CC BY
24
Scientific Research of the Union of Scientists in Bulgaria - Plovdiv, series G. Medicine, Pharmacy and Dental medicine, Vol. XVII, ISSN 1311-9427, International Conference of Young Scientists, 11 - 13 June 2015, Plovdiv
СЪВРЕМЕННИ ПОДХОДИ ПРИ ХАРАКТЕРИЗИРАНЕ ПАТОГЕНЕЗАТА НА ПРЕЕКЛАМПСИЯТА
Д-р Елена Д. Димитракова, дм Клиника по акушерство и гинекология, УМБАЛ „Св.Георги" Пловдив
CONTEMPORARY APPROACHES TO THE CHARACTERIZATION
OF PREECLAMPSIA Elena Dimitrakova, Md, Phd Department Of Obstetrics And Gynecology, Medical University, Plovdiv
Abstract
Introduction. Preeclampsia remains an enigmatic disease and a leading cause for maternal and perinatal mortality. The current review examines maternal fetal interactions on the basis of several major factors which are thought to be instrumental in the pathogenesis of preeclampsia: placental ischemia, impaired immune adaptation, vascular endothelial dysfunction and genetics. On the basis of our own results in the examination of major placental angiogenic factors (sFlt-1, PLGF) in the context of cellular immunity (studying the lymphocyte populations and subpopulations) and the cytokine profile, we propose our own hypothesis for the pathogenesis of preeclampsia.
Conclusion: The combination of serum levels of placental angiogenic factors and the cellular immunity contributes to earlier diagnosis of preeclampsia. Further studies are needed to examine this hypothesis.
Key words: preeclampsia, sFltl, PLGF, lymphocyte subpopulations, proinflammatory cytokines
Роля на плацентата. Съвременното схващане за развитието на прееклампсия определя на плацентата ключова роля,тъй като симптомите на това заболяване изчезват скоро след раждане или след прекъсване на бременността и премахване на плацентата.Очевидно е също,че наличието на фетус не е необходимо,тъй като някои случаи на mola hydatidosa, при които матката съдържа дезоргаризирана плацентарна тъкан,също се усложняват от това състояние/1/.Page EW /1999/ за първи път съобщава данни, за жени с прееклампсия,чиито плаценти са лошо перфузирани,характерен признак,който по-късно се свързва с дефектно трофобластно проникване в миометриалната част на спиралните артерии/2,/.
Плацентарно съдово ремоделиране. При нормална бременност трофобластното проникване в спиралните артерии ги дилатира,прави ги меки и неотговарящи на вазоконстриктори,но при наличие на дефектно проникване спиралните артерии запазват мускулно-еластичните си качества и отговора на вазоактивни субстанции,което води
до плацентарна исхемия/3,4,5,22,30,31,32,41/. На по-късен етап като резултат от тази исхемия се освобождават фактори от плацентата в майчината циркулация,които водят до мултисистемни усложнения на бременната с прееклампсия/13,14,16,33,37,38,39/. Ня-кои клинични и лабораторни изследвания силно подкрепят ролята на плацентарната исхемия в патофизиологията на прееклампсията/17,18,19,23,32,42,43/. С Доплер-ехография се установява понижение на утеро-плацентарната перфузия преди клиничното начало на преклампсията и може да служи за рутинна антинатална предикция на предстояща прееклампсия и интраутеринна ретардация на плода/12/.Плацентарното съдово ремоделиране при нормална бременост и прееклампсия предсавено по Sacks G.et al.(4) e отразено в фигура
Фиг.1. Плацентарно съдово ремоделиране при нормална бременност и при прееклампсия.
Прееклампсията протича в два етапа.
• Първият е свързан с дефектно трофобластно проникване в майчините спирални артерии ,което предизвиква плацентарна исхемия и нарушена утеропалацентарна перфузия. Освобождаването на плацентарни протеини,растежни фактори,плацентарни хоромони и проинфламаторни цитокини води до силен възпалителен отговор от страна на майчиния организъм/6,21/.
• Вторият етап е свързан с последвалата ендотелна активация и дисфункция,които са причина за появата на мултисистемни усложнения/9/.Рисковите фактори ,ангажирани в дефектното трофобластно проникване са: първа бременност, диета,раса, многоплодна бременност и анамнезата за прееклампсия в предишна бременност/44/
Човешката плацента произвежда широк спектър от важни молекули,чиито точен баланс е необходим по време на бременността/. При прееклампсия този баланс е нарушен и откриването им е показател за плацентарна дисфункция. Многобройни проучвания съобщават промени в нивата на част от тези фактори/23,25,28,30,32,33,35,36,38,40/. Два антиангиогенни фактора имат особено значение в патогенезата на прееклампсията,тъй като показват пови-шение в майчината плазма в сравнение с нормална бременност на: разтваримата fms-ти-розин киназа-1^№Ю) - разтворим VEGF рецептор и разтворимия Endoglin - корецептор за TGF-p./12,13,15,16,46,47/ Един по-рядко съобщаван такъв фактор е кортико-тропин рилизинг фактор (СКР). При нормалното му отделяне от хипоталамуса CRF стимулира освобождаването на АКТХ-меланоцит стимулиращ хормон /пептид/ от хипофизата Установено е ,че същият 132
хормон се секретира от плацентата в майчината кръв в наноморални концентрации по време на нормална бременност, а при хипертонична бременност неговите нива са около три пъти по-високи. Наличието в кръвта на CRF-свързващ протеин,който неутрализира активността на плацентарния CRF но се предполага,че той не влияе директно на хипертонията,провокирана от бременността. Предполага се,че ако дефектното трофобластно проникване не се коригира след 10-12 гестационна седмица плацентата започва да отделя в майчината циркулация друг такъв фактор - неврокинин В /НКВ/. Изключително високи нива на НКВ са установени в плазмата на преекламптички в третия семестър,при които трофоблостното проникване никога незавършва задоволително/7/. Лесно е да се предположите по време на бременност секрецията на НКВ от плацентата активира периферните неврокинин NK-рецептори и може да отговаря за някои от хемодинамичните адаптации,наблюдавани при бременност. Според Page EW/7/ активирането на НК-3 рецепторите/предпочитаните рецептори за НКВ/ в съдовата система води до контракция на хепаталната портална система,вазоконстрикция на мезентералната съдова система и тахикардия. По-нататък намаляването на кръвотока към черния дроб води до натрупване на токсични метаболитни продукти като липидни пероксидази,които допринасят за ендотелното клетъчно увреждане и дисфункция. При по-тежките случаи концентрацията на НКВ може да стимулира переферните НК-1 рецептори върху тромбоцитите и неутрофилите и тези върху мозъчните кръвоносни съдове като участва в проявите на еклампсията. Директното влияние на отделените от плацентата НКВ върху утероплацентарното кръвоносно русло е доказано експерементално . Представлява интерес да се отбележи,че НКВ е доказано,че регулира експресията на вазоактивен адреномедулин от плацентарния трофобласт, който заедно с другите два маркера на енодотелна дисфункция-лептин и инхибин участва в патогенезата на прееклампсията. Според Vitoratos N /8/ лептинът може да предскаже появата на прееклампсия преди нейната клинична изява. От факторите регулиращи плацентарното съдово ремодилиране през последните десет години се проучва ролята на хипоксия-индуциращия фактор 1/HIF-1/. Това е фактор,който ръководи транскрипционните отговори за хипоксия на всички телесни клетки. Повишената HIF-1 активност при преклампсия, HIF-1 таргетния ген и трансформиращия тъканен фактор-В (TGF-B) блокират цитотрофобластната инвазия/10,34/
Патогенетични механизми.Механизмите,чрез които възниква прееклампсията са неясни,но се счита,че участват множество фактори:майчини,бащини и фетални.Най-важни са следните фактори:
• Майчина имунологична толерантност
• Ненормална имплантация на плацентата
• Сърдечно-съдови и възпалителни промени
Генетични фактори
Имунологични фактори. Считат се за ключови фактори при прееклампсия -важен компонент/21/. Майчино-феталната маладаптация е харктерна с дефектно взаимотношение между утеринните NK клетки и феталнитеНЬА-C антигени Това води до хистологични промени подобно на тези при остро отхвърляне на присадката Ендотелната дисфункция,характерна за прееклампсията може да се дължи на екстремна активация на левкоцитите в майчината циркулация,както става ясно от активирането на тип 1 Т- хелперите
Плацентация при прееклампсия. Плацентарната имплантация с абнормална трофобластна инвазия е една от важните причини за хипертониата свързана с прееклампсия/22,23/. Факт е,че проучвания показват степента на непълна трофобластна ивазия в спиралните артерии в директна корелация с тяжестта на последващата майчина хипертония. Това е тъй като плацентарнатна хипоперфузия,резултат от непълна инвазия води по неяссен засега механизъм, свързан с освобождаване на системни вазоактивни субстанции,които предизвикват засилен възпалителен отговор,вазоконстрикция,ендотелно увреждане,капилярна пропускливост ,хиперкоагулация, дисфункция на тромбоцитите, които допринасят за органната дисфункция и различните клинични прояви на заболяването/20-21,23,24/.
Нормална плацентация и псевдоваскулогенеза . При нормална бременност субгрупаот цитотрофобласти мигрират през мястото на имплантация и инвазират tunica media на майчините спирални артерии и заместват техния ендотел в хода на процеса известен като псевдоваскуларизация/24/ Трофобластната диференциация в инвазивния път включва промяна в експресията на множество различни класове молекули,включващи цитокини,адхезионни молекули,екстрацелуларен матрикс,металопротеинази и клас 1b на основния хистокомпатибилен комплекс /HLA-G//25,26/ Например по време на нормалната диференциация, инвазиращите трофобласти променят тяхната експресия на адхезионни молекули от такива харктерни за епителните клетки (интегрин алфа 6,бета 1, алфа 5/бета 5 и Е-кадхерин) в ендотелни клетки В резултат на тези промени майчините спирални артерии се трансформират от малки, мускулни артериоли в ниско-резистентни висококапацитетни съдове/31/. Ремоделирането на тези артериоли вероятно започва през първия триместър и продължава до края на 18-20 гестационна седмица. Точната гестационна възраст, на която инвазията спира е неизвестна/22,42/
Нарушение в псевдоваскуларизацията при прееклампсия.
Повърхностната плацентация при прееклампсия е резултат от фактът,че инвазията на децидуалните артериоли от цитотрофобластите е непълна. Това се дължи на неефективна промяна в молекулярната експресия,необходима за диференцирането на трофобластите,което е изискване за псевдоваскуларизация.Например активирането на матрикс металопротеиназа-9(MMP-9) иНЬА^молекули,които сеустановяват принормалноинвазиращицитотрофобласти, не се откриват/43/.Инвазивните цитотрофобласти не успяват да заместят tunica media,което означава,че повечето интактни артериоли,които са способни за вазоконстрикция остават непроменени.Хистологичното изследване на плацентарното ложе показва малко на брой цитотрофобласти извън децидуалния слой/42/.Първичната причина тези инвазивни цитотро-фобласти да претърпят псевдоваскуларизация остава неясна. Предполагат се имунологични и генетични фактори.
Ендотелна дисфункция. Данни показват,че дисбалансът на проангиогенни и антиангио-генни фактори продоцирани от плацентата играят важна роля в медиирането на ендотелната дисфункция12,25,39/. Ангиогенезата има критично значение за плацентацията и нормалното взаимодействие между трофобласт и ендотелиум. Няколко циркулиращи маркери от увреде-ни ендотелни клетки са увеличени преди развитие на симптоми при прееклампсиял. Това са ендотелин, клетъчен фибринектин и плазминоген инхибиращ активатор 1,с променен проста-циклин/тромбоксан профил/13/Данните показват,че охидативния стрес,циркулаторната маладаптация,въпалението, и хормонални,минерални и метаболитни нарушени водят до ендотелна дисфункция в патогенезата на прееклампсията/12,21/
Ангиогенни фактори. Циркулиращите проангиогенни фактори от плацентата включват съдовоендотелния тъканен фактор(VEGF) и плацентарния тъканен фактор (PLGF). Ан-тиангиогенните фактори са sFltl и разтворимия Ендоглин(sEng). VEGF и PLGF промоци-рат ангиогенезата като взаимодействат с VEGF рецепторната фамилия. Taylor et al установя-ват ,че високите нива на плацентарния растежен фактор (PLGF) намаляват при жени,които по-късно развиват прееклампсия/28/ Спадането на серумните нива се забелязват още в нача-лото на II-я триместър при жени които развиват прееклампсия и рестрикция на плода. В едно друго проучване Maynard et al установяват ,че серумните нива на VEGF и PLGR са намалени при жените преклампсия/15/. Степента на намаление на VEGF е по-малка от тази на PLGF. Bills et al считат,че циркулиращите VEGF-A нива при прееклампсия са биологичноактивни поради загуба на поддтискането на VEGF рецептор 1 от PLGF-1 и VEGF165b и може би участват в повишението на съдовия пермеабилитет при прееклампсия/45/
Разтворим Fms-like tyrosine kinase 1 рецептор.Рецептор sFlt1 е разтворима изоформа на Flt-1,която е трасмембранен рецептор за VEGF. Макар,че sFlt1 не притежава трансмембранен домен,той съдържа лигант-свързващата област и е способен да сврзва циркулиращите VEGF и PLGF^to предотвратява свързването на тези фактори с трансмембранните рецептори т.е. 134
sFlt-1 има антиангиогенен ефект/15,38/
Разтворим ендоглин^ endoglm).Серумнияг ендоглин (sEng) е разтворима изоформа на ко-рецептора за трансформиращия расгежен фактор бега (TGF-beta) Ендоглинът се свързва с TGF-beta в асоциация с TGF-beta рецптора.Разтворимата изоформа TGF-b домен може да се свърже с циркулиращия TGF-beta и да понижи неговите циркулиращи нива. TGF-beta е проангиогенна молекула.Много автори изтъват ролята на sEnglin в патогенезата на прееклампсията/24,25,26,,46,47. В проучвания при бременни плъхове внасянето на разтворим ендоглин води до повишен пермеабилитет и хипертония.Съществуват данни,че той има синергични връзки с s Flt1,гьй като засилва ефектите на sFlt1 при бременни плъхове/34/ Освен това sEng инхибира TGF1-beta в ендотелните клетки,така също инхибира TGF-beta -1 активацията на азотен окис ,която води до вазодилатация/12/.
Генетични фактори.Множество гени участват в прееклампсията .Около 100 майчини и бащини гени са проучени за врьзка с прееклампсията,включително тези ,които играят роля в сьдовите заболявания,регулацията на крьвното налягане и захарен диабет. 20-40% от дьщери-те и 11-37% от сестрите иа жените с прееклампсия развиват заболяването /21. Тези проучвания показват висока корелация при близнаци-40%.Прееклампсията е генетично и фенотипно комплексно заболяване /11/ Вьз основа на
литературни данни и собствени резултати ние предлагаме наша хипотеза за патогенетичната верига на тази токсикоза - фиг. 2
Фигура2. Собствена хипотеза за патогенезата на прееклампсия
• В резултат на аномалии в трофобластите и/или миометриума се подтиска целе-сьобразното трофобластно проникване в него. Периспиралният трофобластен дефицит затруднява плацентарната ангиогенеза.
• Вьзниква неадекватна за функционалните потребности плацентарна перфузия. Плацентарната хипоперфузия активира механизми,насочени кьм оптимизиране и преаранжиране баланса кръвоток/ функция - структурна маса в плацентата.
• Един от тях е и повишената продукция на Fms-like thyrosine -uinase-1 (sFlt-1). По-вишената концентрация на тази киназа в серума по механизма на свързването и отделянето снижава нивото на плацентарния растежен фактор (PLGF) у бременната.
• Нарушеният баланс,в който участват ангиогенни и антиангиогенни фактори (VEGF,PLGF, sFlt1, sEndoglin) разстройва ендотелната функция. Генерализираната ендо-телна дисфункция у бременните с прееклампсия се изразява във вазоконстрикция,повишен съдов пермеабилитет, намалена тромборезистентност и повишена антигенна експресия.
• Тези патогенетични фактори определят функционалните прояви на прееклампсията - артериална хипертония,протеинурия,отоци,HELLP-синдром.
• Ендотелната дисфункця,активира вторично,чрез антигенна експресия и продукция на цитокини (IL-2, TNF-a, IL-6, IL-10) и имунни реакции у бременната.
• Те от своя страна могат допълнително да затруднят трофобластното проникване и да усилят наблюдаваните преекламптични прояви - формира се своебразен порочен кръг.
• Някои жени се адаптират към тези промени и не развиват прееклампсия,отчита се само интраутеринна ретардация. При други порочният кръг се засилва и те развиват тежка прееклампсия.
Библиография.
1.Dekker G, Sibai B. Ethiology and pathogenesis of preeclampsia: current concepts Am.J.Obstet Gynecol 1998;179 ;1359-1369.
2. Page EW. The relation between hydatid moles, relative ischemia of the gravid uterus,and the origin of preeclampsia. J.Obstet Gynecol ,1999,37:291-293.
3.Ashworth JR, Warren AY, Baker PN. Loss endothelium-dependant relaxation in myometrial resistance arteries in preeclampsia. Br.J. Obstet Gynecol 1997;104:1152-1158.
4. Sheppard BL, BonnanJ An ultrastructual study of utero-placental arteries in hypertensive pregnancy and fetal growth retardation. Br.J. Obstet Gynecol 1981;88;695-705.
5. Meekins JW, Pijnenbord R. Hanssens M. A study of placental bed spiral arteries and trophoblast invasion in normal and severe preeclamtic pregnancies. Br.J Obstet Gyne-col, 1994;101:669-674
6. Conrad KP,Benyo DF. Placental cytokines and the pathogenesis of preeclampsia, Am.J. Reprod Immunol, 1997;37;240-249.
7. Page MM, Woods RI, GardinerSM. Excessive placental secretion of neurokinin B during the third trimester causes preeclampsia. Nature 2000;405 :797-800.
8. Vitoratos N, Christodoulacos G, Kouskoini E. Alterations of maternal and fetal leptin concentrations in hypertensive disorders of pregnancy. Eur J Obstet gynecol,2001;96:52-62
9. Roberts JM, Taylor RN, Musci TJ et al. Preeclampsia: an endothelial cell disorder. Am.J Obstet Gynecol.,1989;161:1200-1204.
10. Caniggia I. Hypoxia-inducible factor -1 mediates the biological effects of oxygen on human trofo-blast differentiation through TGF-beta. J.Clin.Invest 2000;105:577-587.
11. Berends A, Bertoli-Avella AM, de Groot CJ. STOX1 gene in preeclampsia and intrauterine growth restriction. BJOG 2007;114: 1163-1187.
12. Laresgoiti-Servitje E, Nardhy Gomes-Lopez . Pathophysiology of Preeclampsia Involved Altered Levels of Angiogenic Factors Promoted by Hypoxia and Autoantibogy-Mediated Mechanisms. Biology of Reproduction 2012;87:1-7
13.Raiakumar A,Michael HM, Raiakumar A. et al. Extraplacental expression of vascular endothelial factor receptor-1(Flt1) and soluble(sFlt1) peripheral blood mononuclear cell(PRMCs) in normotensive et preeclamtic pregnant women. Placenta;2005;26:563-573.
14.George EM,Grander JP. Endothelin: key mediator of hypertension in preeclampsia Am J.Hypertens 2011;24:964-969.
15.Maynard S, Epstein FH, Karumanchi SA.,et al. Preeclampsia and angiogenic imbalance.
Annu Rev Med 2008;59:61e78
16. Kapur NK, Morine KJ, Letarge M. Endoglin:a critical mediator of cardiovascular health. Vasc. Health Risc Manag.,2013;9:195-206.
17.Khosla UM. Hyperurecemia induces endothelial dysfunction. Kidney Int 2005;67:1739
1742.
18.Bainbridge SA, von-Versen-Hoynck Uric acid attenuates throphoblast invasion and integration into
endothelial cell monolayers Am J Physiol Cell Physiol 2009;297:C440-C450.
19.Levin RJ. Cyrculating angiogenic factors and risk of preeclampsia. N Engl J Med.2004:350:672-
683.
20.Lorquet S, Pequeux C, Munaut C,Foidart JM. A etiology and physiopathology of preeclampsia and related forms.Acta Clin Beg. 2010;65:237-241.
21.Laresgoti-Servidje E A leading role for the immune system in the pathophysiology of preeclampsia. J Leukoc Biol.2013;94:247-257.
22. Kalkunte S, Lai Z, Tewari N. In vitro and in vivo evidence for lack of endovascular remodelling by third trimester trophoblast.Placenta,2008;29:871-878/
23.Mohammad N, Alen S, Jones R. Pathogenesis of preeclampsia:marinobufagenin and angiogenic imbalance as biomarkers of the syndrome.Translational Research,2012;160:99-13
24.Naljayan MV, A.Karumachi New Developments in the Pathogenesis of Preeclampsia.
Advances in Chronic Kidney Disease. 2013;20:265-270.
25.Elkholi DY, Nagy HM. Serum concentration of antiangiogenic and angiogenic factors in subclasses of preeclampsia may be an evidence of their participation in its pathogenesis. Evidence Based Women's Health Journal. 2013;3:74-79.
26.Abildgaad U, Heimdal K. Pathogenesis of the syndrome of hemolysis,elevated liver enzymes and low platelet count (HELP):areview. Erop.J Obstet Gynecol and Reprod Biol.2013;166:117-123.
27.Kim YJ. Pathogenesis and promising non-invasive markers for preeclampsia. Obstetrics&gynecology Science. 2013;56:1-2.
28.Wu Y,Xiong X, Fraser WD, Luo ZC. Association of uric acid with progression to preeclampsia and development of adverse conditions in gestational hypertensive pregnancies. Am J of Hypertension 2012;25:711-717.
29.Mijal RS, Holzman CB,Rana S. Mid-pregnancy levels of angiogenic markers as indicators of pathways delivery.J.Maternal-fetal and neonatal medicine.2012;1-7.
30.George EM, Grander JP. Mechanisms Of Hypertension in the Pathophysiology of Preeclampsia. In Muscle Elisevier,2012;1329-1337.
31.Huppertz B. Trophoblast differentiation,fetal growth restriction and Preeclampsia. Pregnancy hypertension:An Intern.J. of Women's Cardiovasc.Health, 2011;1:1,79-86
32.Espinosa J,Uckele JE,Starr RA.Angiogenic Imbalances: the obstetric perspective Am.J. Obstet Gy-necol. 2010.
33. Sialsasi M, Cohen B, SA Karimanchi, Rana S. Abnormal Placentation, Angiogenic Factors and the Pathogenesis of Preeclampsia. Obstet Gynecol Clinics of Nort America ,2010;37:2,239-253
34.Qi-Chen L Liu B et al. The role of autocrine IGF P1 in endothelial cell activation induced by phagocytosis of necrotic throphoblast: a possible role in the pathogenesis of preeclampsia. The J Pathology 2010;221:87-95.
35. Young BC, Richard J, Levine S, Karumanchi SA. Pathogenesis of preeclampsia. Annual Rev.of Pathology, 2010;5:1,173-192.
36. Holston AM, C Qian, Kai F et al. Circulating angiogenic factors in gestational proteinuria without hypertension Am.J.Obstet Gynecol.2009;200:4392-402.
37. Myatt L, P Webster. Vascular biology of preeclampsia. J Thrombosis and Hemostasis. 2009;7:3,375-
384.
38. Steinberg G, EV Khankin,SA Karumanshi. Angiogehic factors and preeclampsia. Thrombosis Research, 2009;123 S93-S99.
39.Karumanchi SA, IE Stillman,MD Lindheimer. Angiogenesis and Preeclampsia . In Chesley's Hypertensive Disorders in Pregnancy. Elsevier,2009;87-103.
40.Troisi R, K Braekke, NK Harsem et al.Blood pressure augmentation and maternal circulating concentrations of angiogenic factors in delivery in preeclamptic and uncomplicated. Am J. of Obsted Gynecol., 2008;199:6,653.
41 Heazell ASP, LP Crocker. Regulation of Villous Trophoblast Apoptosis in Normal and Abnormal Pregnancies . Placenta. 2008;29:9, 772-783.
42. Papageoghiou AT, F Prefuno, K.Leslie et al. Defective endovascular trophoblast invasion in the first trimester in associated with increased maternal serum ischemia-moddified albumin. Human Reproduc-tion;2008,23:4,803-805.
43. Mutter WP, SA Karumanchi.Molecular mechanisms of preeclampsia. Miccrovasc.
Resear,2008;75:1,1-8.
44. Duckitt K,Harrington D. Risk factors for preeclampsia at antenatal booking:systematic review of controlled studies. BMJ, 2005;330:565.
