертности и смертности от ССЗ. Тем не менее при сопоставлении группы больных в возрасте старше 65 лет и более молодой возрастной группы, которая получала СФП, содержащие кальций, снижение общей смертности на 23% (р=0,02) зарегистрировано у тех пожилых больных, кто получал севеламер. Именно у пациентов стар-
!В англоязычной литературе их называют — phosphate binders (Примеч. ред.)
ше 65 лет отмечено также наиболее заметное уменьшение продолжительности пребывания в стационаре, а у тех, кто продолжал принимать севеламер в течение более 2 лет, достоверно снизилась и смертность.
В исследовании RIND (Renagel in New Dialysis Patients) севеламер способствовал замедлению прогрессирования кальцифи-кации КА у пациентов, которым был начат ПГД, в сопоставлении с теми из них, кто получал СФП, содержащие кальций [13]. Выполненный впоследствии анализ данных, полученных в исследовании RIND [14], показал, что смертность в группе пациентов, рандомизированных в группу приема севеламера, оказалась несколько ниже. Многофакторный анализ выявил, что использование СФП, содержащих кальций, сопряжено с увеличением вероятности смерти в 3,1 раза. Выраженность кальцификации КА была независимым предиктором смерти. У пациентов без каль-циноза КА (индекс коронарного кальциноза — ИКК=0) отмечена наименьшая смертность (3,3/100 человеко-лет) по сравнению с теми, у кого ИКК составлял от 1 до 400 (7/100 человеко-лет) и превосходил 400 (14,7/100 человеко-лет) (р=0,002). Исходный ИКК >400 был связан с увеличением вероятности смерти в 4,5 раза ^=0,016). A. Borzecki и соавт. [15] также продемонстрировали, что у пациентов, которым был начат ПГД, применение севеламера привело к снижению смертности на 33% по сравнению со смертностью тех, кто получал СФП, содержавшие кальций.
Хотя в Российской Федерации севеламер зарегистрирован для коррекции гиперфосатемии только у диализных пациентов, существуют работы по изучению влияния данного препарата у пациентов на додиализной стадии ХБП.
Среди факторов, непосредственно управляющих гомеоста-зом фосфатов, в последние годы особое значение придают фактору роста фибробластов 23-го типа (ФРФ-23), подавляющему реабсорбцию фосфора и угнетающему синтез кальцитриола почечной тканью. M. Yilmaz и соавт. [16] в рандомизированном проспективном открытом исследовании, включавшем 100 пациентов с ХБП IV стадии, сравнивали влияние севеламера и ацетата кальция на уровень ФРФ-23 в сыворотке крови и параметры, характеризующие функцию эндотелия. Продолжительность лечения составила 8 нед; к концу периода наблюдения концентрация фосфатов в сыворотке крови в обеих группах снизилась, однако достоверно в большей степени — у получавших севеламер. Измеренная на плечевой артерии зависимая от потока вазодилата-ция эндотелия достоверно улучшилась у получавших севеламер (с 6,1% исходно до 7,1%; _р<0,001) и не изменилась у принимавших ацетат кальция. Прирост зависимой от потока вазодилата-ции у принимавших севеламер был ассоциирован со снижением концентрации в сыворотке крови ФРФ-23, С-реактивного белка (СРБ) и фетуина А [16]. Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что у больных ХБП додиализной стадии коррекция гиперфосфатемии с помощью СФП севеламера позволяет добиться снижения в сыворотке крови уровня ФРФ-23, маркеров острофазового ответа и одновременной коррекции функции эндотелия, позволяя таким образом рассчитывать на улучшение долгосрочного прогноза ССЗ.
Опубликованный 6 лет назад метаанализ 5 клинических исследований, включавших 2429 пациентов (2103 из них из обсуждавшегося ранее исследования DCOR), продемонстрировал снижение риска смерти, достигаемое благодаря применению севеламера по сравнению с СФП, содержащих кальций [17]. Очевидно, что васку-лопротективные эффекты севеламера могут быть более очевидными в случае, если их удается установить в специально планируемых крупных контролируемых клинических исследованиях.
Результаты ряда клинических исследований [18, 19], например исследование Treat-to-Goal, а также упоминавшееся исследование RIND, свидетельствуют, что по сравнению с СФП, содержащими кальций, севеламер замедляет формирование кальциноза КА. В исследовании CARE-2 (Calcium Acetate Renagel Evaluation) [20], напротив, темп прогрессирования кальциноза КА оказался одинаковым у пациентов, получавших севеламер или кальция ацетат, при условии достижения у них контроля над показателями, характеризующими обмен липопротеидов. Вместе с тем к результатам исследования CARE-2 следует относиться с большой осторожностью: во-первых, распределение пациентов по группам не
В.В. Фомин и соавт.
было случайным, во-вторых — продолжительность исследования была невелика (12 мес) и, очевидно, недостаточна для демонстрации динамики кальцификации КА и различий во влиянии на нее СФП. Кроме того, большое число пациентов по разным причинам преждевременно прекратили участие в исследовании CARE-2. Таким образом, от севеламера можно ожидать существенного замедления темпа кальциноза КА (очевидно, и кальциноза других крупных ветвей аорты), но выраженность терапевтического эффекта данного препарата, с этой точки зрения, нуждается в дальнейшем уточнении в крупных контролируемых клинических исследованиях. Персистирующая гиперфосфатемия может рассматриваться как самостоятельное показание к назначению севеламера, который, по-видимому, не всегда следует противопоставлять содержащим кальций СФП, а назначать их в комбинации.
Ряд клинических исследований посвящен прямому сравнению севеламера с СФП, содержащими кальций, с позиций их влияния на лабораторные параметры, которые характеризуют ФКО, и уровень ПТГ в сыворотке крови. Упоминавшееся проспективное исследование Treat-to-Goal [19] с участием 200 пациентов, находившихся на ПГД и рандомизированных в группу приема севела-мера или СФП, содержащих кальций, в течение 1 года, показало, что использование севеламера связано с меньшей частотой развития гиперкальциемии (5% против 16% в группе принимавших СФП, содержащих кальций), наименьшей степенью снижения концентрации кальция в сыворотке крови (9,5 и 9,7 мг/дл соответственно), уменьшением частоты обнаружения низкого уровня ПТГ в сыворотке крови (30 и 57% соответственно).
Ориентируясь на эффективность коррекции гиперфосфате-мии с помощью севеламера, можно предполагать также возможность достижения с его помощью улучшения качества жизни пациентов и снижения затрат на их ведение. D. Grima и соавт. [21], проанализировав опыт диализных центров Канады, показали, что применение севеламера в отличие от СФП, содержащих кальций, способствует достоверному снижению частоты пропуска плановых сеансов гемодиализа. Фармакоэкономический анализ, выполненный на базе данных диализных центров Великобритании, выявил существенный прирост качества жизни и уменьшение долгосрочных затрат на ведение пациентов, получающих севеламер [22]. Возможность дополнительного уменьшения средств, расходуемых на ведение пациентов, безусловно, следует считать одним из преимуществ севеламера с учетом того, что ведение больных ХБП, особенно на ее финальных стадиях, на которых требуется терапия, замещающая функцию почек (ТЗФП), представляет собой один из самых затратных сегментов медицинской помощи.
Плейотропные эффекты севеламера: ориентир на новые показания к назначению. Представления о плейотропных эффектах севеламера, которые могут играть самостоятельную роль в реализации его васкулопротективного действия, стали формироваться в ходе того, как в клинических исследованиях была подтверждена наблюдающаяся при его применении положительная динамика метаболических параметров, напрямую не связанных с фосфор-но-кальциевым гомеостазом. Так, исследование Treat-to-Goal выявило способность севеламера уменьшать концентрацию в сыворотке крови холестерина липопротеинов низкой плотности не менее чем на 15% у больных ХБП как на додиализных ее стадиях, так и у получающих ТЗФП. Показано, что при использовании се-веламера у гемодиализных больных снижается концентрация в сыворотке крови СРБ, что позволяет констатировать противовоспалительный эффект данного СФП, являющегося, очевидно, важной составляющей его вакулопротективного действия [23]. Использование севеламера сопряжено также с уменьшением выраженности других метаболических расстройств, неизбежно сопутствующих ХБП, в частности гиперурикемии, а также снижением уровня фетуина А в плазме крови [24].
Противовоспалительное действие севеламера в настоящее время находится в центре внимания клинических и экспериментальных исследований — одним из его составляющих может быть способность данного препарата уменьшать выраженность эндо-токсемии. Установлено, что у гемодиализных больных, получающих севеламер, концентрация в плазме крови эндотоксина оказывается достоверно ниже в среднем на 23% [25]. Применение севеламера у пациентов, находящихся на ПГД, сопровождается не только уменьшением эндотоксемии, но и снижением концентрации в сыворотке крови воспалительных цитокинов (а-фактор некроза опухоли, интерлейкин-6 — ИЛ-6) и маркеров острофазового ответа (СРБ). Одновременно у принимающих севеламер возрастает альбуминемия. Это в свою очередь свидетельствует о том, что данный препарат, уменьшая уровень эндотоксина в сыворотке крови, способствует коррекции статуса питания диализных больных [26]. Сопоставление севеламера с ацетатом кальция показало [27], что у больных, находящихся на ПГД, севеламер уменьшат уровень в сыворотке крови эндотоксина, растворимого CD14 и ИЛ-6; последний, напротив, увеличивался у принимавших ацетат кальция. Необходимо отметить, что достигаемое под действием севеламера снижение концентрации в сыворотке крови растворимого CD14 и ИЛ-6 также свидетельствует в пользу возможности улучшения прогноза у гемодиализных пациентов. Четко установлено, что у гемодиализных больных верхний тер-циль значений уровня растворимого CD14 в сыворотке крови сопряжен с увеличением вероятности смерти не менее чем в 1,94 раза [28]. Уровень в сыворотке крови растворимого CD14 положительно коррелирует с маркерами воспаления и острофазового ответа (СРБ, ИЛ-6), а также эндотоксемией и отрицательно — с параметрами, характеризующими статус питания диализного пациента (альбуминемия, мышечная масса, сила проксимальных отделов рук).
Плейотропные эффекты ренагеля определяют преимущества его применения при диабетической нефропатии (ДН); однако следует подчеркнуть, что польза от его применения у пациентов данной категории может быть во многом обусловлена именно коррекцией гиперфосфатемии. Y. Yap и соавт. [29] констатировали, что концентрация в сыворотке крови фосфатов >4,7 мг/дл при ДН связана с увеличением риска протеинурии нефротиче-ского уровня в 15,45 раза. Аналогичные данные получены также и при ХБП III—V стадии, не связанной с СД [30]. Способность се-веламера тормозить прогрессирование ДН может быть обусловлена также его противовоспалительным действием и уменьшением продукции реактивных форм кислорода [31]. Применение севеламера у больных с ДН сопровождается также снижением концентрации в сыворотке крови а-фактора некроза опухоли и гли-кированного гемоглобина [32]. Названные составляющие эндо-телийтропного действия севеламера позволяют рассматривать данный препарат как потенциальное терапевтическое средство для других вариантов диабетической микроангиопатии, например диабетической ретинопатии [33].
Коррекция нарушений ФКО представляет собой обязательный компонент долгосрочной тактики ведения больных ХБП как на более ранних, так и на IV—V стадии. С этой точки зрения применение СФП, в частности севеламера, эффективность которого подтверждена в контролируемых клинических исследованиях [34], может по праву претендовать на роль одной из важнейших терапевтических стратегий. Связывающий фосфаты севеламер не только эффективно снижает их концентрацию в сыворотке крови, но и обладает органопротективными свойствами, новые аспекты которых в ближайшем будущем могут быть обоснованы с новых позиций благодаря плейотропным эффектам данного препарата.
ЛИТЕРАТУРА
L Hruska ^А.^ Methew SLund R. et al. Hyperph°sphatemia of 2. Moe S, Chen N. Mechanisms of vascular calcification in chronic chronic kidney disease. Kidney Int 2008; 74 (20): 148—157. kidney disease. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 213—216.
3. Stevens L.A., Li S, Wang C. et al. Prevalence of CKD and comor-bid illness in elderly patients in the United States: results from the Kidney Early Evaluation Program (KEEP). Am J Kidney Dis 2010; 55 (3 Suppl 2): S23—S33.
4. Meng J., Wassel C.L., Kestenbaum B.R. et al. Osteoporotic Fractures in Men (MrOS) Study Group. Serum phosphorus levels and the spectrum of ankle-brachial index in older men: the Osteoporotic Fractures in Men (MrOS) study. Am J Epidemiol 2010; 171 (8): 909—916.
5. Amann K, GrossM.L., London G.M., RitzE. Hyperphosphatemia: a silent killer in patients with renal failure. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 2085—2087.
6. Guerin A.P., London G.M., Marchais S.J., Metivier F. Arterial stiffness and vacular calcifications in end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 1014—102.
7. Kramer H, Toto R, Peshock R. et al. Association between chronic kidney disease and coronary artery calcification. The Dallas Heart Study. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 507—513.
8. Shioi A., Nishizawa Y. Vascular calcification in chronic kidney disease: pathogenesis and clinical implications. J Ren Nutr 2009; 19 (1): 78—81.
9. Mehrotra A., Budoff M, Christenson P. et al. Determinants ofcoro-nary artery calcification in diabetics with andwithout nephropathy. Kidney Int 2004; 66: 2022—2031
10. National Kidney Foundation (NKF). K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronickidney disease. Am J Kidney Dis 2003; 42: S1—S201.
11. Suki W.N., Zabaneh R., Cangiano J.L. et al. Effects of sevelamer and calcium-based phosphate binders on mortality in hemodialysis patients. Kidney Int 2007; 72: 1130—1137.
12. St Peter W.L., Liu J., Weinhandl E, Fan Q. A comparison of sevelamer and calcium-based phosphate-binders on mortality, hospitalizations and morbidity in hemodialysis: a secondary analysis of the Dialysis Clinical Outcomes Revisited (DCOR) randomized trial using claims data. Am J Kidney Dis 2008; 51: 445—454.
13. Block G.A., Raggi P., Bellasi A. et al. Effects of sevelamer and calcium on coronary artery calcification in patients new to hemodialysis. Kidney Int 2005; 68: 1815—1824.
14. Block G.A., Raggi P., Bellasi A. et al. Mortality effect of coronary calcification and phosphate binder choice in incident hemodialy-sis patients. Kidney Int 2007; 71: 438—441.
15. Borzecki A.M., Lee A., Wang S.W. et al. Survival in end-stage renal disease: calcium carbonate vs sevelamer. J Clin Pharmacy Ther 2007; 32: 617—624.
16. Yilmaz M.I., Sonmez A., Saglam M. et al. Comparison of calcium acetate and sevelamer on vascular function and fibroblast growth factor 23 in CKD patients: a randomized clinical trial. Am J Kidney Dis 2012; 59 (2): 177—185.
17. Tonelli M., Wiebe N., Culleton B. et al. Systematic review of the clinical efficacy and safety of sevelamer in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 2856—2866.
18. Chertow G.M., Burke S.K., Raggi P. et al. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int 2002; 62: 245—252.
19. Chertow G.M., Dillon M., Burke S.K. et al. A randomized trial of sevelamer hydrochloride (RenaGel) with and without supplemental calcium — Strategies for the control of hyperphosphatemia and hyperparathyreoidism in hemodyalisis patients. Clin Nephrol 1999; 51: 18—26.
20. Qunibi W., Moustafa M., Muenz L.R. et al. A 1-year randomized trial of calcium acetate versus sevelamer on progression of coronary artery calcification in hemodialysis patients with comparable lipid control: The Calcium Acetate Renagel Evaluation-2 (CARE-2) Study. Am J Kidney Dis 2008; 51: 952—965.
21. Grima D.T., Dunn E.S., BernardL.M., Mendelssohn D.C. Impact of sevelamer versus calcium-based binders on hospitalizations and missed in-center dialysis treatments among CKD patients on dialysis: a modeled analysis. Curr Med Res Opin 2013; 29 (2): 109—115.
22. Bernard L., Mendelssohn D., Dunn E. et al. A modeled economic evaluation of sevelamer for treatment of hyperphosphatemia associated with chronic kidney disease among patients on dialysis in the United Kingdom. J Med Econ 2013; 16 (1): 1—3.
23. Ferramosca E., Brucke S., Chasan-Taber S. et al. Potential antiatherogenic and anti-inflammatory prorepties of sevelamer in maintenance hemodialysis patients. Am Heart J 2005; 149: 820—825.
24. Ketteler M, Rix M, Fan S. et al. Efficacy and tolerability of sevelamer carbonate in hyperphosphatemic patients who have chronic kidney disease and are not on dialysis. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 1125—1130.
25. Sun P.P., Perianayagam M.C., Jaber B.L. Sevelamer hydrochloride use and circulating endotoxin in hemodialysis patients: a pilot cross-sectional study. J Ren Nutr 2009; 19 (5): 432—438.
26. Kubotera N, Prokopienko A.J., Garba A.O., Pai A.B. Endotoxin binding by sevelamer: potential impact on nutritional status. Int J Nephrol 2013; 13: 954—956.
27. Navarro-González J.F., Mora-Fernández C., Muros de Fuentes M. et al. Effect of phosphate binders on serum inflammatory profile, soluble CD14, and endotoxin levels in hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6(9): 2272—2279.
28. Raj D.S., Carrero J.J., Shah V.O. et al. Soluble CD14 levels, inter-leukin 6, and mortality among prevalent hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2009; 54 (6): 1072—1080.
29. Yap Y.S., Chuang H.Y., Chi W.C. et al. Factors related to nephrot-ic-range proteinuria in late-stage chronic kidney disease patients with diabetes mellitus. Int Urol Nephrol 2013 Jan 26. [Epub ahead of print]
30. Yap Y.S., Chi W.C., Lin C.H. et al. Hyperphosphatemia is associated with overt proteinuria in non-diabetic patients with late-stage chronic kidney disease: a cross-sectional study. Int Urol Nephrol 2013; 45 (1): 163—172.
31. Vlassara H., Cai W., Chen X. et al. Managing chronic inflammation in the aging diabetic patient with CKD by diet or sevelamer carbonate: a modern paradigm shift. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2012; 67 (12): 1410—1416.
32. Vlassara H., Uribarri J., Cai W. et al. Effects of sevelamer on HbA1c, inflammation, and advanced glycation end products in diabetic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7(6): 934— 942.
33. Draca N, Lazic R, Simic P. et al. Potential beneficial role of sevelamer hydrochloride in diabetic retinopathy. Med Hypotheses 2013 Jan 25. [Epub ahead of print]
34. Милованова Л.Ю., Милованов Ю.С., Добросмыслов И.А., Моисеев С.В. Севеламера гидрохлорид — новые перспективы в лечении и коррекции гиперфосфатемии у больных хронической болезнью почек III—V стадии. Клин нефрол 2012; 5—6: 49—53.
Поступила 12.03.2013
