CC BY
134
. ■ '0Vl ,i . .■•>?>ftV.. '1ч\fcK ‘*4^ л • , .- v >^VV
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
■
vSv?...:sSA.-i- > Ш\ЧЪ'-2‘^ЯЪ- -SiV^.'-с
УДК 616.1-085.22-036.8:575.174.015.3(045)
СВЯЗЬ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ С ЭФФЕКТИВНОСТЬЮ ТЕРАПИИ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРАМИ У БОЛЬНЫХ С СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИЕЙ
А.Н. Леванов - ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава, аспирант кафедры фармакологии и клинической фармакологии; И.В. Игнатьев - Институт клинической фармакологии ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора, кандидат биологических наук; Д.А. Сычев - ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава, Институт клинической фармакологии ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора, профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней, доктор медицинских наук; С.И. Богословская - ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава, профессор, доктор медицинских наук; А.А. Свистунов - ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава, проректор по учебной работе, профессор, доктор медицинских наук. E-mail: lewanowan@mail.ru
BETA-ADRENORECEPTORS GENETIC POLYMORPHISM CONNECTION WITH BETA-BLOKER THERAPY EFFICACY IN PATIENTS WITH CARDIOVASCULAR DISORDERS
A.N. Levanov - Saratov State Medical University, Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Post-graduate;
I.V. Ignatyev - Institute of Clinical Pharmacology, Candidate of Biological Science; D.A. Sychev - Moscow Medical Academy n.a. I.N. Sechenov, Institute of Clinical Pharmacology, Department of Clinical Pharmacology and Propaedeutics of Internal Diseases, Professor, Doctor of Medical Science; S.I. Bogoslovskaya - Saratov State MedicalUniversity, Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Professor, Doctor of Medical Science; A.A. Svistunov - Saratov State Medical University, Pro-rector of Educational work, Head of Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Professor, Doctor of Medical Science. E-mail: lewanowan@mail.ru
А.Н. Леванов, И.В. Игнатьев, Д.А. Сычев, и соавт. Саратовский научно-медицинский журнал, 2009, том 5, №1, с. 41-44
В настоящее время очевидно, что одной из основных причин индивидуальных различий в фармакологическом ответе на p-адреноблокаторы являются генетические особенности пациентов. При этом с эффективностью связывают полиморфизм гена р1-адренорецептора. Таким образом, существует возможность разработки индивидуализированного подхода к назначению p-адреноблокаторов и выбору их режима дозирования на основе генотипа пациента, что безусловно должно повысить эффективность и безопасность проводимой терапии. Обзор посвящен роли полиморфизма генов, продукты которых участвуют в фармакодинамике p-адреноблокаторов, а также клиническому значению генетического тестирования по идентификации конкретных генотипов для индивидуализации терапии данными лекарственными средствами.
Ключевые слова: р-адреноблокатор, p-адренорецептор, ген ADRB1, полиморфизм, фармакогенетика.
A.N. Levanov, I.V. Ignatyev, D.A. Sychev, et al. Saratov Journal of Medical Scientific Research, 2009, vol. 5, №1, р. 41-44
At present it is obvious that genetic peculiarities of patients are the major reason for individual differences in pharmacological responses to p-adrenoblockers. Furthermore ADRB1 gene polymorphism is responsible for the efficiency of p-adrenoblockers. Thus, a real prospect exists for an individualized approach to administration of padrenoblockers and selection of dosage based on patient’s genotype, which must undoubtedly increase efficiency of the administered therapy. Reviewfocuses on gene polymorphism responsible for p-adrenoblockers pharmacodynamics and on the clinical significance of the polymorphism detection to individualize drug therapy based on patient’s genotype.
Key words: p-adrenoblocker, р-adrenoreceptor, ADRB1 gene, polymorphism, pharmacogenetics.
Генетические особенности пациента, связанные с фармакологическим ответом, часто представлены однонуклеотидными заменами в генах, кодирующих белки, которые участвуют в фармакокинетике или фармакодинамике лекарственных веществ [1,7,22]. Представленный обзор посвящен роли полиморфизма генов, ответственных за фармакодинамику р-адреноб-локаторов (Р-АБ), а также клиническому значению персонализации фармакотерапии на основе генотипа пациентов.
В ряде исследований была продемонстрирована способность в-адреноблокаторов достоверно снижать риск развития осложнений и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), артериальной гипертензией (АГ), хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [2]. Но фармакологический ответ на рАБ характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью. р-адреноблокаторы неоднородны по своим фармакодинамическим свойствам, и, как
было выявлено в ряде клинических исследований, при равной выраженности гипотензивного эффекта на фоне терапии различными р-АБ значительно варьируют их кардиодепрессивный и вазодилатирую-щий эффекты, динамика концентраций ренина, катехоламинов и альдостерона. Стремление повысить эффективность антигипертензивной терапии р-АБ и минимизировать риск побочных эффектов привело к разработке новейших пролонгированных форм Р-АБ. Пролонгированные формы препаратов с контролируемым высвобождением обладают улучшенным фармакокинетическим профилем. Объяснить преимущества этих форм над обычными исключительно их фармакокинетическими параметрами не всегда возможно, так как для большинства р-АБ характерно отсутствие зависимости между концентрацией препарата в крови и его антигипертензивным эффектом [5].
В настоящее время активно изучается связь генетических факторов с фармакодинамикой р-АБ, а
именно - полиморфизма генов, отвечающих за синтез молекул-мишеней - Р1-адренорецепторов (Р1-АР) [3,8].
Идентифицировано 3 основных типа в-адреноре-цепторов: Р1, р2 и в3. В человеческом сердце соотношение числа в1 - и р2-адренорецепторов составляет приблизительно 60-70/40-30% в предсердиях и 70-80/30-20% в желудочках. Стимуляция в1-АР приводит кувеличению автоматизма, проводимости, возбудимости и силы сокращений сердечной мышцы. В свою очередь, Р2-АР сконцентрированы главным образом в миокарде желудочков и предсердий, где их стимуляция приводит к положительному инотропно-му эффекту. Стимуляция Р2-АР приводит к вазоди-латации, в то время как стимуляция а-АР - к вазо-констрикции. р3-АР в основном представлены в жировой ткани [6].
Селективность действия Р1-АБ при АГ позволяет, прежде всего, минимизировать риск развития побочных эффектов в отношении бронхов, периферических сосудов и метаболических нарушений. Однако селективность в 1-АБ относительна. Гомологичность аминокислотной последовательности у человеческих Р1-АР и Р2-АР составляет 54%, а гомологичность их активных центров, где проходят взаимодействия рецептора с лигандами в физиологических условиях, -71% [10].
При повышенной стимуляции Р-АР развивается десенситизация: за счет накопления в клетках цАМФ в высоких концентрациях происходит фосфорилиро-вание рецепторов, и в течение нескольких часов они становятся функционально неактивными. Если стимуляция Р-АР происходит длительное время, то развивается так называемая “down-регуляция” (негативная регуляция по принципу обратной связи), когда синтез новых рецепторов прекращается [11,12].
Известно, что плотность рецепторов и рецепторс-вязывающих белков меняется в процессе эмбрионального развития и далее с возрастом, а также при развитии патологических состояний. При изучении модификации Р-АР на периферических лимфоцитах у здоровых добровольцев при терапии пропранололом выявлено повышение плотности Р-АР на 43% по сравнению с исходной. И если препарат полностью элиминировался из крови в течение 24 ч, то плотность Р-АР возвращалась к исходному уровню лишь через несколько дней. Эти результаты подтвердили гипотезу о том, что некоторые неблагоприятные эффекты, возникающие на фоне отмены Р-АБ (синдром отмены в-АБ), связаны именно с адренергической гиперчувствительностью Р-АР [9].
Как и в других исследованиях, была выявлена обратная корреляция между плотностью Р-АР на периферических лимфоцитах и уровнем адреналина в плазме крови; с уровнем норадреналина корреляции не обнаружено [13,15,21].
Результаты, получаемые в экспериментальных и клинических исследованиях по изучению роли Р-АР в развитии фармакологических эффектов Р-АБ, неоднородны, и закономерности, объясняющие механизмы эффективности или неэффективности этой группы препаратов, требуютдальнейшего изучения.
Современные исследования в этой области направлены на изучение активности G- протеин- связывающих киназ и экспрессии их мРНК (с использованием пери-ферическихлимфоцитов в качестве модели), а также прогностической роли генетического полиморфизма Р-АР в формировании ответа организма на в-АБ [18].
Генетический полиморфизм Р-адренорецепторов
Р1- и Р2-адренорецепторы играют основную роль в регуляции сердечно-сосудистой системы. Оба подтипа адренорецепторов полиморфны. Существуют два наиболее значимых в клиническом отношении однонуклеотидных полиморфизма в гене, кодирующем Р1-адренорецептор, локализованном на 10 хромосоме (локус 10q25.3) [19]:
A145G (Ser49Gly) - это замена в нуклеотидной последовательности гена ADRB1 аденина на гуанин в
положении 145, приводящая к замене в аминокислотной последовательности ßl-адренорецептора глицина на серин в положении 49 (полиморфный маркер Gly49Ser),
C1165G (Arg389Gly) - замена в нуклеотидной последовательности гена ADRB1 гуанина на цитозин в положении 1165, приводящая к замене в аминокислотной последовательности ß1-адренорецептора глицина на аргинин в положении 389 (полиморфный маркер Gly389Arg).
Полиморфный маркер Gly389Arg находится во внутриклеточной части ß1-адренорецептора, в центре связывания с G-белком, а маркер Gly49Ser локализован во внеклеточной части рецептора. Частота аллеля 49Gly приблизительно равна 15%, без расовых отличий, тогда как аллель 389Gly чаще встречается у европеоидов (42%), чем у представителей негроидной расы (27%) [17].
Показано, что у аллель 389Arg ассоциируется с более высокой активностью ß1-адренорецепторов в ответ на взаимодействие с агонистами (норадрена-лин, адреналин). При этом активность аденилатцик-лазы в ответ на агонист в 3 раза выше, чем для варианта 389Gly [17].
На данный момент известно, что полиморфизм гена ADRB1 ассоциирован с фармакодинамикой ß-адреноблокаторов. В настоящее время исследования по изучению клинического значения данного полиморфизма выполнены у пациентов с АГ и ХСН.
Фармакогенетические особенности применения в-адреноблокаторов у больных артериальной гипертензией
Полиморфизм Ser49Gly не ассоциирован с АГ, в то же время генотип 49GlyGly связан с низкой частотой сердечных сокращений у больных АГ, независимо от терапии в-АБ. В небольшом исследовании было показано, что полиморфизм Ser49Gly не ассоциирован с изменением артериального давления (АД) при терапии метопрололом. Анализ гаплотипов по вариантам в кодонах 49 и 389 в том же самом исследовании показал, что пациенты с диплотипами 49Gly389Arg/49Ser389Gly были фактически индифферентны к метопрололу, тогда как самый большой гипотензивный ответ (снижение систолического артериального давления почти 15 mmHg) наблюдался у пациентов с диплотипом 49Ser389Arg/49Ser389Arg (другие диплотипы были промежуточными). Аллели 49Gly и 389Gly у пациентов с гипертонией не ассоциированы с отрицательным хронотропным ответом после титрования концентрации S-метопролола в плазме крови [16,23].
Активно изучается ассоциация полиморфного маркера Gly389Arg с гипотензивным действием ß-адреноблокаторов у больных АГ. В исследованиях типа “случай-контроль” была выявлена связь аллеля 389Arg с АГ. В дисконкордантном исследовании было замечено, что диастолическое АД и частота сердечных сокращений (ЧСС) были значительно выше у гомозигот 389ArgArg. В трех исследованиях была продемонстрирована связь этого полиморфизма со снижением АД в ответ на бета-блокаду; одно исследование не смогло подтвердить этот эффект. Анти-гипертензивные эффекты метопролола и атеноло-ла были значительно больше у гомозигот 389ArgArg [24].
Степень, до которой в-адреноблокаторы притупляют вызванно-идуцированные изменения в гемоди-намических параметрах, может также быть основана на различиях в генотипе.
Фармакогенетические особенности применения в-адреноблокаторов у больных хронической сердечной недостаточностью
Среди нейроэндокринных сдвигов, наблюдающихся при ХСН, важное место занимает стимуляция адренергической системы. Симпатическая нервная система участвует в регуляции функции сердца у людей; за счет ее активации при физической нагрузке минутный объем сердца может увеличиться в 4-5 раз.
CLINICAL PHARMACOLOGY
43
При снижении сердечного выброса у больных ХСН приспособительным механизмом является перераспределение кровотока, который в головном мозгу и сердце поддерживается на более высоком и практически нормальном уровне, а в коже и мышцах уменьшается. Этот механизм реализуется благодаря активации симпатической нервной системы и РААС [4].
Главным механизмом быстрой регуляции сократимости миокарда является активация р-адренорецеп-торов. При ХСН нарушается передача информации через адренергическую систему на различных уровнях. Например, снижение чувствительности 01-АР наблюдается при различных кардиомиопатиях, сопровождающихся ХСН, и менее выражено при ишемической кардиомиопатии. Нередко обнаруживают нарушения связывания медиаторов с р-АР, обусловленное их фосфорилированием или секвестрацией. Частично эти и другие изменения адренергической активации, по-видимому, носят адаптивный характер. Нарушение экспрессии гена аденилатциклазы находили только при перегрузке давлением желудочков.
При ХСН закономерно обнаруживают повышенное содержание катехоламинов в плазме, что обычно соответствует тяжести миокардиальной дисфункции и выраженности ХСН и имеет часто прогностическое значение. Последствием этого повышения считают уменьшение вариабельности сердечного ритма, причем осцилляций как высокой, так и низкой частоты, что указывает на изменения обеих частей вегетативной нервной системы. При компенсированной гипертрофии миокарда показано уменьшение плотности рецепторов как р1-адренергических, так и М2-мускариновых. Установлено, что гены, кодирующие эти 2 группы рецепторов, не активируются ге-модинамическим стрессом. При этом происходит уменьшение плотности рецепторов и соответствующих мРНК и белков, однако фактически оно является относительным и связано с увеличением массы гипертрофированных кардиомиоцитов. Обсуждение роли адренергической стимуляции в прогрессировании ХСН приобретает особое значение в связи с расширяющимся использованием р-АБ при этой патологии. Показано улучшение чувствительности и повышение экспрессии в 1-АР под влиянием метапро-лола, что указывает на восстановление прохождения сигнала с улучшением функции миокарда. В то же время под влиянием другого бета-блокатора карве-дилола изменения экспрессии в 1-АР и улучшение функции миокарда были фактически не связаны. Однако при этом не следует забывать, что карведи-лол обладаеттакже альфа-блокирующими и антиок-сидантными свойствами, что может существенно влиять на гемодинамику и затенять влияние бета-блокады на функцию сердца [20].
В мультицентровом исследовании МЕЯ1Т-НР изучалась связь полиморфного маркера 0!у493ег с эффективностью метопрололау больныхХСН. Полиморфный маркер О!у49Бег не ассоциирован с развитием ХСН. Аллель 49Бег связан с относительно большей потребностью в сопутствующих лекарственных средствах во время начальной фазы титрования метопролола, но это не влияло на максимально переносимые дозы метопролола, на результаты 6-минутного теста или качество жизни. На фоне длительного применения метопролола при сходной частоте сердечных сокращений и дозе наблюдалось более выраженное снижение конечно-диастолического объема левого желудочка у пациентов, имеющих в генотипе аллель490!у [25].Однако никакой связи полиморфизма с изменением фракции выброса на фоне лечения в-адреноблокаторами (метопролол, карведилол или бисопролол) не наблюдалось. Госпитализация и показатели смертности за пять лет были значительно ниже для пациентов, имевших в генотипе аллель 49Бег и принимавшими в-адреноблокаторы, а у пациентов с аллелем «дикого типа», не получавшими в-АБ, был наименее благоприятный прогноз. Аллель
49Бег был также связан с улучшенным выживанием в течение пяти лет у пациентов с идиопатической дилатационной кардиомиопатией, получающих малые дозы в-адреноблокаторов; в более высоких дозах эффект полиморфизма пропадал [14].
Также в данном исследовании была достоверно установлена мультипликативная ассоциация полиморфного маркера Агд3890!у в присутствии полиморфизма гена а2С адренергического рецептора (АОЯА2С) с ХСН у представителей негроидной расы. Аллель 3890!у был ассоциирован с более низким систолическим артериальным давлением.У пациентов, инициированных на карведилоле или бисопрололе, ни ЧСС, ни систолическое артериальное давление, ни улучшение фракции выброса левого желудочка не были связаны с полиморфизмом Агд3890!у [14]. В других исследованиях было продемонстрировано значительно большее повышение фракции выброса левого желудочка у пациентов с генотипом 389АгдАгд, получавших карведилол. Кроме того, в исследовании Тегга БО и соавт. (2005) было показано, что наибольшее повышение ФВ, а также снижение КДО и КСО у больных ХСН на фоне длительной терапии метопрололом наблюдались у пациентов с генотипом 389АгдАгд. У пациентов, имевших в генотипе аллель 389Агд, метопролол в большей степени снижал смертность больных ХСН, по сравнению с лицами, не несущими этот аллель [14].
Результаты 6-минутного теста-ходьба, исследования качества жизни и титрования максимально переносимой дозы метопролола не отличались между генотипами. Существенное снижение смертности наблюдалось у пациентов с ХСН на фоне терапии бу-циндололом, которые были гомозиготами по 389АгдАгд, по сравнению с плацебо [19].
В настоящее время ясно, что для таких сердечнососудистых заболеваний, как артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца и хроническая сердечная недостаточность, полиморфизм гена в1-ад-ренорецептора является одним из основных факторов, связанных с эффективностью в-адреноблокато-ров.
Таким образом, проводя генетическое тестирование по в1-адренорецепторам, можно предсказать фармакологический ответ на бета-адреноблокаторы: пациенты-гомозиготы 389АгдАгд будут являтся «хорошими» респондентами на фармакотерапию, в то время как пациенты-гомозиготы 389О!уО!у должны быть «плохими ответчиками» на терапию [19].
Для повышения эффективности и безопасности в-адреноблокаторов необходимо дальнейшее проведение фармакогенетических исследований по изучению роли полиморфизма генов в-адренорецепто-ров и разработке индивидуализированных подходов назначения фармакотерапии с учетом генетических особенностей пациента.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Кукес, В.Г. Клиническая фармакология / В.Г. Кукес. -М.: ГЕОТАРМЕД, 2004.- С 154-168.
2. Манешина, О.А. Рецепторные механизмы действия в-адреноблокаторов при артериальной гипертонии / О.А. Манешина, М.В. Леонова, Ю.Б. Белоусов, А.А. Упницкий // Лечебное дело. - 2006. - № 3. -С. 29-34.
3. Минушкина, Л.О. Генетические факторы при гипертонической болезни: связь с особенностями течения, развитием осложнений, эффективностью терапии: Авто-реф. дис.... д-ра мед. наук / Л.О. Минушкина. - М., 2008.
- 48 с.
4. Моисеев, В .С. Сердечная недостаточность и достижения генетики /В.С. Моисеев // Сердечная недостаточность.
- 2000.- № 4. - Т. 1.
5. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии: Российские рекомендации ВНОК. 2-й пересмотр. / ВНОК. - М., 2004.
6. Сергеев, П.В. Рецепторы / П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановский, В.И. Петров. - М., 1999.
7. Середенин, С.Б. Лекции по фармакогенетике / С.Б. Середенин. - М.: МИА, 2004. - 303 с.
8. Сычев, Д.А. Клиническая фармакогенетика в-адре-ноблокаторов: возможности повышения эффективности и безопасности терапии / Д. А. Сычев, Г. В. Раменская, И. В. Игнатьев, С. И. Смирнихина // Сердце. - Т. 5. - № 3. - С. 162-165.
9. Aarons, R.D. Elevation of B-adrenergic receptor density in human lymphocytes after propranolol administration / R.D. Aarons, A.S. Nies, J. Gal et al. // J. Clin. Invest. - 1980. - Vol. 65. - P. 949-957.
10. Brodde, O.E. B1- and B2-adrenoreceptors in the human heart: properties, functions and alterations in chronic heart failure / O.E. Brodde // Pharmacol. Rev. - 1991. - V. 43. - Р. 203242.
11. Expert consensus document on B-adrenergic receptor blockers. The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. - 2004. - Vol. 25. - P. 13411362.
12. Feldman, R.D. Leukocyte B-receptor alterations in hypertensive subjects / R.D. Feldman, L.E. Limbird, J. Nadeau et al. // J. Clin. Invest. - 1984. - Vol. 73. - P. 648-653.
13. Fraser, J. Regulation of human leukocyte beta-receptors by endogenous catecholamines / J. Fraser, J. Nadeau, D. Robertson et al. // J. Clin. Invest. - 1981. - Vol. 67. - P. 17771784.
14. Greenwood, D. An evaluation of the beta-1 adrenergic receptor Arg389Gly polymorphism in individuals with heart failure: a MERIT-hF sub-study / Greenwood D., Veldhuisen D.J., Cuthbert R. et al. // The European Journal of Heart Failure.
- 2003. - № 5. - Р. 463-468.
15. Halawa, B. Arterial hypertension. Density of alpha 1 and alpha 2 adrenergic receptors in blood platelets, beta adrenergic receptors in the lymphocytes and serum catecholamine levels /
B. Halawa // Kardiol. Pol. - 1991. - Vol. 35. - P. 340-344.
16. Johnson, J.A. Beta1-adrenergic receptor polymorphisms and antihypertensive response to metoprolol / J.A. Johnson, I. Zineh, B.J. Puckett // Clin. Pharmacol. Ther. - 2003. - № 74(1). - Р. 44-52.
17. Muszkat, M. Pharmacogenetics and response to beta-adrenergic receptor antagonists in heart failure / M. Muszkat,
C.M. Stein // Clin. Pharmacol. Ther. - 2005. - № 77(3). - Р. 123-6.
18. Oyama, N. Chronic в-adrenergic receptor stimulation enhances the expression of G-protein coupled receptor kinases, GRK2 and GRK5, in both the heart and peripheral lymphocytes / N. Oyama, K. Urasawa, S. Kaneta et al. // Circulation. -2005. - Vol. 69. - P. 987-990.
19. Pacanowski, A.M. ADRB1 Gene Summary / A.M. Pacanowski, J.A. Johnson // PHARMACOLOGICAL REVIEWS.
- 2007. - Vol. 59. - № 1. - P. 2-4.
20. Packer, M. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure / M. Packer, M. Bristow, J. Cohn et al. // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 334.
- P. 1349-1354.
21. Peng, Y. Clinical significance of changes in beta-adrenoreceptors in peripheral lymphocytes in patients with essential hypertension / Y. Peng, S. Ma, S. Zhang et al. // Chin. Med. - 2000. - Vol. 113. - P. 1064-1067.
22. Pharmacogenomics / Edited by M.A. Rothstein Willy-liss. New Jersey. - 2003. - 368 p.
23. Sandberg, A.Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of a newcontrolled-release formulation of metoprolol: a comparison with conventional tablets / A. Sandberg, I. Blomqvist, U.E. Jonsson et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1988. - Vol. 33. Suppl. - P. 9-14.
24. Sofowora, G.G. A common beta1-adrenergic receptor polymorphism (Arg389Gly) affects blood pressure response to beta-blockade /G.G. Sofowora, Vol. Dishy, M. Muszkat et al. // Clin. Pharmacol. Ther. - 2003. - № 73(4). - Р. 366-371.
25. Terra, S.G. beta-Adrenergic receptor polymorphisms and responses during titration of metoprolol controlled release/ extended release in heart failure / S.G. Terra, D.F. Pauly, C.R. Lee et al. // Clin. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 77(3). -P.127-137.
ооеСЄЗФШ33oo^
на заметку
Объявление
14-16 мая 2009 года на базе ГОУ ВПО Саратовский государственный медицинский университет Росздрава и НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии СГМУ будет проведена Российская научная конференция с международным участием "Фундаментальные исследования в уронефрологии", посвященная 100-летию Саратовского государственного медицинского университета.
К участию в конференции приглашаются урологи, детские урологи, нефрологи, клинические фармакологи, патофизиологи, морфологи, клинические диагносты, педиатры, эндокринологи и другие специалисты.
