CC BY
44
СОСТОЯНИЕ И ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ И ИХ МОДИФИКАЦИЯ НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ БЕТА-БЛОКАТОРАМИ БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И C ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
Манешина О. А., Леонова М. В., Белоусов Ю. Б.
Российский государственный медицинский университет, кафедра клинической фармакологии
Резюме
Несмотря на успехи современной фармакологии в усовершенствовании новых форм лекарственных препаратов, сохраняется часть пациентов, не отвечающих на лечение. Обзор посвящен проблеме состояния и функционирования в-адренорецепторов и их модификации на фоне лечения в-адреноблокаторами у пациентов с артериальной гипертонией и с хронической сердечной недостаточностью. Рассматриваются возможные причины неэффективности терапии в-адреноблокаторами на уровне как взаимодействия рецептора с лекарственным препаратом, так и полиморфизма в-адренорецепторов.
Ключевые слова: в-адреноблокаторы, полиморфизм в-адренорецепторов, хроническая сердечная недостаточность.
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
Несмотря на широкий спектр фармакологических препаратов в арсенале современной медицины, направленный на коррекцию артериальной гипертонии (АГ) и хронической сердечной недостаточности (ХСН), достичь адекватного контроля за течением заболевания и предотвращением его осложнений удается далеко не всегда. Сердечно-сосудистые заболевания остаются одной из ведущих причин смертности в экономически развитых странах [1, 2].
Одной из наиболее изученных групп препаратов, рекомендованных ВОЗ в качестве антигипертензив-ной терапии первой линии и, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (2001), выборочно рекомендованных для лечения больных ХСН, являются антагонисты в-адренергических рецепторов [3, 4, 5].
Примерно в 60% случаев лечение в-блокатором в качестве монотерапии не позволяет достичь адекватного снижения артериального давления у пациентов с артериальной гипертонией [6]. И, несмотря на увеличение продолжительности жизни на фоне терапии в-адреноблокаторами у больных с ХСН, процент смертности от сердечной недостаточности за последние годы неуклонно растет [7, 8, 9].
Вектор развития современной медицины постепенно сдвигается в сторону индивидуализации фармакотерапии, к учету механизмов индивидуальной чувствительности и изучению факторов предикции ответа на препарат. Невозможность объяснения неэффективности медикаментозной терапии исключительно фарма-кокинетическими параметрами подтолкнуло исследователей искать ответ в молекулярно-генетических аспектах фармакологических реакций и заставило анализировать причины резистентности к проводимой тера-
пии и возможные пути их преодоления на уровне взаимодействий лекарственного средства с рецептором.
Однако фармакодинамические аспекты применения Р-блокаторов и их связь с фармакокинетически-ми характеристиками у больных с артериальной гипертонией и с хронической сердечной недостаточностью являются малоизученными, так же, как и механизмы резистентности к проводимой терапии и возможность ее коррекции.
Неопределенным остается вопрос о состоянии 0-адренорецепции и возможностей ее модификации на фоне медикаментозной терапии Р-блокаторами у больных с артериальной гипертензией и с хронической сердечной недостаточностью.
Рецепторная теория, строение Р-адренорецептора,
основные характеристики Впервые идея о наличии в клетке рецепторной субстанции, которая селективно связывает препарат на клеточной поверхности, была высказана Langley (1878) в работе по влиянию пилокарпина и атропина на секрецию слюнных желез и Erlich (1909) в исследованиях на змеиных токсинах. «Corpora non agunt nisi fixata» (Лекарства не действуют, пока не свяжутся), — этот постулат Эрлиха лег в основу современной ре-цептологии. И действительно, в настоящий момент известно, что эффекты подавляющего большинства лекарственных средств (ЛС) связаны с физико-химическими взаимодействиями между молекулами лекарственного вещества (ЛВ) и специфическими молекулами, их частями или молекулярными комплексами живого организма, т. е. узнающими частями рецепторов [10].
Достижения современной генетики и молекулярной биохимии по клонированию специфических
Таблица 2
Механизмы антигипертензивного действия ß-адреноблокаторов ( по Appleton, Lange, East Norwalk, CT, USA)
Снижение сердечного выброса
Центральное действие на симпатоадреналовую систему Ингибирование выработки ренина Уменьшение венозного возврата и объема плазмы Уменьшение периферического сосудистого сопротивления Восстановление чувствительности барорецепторов
Эффекты на пресинаптические ß-адренорецепторы, уменьшение высвобождения норадреналина Предотвращение прессорного ответа на катехоламины при физической нагрузке и стрессе
мРНК и связыванию радиолигандов позволяют анализировать состояние целого класса рецепторов, связанных с активацией G-протеина, в том числе состояние Р-адренорецепции в организме больного, а синтез меченных радиоактивной и фотоаффинной метками адренергических соединений позволяет изучать физико-химические свойства рецепторных молекул [11]. О клонировании генов Р-адренорецепторов было сообщено еще в 1986 году английским ученым Dixon et al., что позволило расшифровать аминокислотную последовательность и провести ее полный структурный анализ.
В настоящий момент известно, что, как и большинство рецепторных структур организма, по химическому строению Р-адренорецепторы являются гликоп-ротеинами. Их белковая цепь состоит из семи гидрофобных доменов, каждый их которых образует трансмембранную спираль с находящимися между ними гидрофильными петлями, расположенными попеременно по обе стороны клеточной мембраны. Концевая область белковой молекулы адренорецептора, содержащая аминогруппу, расположена внеклеточно, а содержащая карбоксильную группу — внутриклеточ-но [11, 12].
Взаимодействие лиганда с рецептором приводит к конформационному изменению молекулы рецептора и связыванию комплекса лиганд-рецептор с гуани-динсвязывающим белком G. При этом происходит снижение сродства белка к ГДФ, высвобождение его из связи и образование новой связи гуанидинсвязы-вающего белка с ГТФ. При образовании новой связи белку сообщается заряд, вследствие чего уменьшается сродство лиганда к рецептору и лиганд-рецептор-ный комплекс распадается. Однако связывание ГТФ индуцирует взаимодействие белка с аденилатцикла-зой, которая катализирует образование цАМФ, которая, в свою очередь, через цАМФ-зависимую проте-инкиназу индуцирует фосфорилирование субстратных белков и оказывает непосредственное влияние в органах и тканях. При этом синтез цАМФ происходит до тех пор, пока ГТФ не гидролизируется до ГДФ и не высвобождается из связи с G-протеином [11].
Применение антагонистов Р-адренорецепторов приводит к уменьшению активности протеинкиназы,
что тормозит фосфорилирование кальциевых каналов с ограничением тока кальция внутрь клетки в период индуцированной деполяризации, кальций-ин-дуцированное высвобождение кальция из саркоплаз-матического ретикулума и ограничивает уровень ци-тозольного кальция. Уменьшается частота и эффективность проведения импульса, сила сокращения, обеспечивая отрицательные хроно-, дромо-, батмо- и инотропный эффекты [13].
Столь подробный анализ рецепторного взаимодействия приведен потому, что при различных патологических состояниях происходит изменение количества и структуры рецепторов, и знание фармакологом точки приложения действия применяемого лекарственного средства на молекулярном уровне может помочь в решении проблемы выбора адекватной терапии и преодолении механизмов резистентности.
Состояние Р-адренорецепторов при артериальной гипертонии, их модификация на фоне лечения
Предполагаемые механизмы действия Р-адреноб-локаторов, объясняющие их антигипертензивный эффект, представлены в табл. 2
Fitzgerald J.D. (1982) при объяснении антигипертензивного эффекта Р-блокаторов отдает предпочтение способности Р-блокаторов блокировать P-1-ад-ренорецепторы сердца, приводящей к отрицательному инотропному эффекту, и подавлять P-1-адреноре-цепторы почек, модулирующих высвобождение ренина .
Однако точный механизм гипотензивного действия еще до конца не ясен. Ряд авторов указывает, что, помимо способности ЛВ снижать сердечный выброс и секрецию ренина, важная роль в поддержании гипотензивного действия заключается в обратных ауторегуляторных реакциях при приеме некоторых Р-блокаторов, которые проявляются сначала в нарастании периферического сосудистого сопротивления на фоне лечения за счет усиления вазокон-стрикторных влияний Р-адренорецепторов вследствие блокады периферических р2-адренорецепто-ров, а затем в падении сосудистого тонуса [12]. Важным является понимание особенностей действия селективных pi-адреноблокаторов и их видимые преимущества.
РРВДПТОРЫ
11 1111 ■ ■ 11: - ■ •■. t;.: г |м.:-м им п i. 11ч ■,-iihi.i\ :ш||ни;|гж С|(кП№1!№ Ур.Ч-КН ЭЕШММШК .mmiv-n* X |K»i Ф^З.ЧСч Чб .Utn »HKOtft
Нй^лЁннфычЁйкнн I HKI'IUIMH KIXIH I
ЛИПЦДНЫЙ Е11СЛОЙ
ХрШШЧйСННЯ ЩтйГВДЩйЦШ! 1 ICuuiiiChhC Sptirti-m чО-.К-СТОркмм
с о о i I 5
(С) концентрациями ЛВ, можно найти величину сродства ЛВ к рецептору (равновесная константа диссоциации) через следующее уравнение зависимости между эффектом и концентрацией лекарственного вещества [10]: Уравнение 1:
В = -
C + Кд
Рис. Дефекты клеточной поверхности ре-цепторной системы в некоторых органах при различных заболеваниях [12].
G-нрй гсил Дня« I Холере
XpuHiEMet'Kaui L^pje'imu нижкттттичниитъ k.jjl'M II itaIIOII? 11 IH Псевдасппершршцднэм
В настоящий момент хорошо известно, что изменение состояния и функционирования органа сопровождается изменением плотности и чувствительности рецепторов к гормонам и нейротрансмиттерам. Причем, в организме, как саморегулирующейся физиологической системе, избыточная стимуляция приводит к снижению сигнальной трансдукции, а отсутствие стимулов — к гиперчувствительности. Существуют 3 основные структуры на поверхности клетки, которые могут подвергаться физиологической и патологической модуляции под действием гормонов, нейротрансмиттеров и лекарственных препаратов: сам рецептор, рецептор-связывающие белки (G-про-теины) и бислойная липидная мембрана [12]. Известно, что плотность рецепторов и рецептор-связываю-щих белков меняется в процессе эмбрионального развития (Blair et al. 1989) и с возрастом (Lakkata&Yin, 1982), а также при развитии патологических состояний (рис.).
Так, в работах по изучению клинического значения изменений ß-адренорецепторов на периферических лимфоцитах у пациентов с эссенциальной гипер-тензией изучались взаимоотношения между плотностью ß-адренорецепторов и их функционированием в зависимости от стадии заболевания.
Известно, что существует корреляция между степенью нарушения функции левого желудочка и изменением плотности ß-адренорецепторов лимфоцитов [15, 16, 17].
Определение плотности ß-адренорецепторов на лимфоцитах in vitro c определением количества максимально связанных ß-адренорецепторов при применении (-)-[1125]йодоцианопиндолола (ICYP) используется в качестве маркера плотности миокардиальных рецепторов [18, 19].
С помощью метода радиоактивных лигандов, определив сродство между связанной (В) и свободной
Количество максимально связанных Р-адренорецепторов (Втах) на периферических лимфоцитах в исследованиях измерялось ЗН-дигидроалпренололовым коэффициентом связывания лиганда (ЗН-ОЫА). Реактивность Р-адренорецеп-торов определялась инъекционным саль-бутамоловым тестом. Итогом работы стал вывод о том, что изменение плотности в-адреноре-цепторов и их функционирования коррелировало со степенью эссенциальной гипертонии, наличием гипертрофии миокарда левого желудочка и сердечной недостаточности. У больных с 1-2 стадией эссенци-альной гипертонии было выявлено увеличение плотности в-адренорецепторов лимфоцитов по сравнению с группой здоровых нормотензивных добровольцев, в то время как при 3-й стадии эссенциальной гипертонии плотность в-адренорецепторов снижалась параллельно снижению их функционирования. Наличие у больных с эссенциальной гипертонией сердечной недостаточности приводило к снижению показателя максимального связывания в-адренорецеп-торов и их функции в отличие от пациентов с эссен-циальной гипертонией без сердечной недостаточности [17, 21].
Однако никакой корреляции между плотностью в2-адренорецепторов лимфоцитов, гипертрофией левого желудочка и частотой осложнений артериальной гипертонии— таких, как инсульт, сердечная недостаточность, не было получено при 7-9 летнем наблюдении за пациентами с эссенциальной артериальной гипертонией 2-й стадии. Хотя авторами подчеркивается необходимость проведения расширенных исследований с включением значительного количества больных для более четкого понимания прогностического значения плотности в2-адренорецепторов лимфоцитов [21].
Лекарственные препараты, гормоны и нейротра-нсмиттеры по-разному влияют на состояние и функционирование в-адренорецепторов. Известно, что агонисты в-адренорецепторов способны приводить к явлению десенситизации, для которой характерно снижение числа в-адренорецепторов и способности агонистов активировать аденилатциклазу [12].
Увеличение плотности в-адренорецепторов на
лимфоцитах при артериальной гипертонии было выявлено и в работе Ыа1а«а В. [22]. Автором также было показано, что плотность а-адренергических рецепторов, измеренных на мембране тромбоцитов, не меняется при развитии артериальной гипертонии. Однако у пациентов с АГ не наблюдалось изменения плотности рецепторов обоих классов при ин-фузии катехоламинов в отличие от здоровых добровольцев, у которых регистрировалось выраженное снижение плотности как а-, так и Р-адренорецепто-ров. Это позволило сделать вывод о нарушении а— и Р-адренергической реакции на агонистическое воздействие у больных с артериальной гипертонией [22].
В исследовании по изучению влияния терапии карведилолом у больных с первичной легочной недостаточностью было выявлено, что месячный курс карведилола, помимо улучшения клинического статуса пациентов, приводил к восстановлению чувствительности р2-адренорецепторов[23].
Состояние Р-адренорецепторов при хронической сердечной недостаточности, их модификация на фоне лечения
Как известно, у больных ХСН сердечный выброс снижен [24], и перераспределение кровотока является приспособительным механизмом поддержания адекватного кровообращения в сердце и головном мозге на более высоком и практически нормальном уровне. Этот механизм реализуется благодаря активации симпатической нервной системы и ангиотензину II [25].
При этом, уровень плазменного норадреналина в крови больных, старадающих ХСН, повышен [18, 19], но способность миокарда реагировать на медиаторы симпатической нервной системы снижена. В то же время, содержание норадреналина в ткани сердца у больных ХСН уменьшено, иногда в 10 раз. Это указывает на уменьшение роли Р-адренорецепторов в слабеющем миокарде [25].
Плотность р1-рецепторов в миокарде снижается, вероятно, в результате устойчивой симпатической стимуляции, что имеет место у больных с хронической сердечной недостаточностью и дилятационной кардиомиопатией [12]. Также уменьшение плотности Р-адренорецепторов и соответствующих мРНК выявлено при компенсированной гипертрофии миокарда, но в данном случае оно может быть расценено как относительное и связано с увеличением массы гипертрофированных кардиомиоцитов [25].
У больных с хронической сердечной недостаточностью значительно увеличен уровень 01 — протеина [26]. Наличие дефектов 01-протеина было также выявлено при идиопатической дилятационной кардио-миопатиии и гипертрофии в исследованиях, прове-
денных на экспериментальных животных [12].
Установлены нарушения в передаче р-адренерги-ческой стимуляции на уровне рецепторов, аденилат-циклазы, G-протеина [25]. Кроме прямого влияния на плотность рецепторов и рецептор-связывающие белки, в настоящий момент доказано, что важным является и влияние патологического состояния на липидную структуру клеточной мембраны, так как она влияет как на состояние самого рецептора, так и на взаимодействие его с лекарственным препаратом. Например, липидный состав клеточной мембраны оказывает влияние на взаимодействие Р-адреноре-цепторов с Gi-протеином . Холестерин, как известно, уменьшает флюидность мембраны и, таким образом, ингибирует глюкагонстимулированную активность аденилатциклазы. Существуют данные и о том, что длительный прием алкоголя может влиять на липид-ный матрикс мембран клеток и изменять действие лекарственных препаратов на рецепторы [12].
В настоящий момент предполагается, что основой благоприятного терапевтического эффекта при применении Р-блокаторов у больных с ХСН является защита сердца от повреждающего действия катехолами-нов, уровень которых в плазме крови повышается при хронической активации симпатической нервной системы [18]. Повышение уровня норадреналина в крови на фоне активации симпато-адреналовой системы сопровождается повышением частоты сердечных сокращений (ЧСС) у больных ХСН. То есть, использование препаратов, снижающих ЧСС, должно приводить к снижению потребности миокарда в кислороде, удлинению диастолы, улучшению субэндокардиального кровообращения и, в конечном итоге, способствовать восстановлению систолической функции [19].
Эффективность применения Р-блокаторов у больных с ХСН была подтверждена в ряде контролируемых исследований: MDC (Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy Trial Study Group), MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Heart Failure), RESOLVD (Effect of metoprolol CR in patients with ischemic and dilated cardiomyopathy: the Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction Pilot Study) , COMET (a multicentre randomised double-blind study to compare the effect of carvedilol and metoprolol on mortality and morbidity in patients with moderate or severe congestive heart failure) [26-28]. Было продемонстрировано, что Р-блокаторы способны улучшать систолическую функцию у больных ХСН, снижать риск смерти от любых причин с уменьшением риска сердечно-сосудистой, внезапной смертности и смертности, обусловленной прогресси-рованием ХСН [26, 27].
В свете расширяющегося использования Р-бло-каторов при ХСН, особое значение приобретает способность фармакологических препаратов корре-
гировать имеющиеся изменения на рецепторном уровне.
Показано, что при применении метопролола тарт-рата у больных ХСН наблюдалось улучшение чувствительности и повышение экспрессии р1-ре-цепторов, что указывает на восстановление прохождения сигнала с улучшением функции миокарда [19]. В то же время, под влиянием другого р1-блокатора — карведилола изменения экспрессии р1- адренорецеп-торов и улучшение функции миокарда были практически не связаны [29]. Еще в одном исследовании по применению метопролола с немедленным высвобождением наблюдалась тенденция к нормализации плотности миокардиальных Р-адренорецепторов, причем плотность Р-адренорецепторов значительно повышалась в биоптатах из правого желудочка, взятых у пациентов, которым курс метопролола назначался на фоне длительной стандартной терапии ХСН. Но в биопсиях больных, продолжавших получать в этот период только стандартную терапию, этот показатель продолжал оставаться на базальном уровне. Нормализация плотности лимфоцитарных Р-адрено-рецепторов в результате лечения метопрололом коррелировала с повышением фракции выброса левого желудочка еще в нескольких локальных исследованиях [19].
В исследовании, направленном на уточнение механизмов положительного влияния Р-блокаторов на функцию сердца у больных с ХСН и дилатационной кардиомиопатией (ДКМП), тестировалась гипотеза о возможном влиянии терапии р-блокаторами метоп-рололом и карведилолом на экспрессию миокарди-альных генов. Известно, что некоторые категории генов, модифицирующих контрактильность миокарда и его гипертрофию, могут быть вовлечены в процессы структурных и функциональных изменений при ДКМП.
В частности, эти изменения могут заключаться в способности генов изменять экспрессию Р-адренер-гических рецепторов, кальций-связывающих протеинов и изоформ тяжелых цепей миозина [30]. Поэтому именно эти категории генов рассматриваются, в первую очередь, в качестве мишеней модифицирующего действия Р-блокаторов.
В исследовании измерялись уровни мРНК этих генов и количество Р-адренорецепторов в биоптатах, полученных из септального эндомиокарда правого желудочка. Измерения проводили до начала лечения и через 6 месяцев после начала активной терапии, изменения в экспрессии генов сравнивали с изменениями фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ).
Пациенты с ДКМП имели сниженные уровни мРНК р1— адренорецепторов, тяжелых цепей р-мио-зина и кальциевой АТФазы саркоплазматического ретикулума, по сравнению с группой контроля, и у
них наблюдался более высокий уровень мРНК пред-сердного натрийуретического пептида. Количество ßl—адренорецепторов в пропорциональном отношении к общему уровню ß-адренорецепторов было ниже у больных с ДКМП, чем в группе контроля.
Различий в нарастании ФВЛЖ, гемодинамичес-ких параметрах, экспрессии генов не было выявлено в подгруппах пациентов, получавших лечение метоп-рололом или карведилолом. У пациентов, ответивших на лечение ß-блокатором, что определялось по нарастанию ФВ ЛЖ не менее чем на 5 единиц, отмечалось увеличение количества тяжелых цепей ß-мио-зина и мРНК кальциевой АТФазы саркоплазматичес-кого ретикулума (статистически значимые изменения), общего количества ß-адренорецепторов и ßl-подтипа, также наблюдалось снижение мРНК тяжелых цепей ß-миозина. Среди пациентов, леченных ß-блокаторами, вне зависимости от ответа на терапию, разницы в изменениях мРНК или экспрессии белков ß-адренорецепторов найдено не было.
Роль полиморфизма ß1 и ß2-адренорецепторов в развитии АГ и ХСН и прогнозировании эффективности терапии ß-адреноблокаторами
Недавние успехи современной генетики и молекулярной биологии в изучении структуры рецепторов создали предпосылки для выдвижения многочисленных гипотез о роли полиморфизма рецепторов как в развитии заболевания, так и в прогнозировании эффективности медикаментозной терапии.
Рядом ученых предпринимались попытки оценить роль полиморфизма ßl- и ß2-адренорецепторов в развитии эссенциальной гипертонии, гипертрофии левого желудочка и соотношении с индексом массы тела [31, 32]. Не было выявлено зависимости между полиморфизмом ß2-адренорецепторов, индексом массы тела и артериальным давлением при обследовании взрослых мужчин европеоидной расы [33]. Хотя была выявлена достоверная корреляция более выраженной венодилятации после назначения изопро-теренолола и полиморфизма гомозиготного аллеля по Glu в кодоне 27 [34]. При исследовании полиморфизма ßl-адренорецепторов в 389 положении аминокислотной последовательности по наличию Arg или Gly было выявлена ассоциация полиморфизма R389G с гипертензивным статусом при обследовании добровольцев мужского пола [33].
Группой итальянских ученых была выдвинута гипотеза о том, что полиморфизм, ассоциированный с увеличением адренергической стимуляции сердца, увеличивает риск прогрессирования сердечной недостаточности [32]. В проведенных ранее исследованиях in vitro было показано, что наличие Arg в положении 389 аминокислотной последовательности рецептора, соотносится с трехкратно превышенными
уровнями изопротеренолол-стимулированной активности аденилатциклазы в сравнении с полиморфизмом Gly 389. Полиморфизм ßl— и ß2-адренорецепто-ров также может быть ассоциирован с увеличением толерантности к физической нагрузке, ингибирова-нием апоптоза [32].Однако в этом исследовании не было выявлено никаких различий в частоте встречаемости полиморфизмов ßl— и ß2-адренорецепторов и их комбинации в группе пациентов с ХСН и в контрольной группе здоровых добровольцев.
Полиморфизм не является ни мишенью действия препарата, ни вовлекается в процессы распределения лекарственного средства в органах и тканях, однако, даже в немногочисленных фармакогенетических исследованиях уже было показано влияние генотипа на эффективность применяемой терапии и возможность прогнозирования ответа на препарат. Генотип пациента за исключением редких соматических мутаций не меняется в течение жизни, что объясняет возможность его однократного определения [34].
Существование значительной межиндивидуальной вариабельности антигипертензивного эффекта при применении ßl-адреноблокаторов в монотерапии побудило группу американских ученых изучить влияние двух основных полиморфизмов ßl-адрено-рецепторов на антигипертензивный эффект при применении метопролола у больных с неосложнен-ной гипертонией [35]. Исследовались 49 и 389 кодо-ны ßl-адренорецепторов. У пациентов, гомозиготных по аллелю Arg в положении 389, наблюдалось трехкратно более выраженное снижение суточного диастолического артериального давления (ДАД), чем у пациентов — носителей вариантного аллеля. Дип-лотип ßl-адренорецептора также являлся проности-чески-достоверным предиктором ответа у пациентов с генотипом Ser49Arg389/Ser49Arg389. Артериальное давление у этих пациентов снизилось на 14,7 мм рт.ст. по сравнению с 0,5 мм рт.ст. у пациентов с Gly49Arg389/ Ser49Gly389 генотипом. Эти данные позволили заключить, что полиморфизм ßl-адрено-рецептора является важным фактором прогнозирования антигипертензивной эффективности метопро-лола при применении у больных с артериальной гипертонией [35].
В исследовании BEST была предпринята попытка изучить роль полиморфизма ßl-адренергических рецепторов в предикции клинической эффективности при применении ß-блокаторов у больных с ХСН. Цель исследования заключалась в возможности объяснения вероятных причин неэффективности лечения у ряда пациентов.
Проведенное ранее экспериментальное исследование по моделированию сердечной недостаточности у линии 3-месячных трансгенных мышей и медикаментозной терапии ß-адреноблокатором выявило
роль Arg 389 генотипа в ответе на антагонист ß-адре-нергических рецепторов. После проведения исследования по применению буциндолола у больных с ХСН III-IV класса по NYHA был выполнен фармакогене-тический анализ образцов ДНК, в результате которого было установлено отсутствие различий в базовых характеристиках больных с генотипом Arg 389 и носителях Gly 389 (гомозиготных по этому аллелю и гетерозиготных Arg/Gly 389). Но было выявлено, что терапевтическая эффективность при применении бу-циндолола отсутствовала в группе Gly 389-носителей, что доказывает роль полиморфизма ß-адренорецеп-торов в фармакологическом эффекте буциндолола. Автор исследования считает, что эта зависимость является классовой характеристикой всей группы ß-ад-реноблокаторов [36].
Успехи современной фармакологии в расшифровке механизмов действия препаратов на молекулярном уровне и распознавании причин их неэффективности приводят к созданию качественно новых классов ЛС, ингибиторов мРНК рецепторов.
В исследовании Zhang et al. [37] тестировалась способность ингибитора мРНК ßl—адренергических рецепторов олигонуклеотида оказывать антигипер-тензивный эффект и ингибировать кардиальные ß1-адренорецепторы линии гипертензивных крыс. Исследование показало, что однократное введение препарата приводило к значительному снижению плотности ßl-адренорецепторов на 30-50% без влияния на ß2-адренорецепторы. Артериальное давление снизилось к 20 дню с максимальным снижением на 38 мм рт.ст. Интересен и тот факт, что при значительном снижении ßl-адренорецепторов в сердце и почках никаких изменений ßl-адренорецепторов головного мозга не произошло. Частота сердечных сокращений также не менялась в эксперименте. В группе сравнения, получавшей ß-блокатор атенолол, отмечалось снижение артериального давления на l0 мм рт.ст. с развитием выраженной брадикардии [37].
Ограниченность и противоречивость данных, полученных в различных исследованиях, требуют дальнейшего изучения вопроса об изменении структуры и функции рецепторного аппарата на фоне артериальной гипертонии и ХСН и возможностях его модификации под действием лекарственных препаратов группы ßl-адреноблокаторов.
Дальнейший прогресс фармакологии в изучении механизма взаимодействий лекарственных веществ и рецепторов и изучения роли предикторов эффективности предполагаемой медикаментозной терапии должен не только способствовать созданию качественно новых классов препаратов, но и повышать качество лечения уже известными и проверенными лекарственными средствами с использованием полного потенциала их возможностей.
Литература
1. Ольбинская Л. И., Сизова Ж. М. Фармакотерапия хронической сердечной недостаточности/ Москва, «Русский врач», 2002: 6-7.
2. Аронов Д. М. Статины снижают смертность и улучшают течение атеросклеротических заболеваний//СошШит Medicum 2001, 3б: (10) , 456-463.
3. Consensus recommendations for the management of chronic heart failure// Am. J. Cardiol. 1999;83(suppl. 2A):A1-38.
4. The 6th of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure/ NIH Publication 1997;98:1080.
5. Обрезан А.Г., Вологдина И. В. Хроническая сердечная недоста-точность//«Вита-Нова», Санкт-Петербург. 2002:178.
6. Humma L.M., Terra S.G. Pharmacogenetics and Cardiovascular Disease. Am. J. Health-Syst. Pharm. 59(13):1241-1252.
7. Wilhelmsen L, Rosengren A, Eriksson H et al. Heart Failure in the general population of men — morbidity, risk factors and prognosis//J. Int. med. 2001;249:253-61.
8. Kannel WB. Vital epidemiologic clues in heart failure// J. Clin. Epidemiol. 2000;229-35.
9. Adams KF. New epidemiologic perspectives concerning mild-to-moderate heart failure//Am. J. Med. 2001:110:6S-13S.
10. Сергеев П.В., Галенко-Ярошевский ПА., Шимановский Н.Л. «Очерки биохимической фармакологии» РЦ «Фармединфо», Москва. 1996.
11. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. «Рецепторы» Москва — Волгоград, 1999.
12. Kenakin T. Drugs and Receptors Drugs, 1990 40 (5): 666-687.
13. Егорова Н.А., Манешина OA. Применение метопролола при стенокардии// Фарматека №8. 2004.
14. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. //Клиническая фармакология и фармакотерапия. Москва, «Универсум Паблишинг» 2000.
15. Yamada S, Ohkura T, Uchida S et al. A sustained increase in beta-adrenoreceptors during long-term therapy with metoprolol and biso-prolol in patients with heart failure from idiopathic dilated cardiomy-opathy//Life Sci. 1996; 58: 1737-44.
16. Ishida S, Makino N, Masutomo K et al. Effect of metoprolol on the beta-adrenoceptor density of lymphocytes in patients with dilated car-diomyopathy//Am. Heart J. 1993; 125(5 Pt 1): 1311-5.
17. Yingxin P, Jiang S, Xiaoyong Q et al. Changes and significance of subtype function of beta-adrenoreceptors in left ventricular remodeling of hypertension//Jpn. Heart J. 2003 Nov; 44(6): 933-42.
18. Prakash A., Markham A. Metoprolol : A Review of its Use in Chronic Heart failure//Drugs 2000 Sep ; 60(3): 647-678.
19. Белоусов Ю.Б. Место метопролола в лечении хронической сердечной недостаточности// Фарматека № 4- 2002, 33-43.
20. Peng Y, Ma S, Zhang S et al. Clinical significance of changes in beta-adrenoreceptors in peripheral lymphocytes in patients with essential hypertension//Chin. med. 2000 Dec; 113 (12) : 1064 - 7.
21. Parfenova E.I., Krasnikova T.L., D'iakonova E.G. et al. Density oflym-phocyte beta-2 adrenoreceptors in the course of hypertension// Klin. Med. (Mosk). 1995;73(5):38-40 [Abstracts].
22. Halawa B. Arterial hypertension. Density of alpha 1 and alpha 2 adrenergic receptors in blood platelets, beta adrenergic receptors in the lymphocytes and serum catecholamine levels// Kardiol. Pol. 1991;35(12):340-4.
23. Irodova N.L., Krasnikova T.L., Masenko V.P. et al. Carvedilol in treating primary pulmonary hypertension patients: effect on severity of cardiac failure, degree of pulmonary hypertension, concentration of catecholamines in blood plasma and dependence of cyclic AMP synthesis in lymphocytes on beta-adrenergic receptors//Ter. Arkh. 2002;74(8):30-4 [Abstracts].
24. Teerlink J.R., Massie B.M. Beta-adrenergic blocker mortality trials in congestive heart failure// Am. J. Cardiol. l999;84: R94-l02.
25. Моисеев В. С. Сердечная недостаточность и достижения генетики// Сердечная недостаточность. 2000 Т. l-№4, l2l-l30
26. Poole-Wilson P,Remme WJ. COMET: a multicentre randomized double-blind study to compare the effect of carvedilol and metoprolol on mortality and morbidity in patients with moderate or severe congestive heart failure (NYHA II-IV) [Abstract]//Cardiovasc. Drugs Ther. l999; l3:24.
27. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure; Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF)//Lancet l999; 353: 200l-7.
28. The RESOLVD Inverstigators. Effects of metoprolol CR in patients with ischemic and dilated cardiomyopathy: the Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction Pilot Study// Circulation 2000; l0l: 378-8.
29. Sigmund M, Jacob H, Becker H, et al. Effect of metoprolol on myocardial beta-adrenoreceptors and Gia-proteins in patients with congestive heart failure// Eur. J. Clin. Pharmacol l996; 5l: l27-32.
30. Lowes B.D., Gilbert E.M., Abraham W. T.et al. Myocardial Gene Expression in Dilated Cardiomyopathy Treated with beta-Blocking Agents Pharmacol 2002, May; 3469l80:l357-l365.
31. Lowes B.D., Gilbert E.M., Abraham W.T. et al. Myocardial Gene Expression in Dilated Cardiomyopathy Treated with beta-Blocking Agents Pharmacol 2002, May; 3469l80:l357-l365.
32. Colovo L., Gelatti U., Metra M. et al. Role of ßl- and ß2-adrenoreceptor polymorphisms in heart failure: a case — control study//Eur. Heart J. 2004 Sep,25(l7) l534-l54.
33. Shioji K, Kokubo Y, Mannami T et al. Association between hypertension and alpha-adducin, betal-adrenoreceptor, and G-protein Beta3 subunit genes in the Japanese population; the Suita study hypertens //Res. 2004 Jan;27(l):3l-7.
34. Evans W. E., McLeod H. L. Pharmacogenomics — Drug Disposition, Drug Targets, and Side Effects // N. Engl. J. Med. 348:538-49 Feb 6, 2003 №6.
35. Johnson J.A., Zineh I, Puckett B.J. et al. Beta l-adrenergic receptor polymorphisms and antihypertensive response to metopro-lol//Clin-Pharmacol-Ther. 2003 Jul; 44-52.
36. Stephen B Liggett BEST Substudy: Betal-adrenergic Receptor Polymorphism and the Prediction of Clinical Response in the beta-Blocker Evaluation of Survival Trial Presented at the 8th Annual Scientific Meeting of the Heart Failure Society of America; September l2-l5, 2004; Toronto, Ontario, Canada.
37. Zhang YC, Bui JD, Shen L, Phillips MI Antisense inhibition of beta(l)-adrenergic receptor mRNA in a single dose produces a profound and prolonged reduction in high blood pressure in spontaneously hypertensive rats//Circulation. 2000 Feb l5;l0l(6):682-8.
Abstract
Despite modern pharmacology's advances in developing new medication forms, some patients still are therapy-resistant. This review is devoted to beta-adrenoreceptor status, function, and modification during beta-adrenoblocker treatment in patients with arterial hypertension and chronic heart failure. Possible causes of beta-blocker resistance are described, including receptor-medication interaction, and beta-adrenoreceptor polymorphism.
Keywords: beta-adrenoblockers, beta-adrenoreceptor polymorphism, chronic heart failure.
Поступила 17/05-2005
