CC BY
143
_о
п ё
ш о
^ оо
ш * Vi
о 1—
О oJ
X О 1
d
S 1—
QQ I
о
1—
5
S
ъс н
23. Kataoka S., Yamada T., Chou K., Nishida R. Association between preterm birth and vaginal colonisation by mycoplasma in early pregnancy // J. Clin. Microbiol. 2006. № 44(1). Р. 51-55.
24. Kim M., Kim G., Romero R., Shim S.S., Kim E.S. Yoon B.H. Biovar diversity of Ureaplasma urealyticum in amniotic fluid, intrauterine inflammatory respons and pregnancy outcomes // J. Perinatal. Med. 2003. № 31(2). Р. 146-152.
25. Knox C.L., Cave D.G., Farrely D.J. The role of Ureaplasma urealyticum in adverse pregnancy outcome // Austral. N.Z. J. Obstet. Gynecol. 1997. № 37(1). Р. 45-51.
26. Koch A., Bilina A.,Teodorowicz L., Stary A. Mycoplasma hominis u Ureaplasma urealyticum in patients with sexualy transmitted diseases // Wien. Klin. Wochenschr. 1997. № 109(14-15). Р. 584-589.
27. Kong F. Comparative analysis and serovar- specific identification of multiple-banded antigen genes of Ureaplasma urealyticum biovar 1. // J. Clin. Microbiol. 1999. № 37(3). Р. 538-543.
28. Kong F., Ma L., James J., Gordon S., Gilbert G.L. Species identification and subtyping of Ureaplasma urealyticum using PCR - based assay // J. Clin. Microbiol. 2000. № 38(3). Р. 1175-1179.
29. Lidbrink P. Mycoplasma genitalium infection: a newly discovered STI Conference 22-23 April 2004 in Saint-Petersburg // Журнал акушерства и женских болезней. 2004 (апрель). Т. 8. С. 102-104.
30. Luku N., Lebel P., Boucher M., Doray B., Turgeon J., Brousseau R. Comparision of polymerase chain reaction assay with culture for detection of genital mycoplasma in perinatal infection. // Eur. J. Microbiol. And Infect. Diseases. 1998. № 17(4). Р. 255-263.
31. Lu R., Wang N., Zhao J. Investigation of intrauterine microbes after intrauterine operation // Zhonghua Fu Chan Ke La Zlu. 1998. № 33(3). Р 168-169.
32. Martinez M.A., Ovalle A., Santa-Cruz A. et al. Occurrence and antimicrobial susceptibility of Ureaplasma parvum (Ureaplasma urealyiicum biovar 1) and Ureaplasma urealyticum (biovar 2) from patients with adverse pregnancy outcome and normal pregnant women // Scand. J. Inf. Dis. 2002. № 33(8). Р. 604-610.
33. Mellenius H., Boman J., LundquistE.N., Jensen J.S. Mycoplasma genitalium should be suspected in unspecific urethritis and cervicitis. A study from Vasterbotten confirms the high prevalence of the bacteria // Lacaridningen. 2005. Nov. 21-27. № 102(47). Р. 3538-3540.
34. Montagut J.M., Lepretre S., Degoy J., Rousseau M. Ureaplasma in semen and in vitro fertilization // Hum. Reprod. 1991. № 6(5). Р. 727-729.
35. Nunez-Calonge R., Caballero P., Redondo C. et al. Ureaplasma urealyticum reduced motility and induces membrane alterations in human spermatozoa // Hum. Ramrod. 1998. № 13(10). Р. 2756-2761.
36. Ogasawara K.K., Goodwin T.M. The efficacy of prophylactic erythromycin in preventing vertical transmission of Ureaplasma urealyticum // Am. J. Peri-
natal. 1997. 14(4). Р. 233.
37. Ogasawara R.K., Goodwin T.M. Efficacy of azythromycin in reducing lower genital Ureaplasma urealyticum colonisation in women at risk for preterm delivery // J. Matern. Fetal . Med. 1999. № 8. Р. 12-16.
38. Patai K., Fuzi M., Kanjo A.N. et al. Severe genital mycoplasma infection following cesarean section // Orv. Hetil. 1998. № 139(11). Р. 64.
39. Shimada M., Kotani T.,Ohtaki S. et al. Clinicobacteriological studies on the nine cases with upper genital tract Mycoplasma hominis infection // Centr. Lab. for clinical investigation. Kansenshogaku Zasshi. 1999. № 73(7). Р. 646-651.
40. Taylor-Robinson D. The history and role of Mycoplasma genitalium in sexually transmitted diseases // Genitourin. Med. 1995. № 71 Р. 1-8.
41 Teng L.J, Zheng X., Glass J.I. et al. Ureaplasma urealyticum biovar speci-fity and diversity are encoded in multiple-banded antigen gene // J.Clin. Microbiol. 1994. № 32(6). Р. 1462-1469.
42. Ullman U., Schubert S., Krause R. Comparative in vitro activity of lev-ofloxacin, other fluorquinolones, doxycyclin and erythromycin against Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis // J. Antimicrob. Chemother. 1999. № 43 (Suppl.C). Р. 33-36.
43. Waites K.B., Rudd P.T., Crouse D.T. Chronic Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis infections of central nervous system in preterm infants // Lancet. 1988. I. Р. 17-21.
44. Waites K.B., Crouse D.T., Cassell G.H. Therapeutic consideration for Ureaplasma urealyticum infections in neonates // Clin. Infect. Dis. 1993. № 17 (Suppl.1). Р 208-212.
45. Wang E.E., Cassell G.H., Saucher P.J. et al. Ureaplasma urealyticum and chronic lung disease of prematurity: clinical appraisal of literature on causation // Clin. Infect. Dis. 1993. № 17 (Suppl.1). Р. 112-116.
46. Yoon B.H., Romero R., Park J.S. et al. Microbial invasion of the amniotic cavity with Ureaplasma urealyticum is associated with robust host response in fetal, amniotic, and maternal compartment // Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. № 179 (5). Р. 1254-1260.
47. Yoon B.H., Chang J.W., Romero R. Isolation of Ureaplasma urealyticum from amniotic cavity and adverse outcome in preterm labor. // Obstet. Gynecol. 1998. № 92(1). Р. 77-82.
48. Yoon B.H., Romero R., Kim M., et al. Clinical implication of detection of Ureaplasma urealyticum in the amniotic cavity with PCR // Amer. J. Obstet. Gynecol. 2000. № 183(5. Р. 130-1137.
49. Yoshida T., Deduci T., Ito M et al. Quantitative detection of Mycoplasma genitalium from first pass urine of men with urethritis and asymptomatic men by real-time PCR // J. Clin. Microbiol. 2002. № 40(4). Р. 1451-1455.
50. Скрипкин Ю.К., Богуш П.Г. // Клиническая дерматология и венерология. 2005. № 3. С. 87-93.
30
Субклинический гипотиреоз: подходы к диагностике и лечению
Н.А. Петунина Кафедра эндокринологии ФППО ММА им. И.М. Сеченова, Москва
Субклинический гипотиреоз (СГ) - это синдром, при котором отмечают повышение концентрации ТТГ в крови на фоне нормального уровня свободных Т4 и Т3.
Эпидемиология
Субклинический первичный гипотиреоз встречается в популяции значительно чаще, чем клинически выраженный (у 1,2-15 % населения). Распространенность субклинического гипотиреоза
зависит от пола и возраста пациентов, чаще он встречается у пожилых женщин.
Этиология и патогенез
Этиология субклинического гипотиреоза совпадает с этиологией клинически выраженного гипотиреоза. В большинстве случаев причинами СГ служат аутоиммунный тиреоидит, лечение радиоактивным йодом или резекция щитовидной железы по поводу тиреотоксикоза.
В основе изменений в организме лежит недостаток Т4 для обменных процессов, даже в случае его нормальной концентрации в крови. В таком случае отражением дефицита Т4 является только повышение уровня ТТГ.
Клинические признаки и симптомы
Обычно четкие симптомы гипотиреоза отсутствуют или обнаруживаются ретроспективно, после лабораторного подтверждения субклинического гипотиреоза.
У 25-50 % больных можно выявить умеренно выраженные отдельные симптомы гипотиреоза:
• снижение познавательных функций, ухудшение памяти и внимания, снижение интеллекта [№§§еЛу, 1995];
• СГ не является причиной развития депрессий, но он может снижать порог развития депрессивных состояний. У 52 % пациентов с депрес-
сией диагностирован СГ [Holland R., 1993];
• дислипидемии с повышением индекса атеро-генности, нарушения ритма и проводимости, нередко резистентных к антиаритмической терапии;
• СГ может являться причиной развития нарушений менструальной функции и бесплодия. При обследовании женщин с бесплодием и ги-перпролактинемией в 28 % случаев был выявлен СГ [Tolino A., 1991];
• взаимосвязь между высоким внутриглазным давлением и гипотиреозом [Centanni N., 1997];
• связь между миалгиями и СГ, гипохромной анемией и СГ.
Диагноз и рекомендуемые клинические исследования
Диагностика субклинического гипотиреоза включает установление диагноза СГ, определение уровня поражения и уточнение причин гипотиреоза.
Диагностика гипотиреоза и определение уровня поражения заключается в оценке уровня ТТГ и свободного Т4 с помощью высокочувствительных методов. Критерием диагноза субклинического первичного гипотиреоза является умеренное повышение уровня ТТГ (от 4,01 мЕД/л при норме 0,4-4,0 мЕД/л) в сочетании с нормальным уровнем Т4.
Причины первичного гипотиреоза уточняются с помощью:
• УЗИ щитовидной железы;
• сцинтиграфии щитовидной железы (по показаниям);
• пункционной биопсии щитовидной железы (при наличии показаний);
• определения антител к тиреопероксидазе (при подозрении на аутоиммунный тиреоидит).
Дифференциальный диагноз
Субклинический первичный гипотиреоз дифференцируют с теми же заболеваниями и состояниями, что и клинически выраженный первичный гипотиреоз.
Поскольку повышенное содержание ТТГ в крови рассматривается как основной диагностический критерий СГ, во избежание гипердиагностики данной патологии следует рассмотреть и другие возможные причины гиперсекреции ТТГ.
1. Неонатальный период. На протяжении 48 часов после родов у новорожденного происходит физиологический выброс ТТГ, обычно в пределах 20 мЕд/л, по-видимому, связанный с охлаждением.
2. Влияние некоторых фармакологических препаратов. Метоклопрамид (церукал), сульпирид (эглонил), являясь антагонистами дофамина, могут приводить к повышению ТТГ в крови, по-видимому, нарушая влияние дофамина на секрецию ТТГ. Амиодарон (кордарон), повышая в крови уровень обТ4 и свТ4, может в то же время вызвать у некоторых больных незначительное повышение уровня ТТГ в начале лечения (обычно до трех месяцев), а стимулированный уровень на пробе с тиролиберином, т. е. дельта ТТГ, повышается достаточно часто. Полагают, что амиодарон конкурентно подавляет связывание трийодтиронина с ядерными рецепторами тиреотрофов гипофиза. Вместе с тем амиодарон, как препарат с высоким содержанием йода, может вызвать йодиндуциро-ванный первичный гипотиреоз (как, впрочем, и йодиндуцированный тиреотоксикоз).
3. Центральный гипотиреоз. Небольшое повышение уровня ТТГ (до 10 мЕд/л) в сочетании со значительным снижением уровня тиреоидных гормонов в крови встречается у 25 % больных с гипофизарным и гипоталамическим гипотирео-
зом. Биологическая активность ТТГ в таких случаях снижена.
4. Резистентность к тиреоидным гормонам. Это редкая врожденная патология, обусловленная мутацией гена в-рецептора тиреоидных гормонов. Резистентность может быть генерализованной (клинически соответствует гипотиреозу или эути-реозу) или частичной гипофизарной (клинически соответствует гипертиреозу) - в обоих случаях уровень ТТГ незначительно повышен или нормальный при повышенном содержании тиреоидных гормонов в крови, что и является дифференциально-диагностическим критерием.
5. Тиреотропинома. ТТГ-продуцирующая аденома гипофиза - редкая патология, сходная по биохимическим характеристикам с резистентностью к тиреоидным гормонам. Исследование крови выявляет у этих больных повышенное содержание в крови и ТТГ, и тиреоидных гормонов, а клиническая симптоматика соответствует гипертиреозу.
6. Психические заболевания. В острой фазе психических заболеваний у 25 % больных на протяжении первых двух-трех недель стационарного лечения выявляют повышенные уровни ТТГ и свТ4 в крови. Данное состояние объясняют тран-зиторной активацией гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси.
7. Первичная надпочечниковая недостаточность. Некомпенсированный первичный гипокор-тицизм в части случаев сопровождается повышением уровня ТТГ в крови, а на лечении глюкокор-тикоидами прослеживается его нормализация. Вместе с тем следует учитывать возможность сочетанной патологии - первичного гипокорти-цизма и первичного гипотиреоза, т. е. синдром Шмидта.
8. Синдром эутиреоидной патологии. У тяжело больных людей с различными соматическими заболеваниями, травмами в стадии выздоровления уровень ТТГ в крови может транзиторно повыситься (до 20 мЕд/л) при нормальном или сниженном уровне тиреоидных гормонов. Повторное определение ТТГ и свТ4 в динамике позволяет дифференцировать данное состояние в рамках синдрома эутиреоидной патологии от первичного гипотиреоза.
9. Хроническая почечная недостаточность. Данной патологии свойственно накопление в крови метаболитов и лекарственных препаратов, влияющих на связывание тиреоидных гормонов и, возможно, их биологический эффект. Выявляют как повышенный, так и сниженный уровень ТТГ, по-видимому, в зависимости от применяемых медикаментов, однако может развиться истинный гипотиреоз из-за задержки йода в организме. Наличие гетерофильных антител может стать причиной ложного повышения уровня ТТГ в некоторых системах его определения.
Общие принципы лечения
Под СГ понимают клинический синдром, при котором имеет место повышение концентрации ТТГ в крови на фоне нормального уровня свободного Т4 и Т3. Известно, что между уровнями ТТГ
Таблица. Распространенность субклинического гипотиреоза у лиц с гиперхолестеринемией
Автор Год Страна Количество обследованных СГ, %
Series J.J. et al. 1988 Шотландия 90 8,6
Ball M.J. et al. 1991 Англия 272 3,7
Glueck C.J. et al 1991 США 395 2,5
O'Kane M.J. et al. 1991 Сев. Ирландия 220 4,6
Rorkowski CM. et al. 1992 Англия 200 4,0
DC
Ю
О ^
О OJ О
vt о
О III
1— ш
oJ X
О 1 s
J
го
л.
Информация о препарате
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Синтетический аналог гормона щитовидной железы человека
ПОКАЗАНИЯ
Заместительная терапия:
• гипотиреоз любой этиологии: первичный и вторичный, врожденный и приобретенный (после операции или консервативного лечения, приобретенный в результате тиреоидита (в том числе аутоиммунного) или иного заболевания);
• эутиреоидный зоб (в качестве монотерапии или в комбинации с Йодомарином 200 Берлин-Хеми);
• при лечении гипертиреоза тиреостатическими препаратами после достижения эутиреоидного состояния.
Супрессивная терапия:
• после хирургической операции по поводу рака щитовидной железы и лечения радиоактивным йодом с целью профилактики рецидива опухоли
• при рецидиве узлового зоба. РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ
Заместительная доза L-тироксина 50/100 Берлин-Хеми зависит от нескольких факторов: возраста, веса, степени увеличения
L-ТИРОКСИН (Berlin-Chemie AG/Menarini Group) Левотироксин натрия Таблетки 50, 100 мкг
щитовидной железы и ее функционального состояния, состояния сердечно-сосудистой системы. Дозу препарата и длительность терапии определяет врач-эндокринолог. Могут быть рекомендованы следующие дозы как ориентировочные (мкг/сут):
Возраст Эутиреоидный зоб Гипотиреоз
Новорожденные 12,5 15-50
Грудной возраст 25-37,5 25-75
1-5 лет 25-62,5 75-100
5-7,5 лет 50-100 100-150
7,5-12 лет 100-150 100-150
Взрослые 75-200 100-200
Супрессивная доза L-тироксина 50/100 Берлин-Хеми составляет 2,2-2,5 мкг на 1 кг веса в день. Лечение начинают с небольшой дозы (25-50 мкг) 1-2 раза в день, постепенно повышая ее до оптимальной.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Повышенная чувствительность к левотироксину.
Разделы: Побочное действие, Передозировка, Лекарственное взаимодействие, Особые указания - см. в инструкции по применению препарата.
и свободного Т4 имеется логарифмическая зависимость, в связи с чем даже небольшое снижение концентрации свободного Т4 трансформируется в значительно большее увеличение уровня ТТГ. Термин «субклинический» в буквальном смысле означает отсутствие каких-либо клинических проявлений заболевания. На самом деле, ретроспективно, после обнаружения соответствующих гормональных сдвигов при лабораторном исследовании в 25-50 % случаев имеющаяся у пациента симптоматика укладывается в клинику гипотиреоза. Этими симптомами могут быть снижение познавательных функций, развитие депрессий, дислипидемий с повышением индекса атероген-ности (см. таблицу), развитие нарушений менструальной функции и бесплодия. В частности, наличие связи между СГ и риском развития атеросклероза и инфаркта миокарда было продемонстрировано в Роттердамском исследовании (2000). Наибольший риск развития атеросклероза и инфаркта миокарда продемонстрировали пожилые женщины с СГ и повышенным титром антител к ТПО.
Основные выводы из Роттердамского исследования (случайным образом отобранные образцы от 1149 женщин, средний возраст 69 ± 7,5 лет)
можно свести к следующему [А.Е. Нак et а1. 2000]:
• выявляемость СГ в исследовании составила 10,8 %;
• около 1% исследуемой популяции имели ранее не выявленный явный гипотиреоз (повышенный уровень ТТГ, пониженный уровень свободного Т4);
• СГ ассоциировался с более высокой выявля-емостью атеросклероза аорты;
• СГ является сильным индикатором риска атеросклероза и инфаркта миокарда у пожилых женщин.
Многие специалисты задаются вопросом о том, является ли субклинический гипотиреоз начальной стадией явного гипотиреоза. Хотя однозначного ответа на этот вопрос пока не существует, представляют интерес данные 20-летнего Вик-гемского исследования, показавшие связь риска развития гипотиреоза с исходным уровнем ТТГ. Так, по данным этого исследования, риск развития гипотиреоза у женщин при условии обнаружения у них повышенного уровня ТТГ составляет 2,6 % в год, при изолированном повышении уровня антител к компонентам ткани щитовидной железы - 2,1 % в год. Этот показатель увеличивается до 4,3 % при сочетании двух факторов
Рис. 1. Скрининг на гипотиреоз у взрослых [по рекомендации Американской тиреоидологической ассоциации, 2000]
определение ТТГ в сыворотке крови
I
ТТГ менее 0,40 мЕд/л
ТТГ
0,40-2,00 мЕд/л
определение свТ4
2,01-5,00 мЕд/л
ТТГ более 5,00 мЕд/л
исследование через 5 лет
определение антитиреоидных антител
определение свободного Т4
заме стител ь ная терапия L-тироксином
повышение
есть
субклинический гипертиреоз
явный т и реотокси коз
ТТГ более 3,00 мЕд/л
И-
L-тироксин в адекватной дозе
2,01-3,00 мЕд/л
I
повторное исследование через 1-2 года
повторное исследование через 1-2 года
ТТГ более 4,00 мЕд/л в 2-х исследованиях
2,01-4,00 мЕд/л
L-тироксин в заместительной дозе
повторное исследование через 1-2 года
риска (повышение ТТГ и повышение уровня антител). Об увеличении риска развития явного гипотиреоза при повышении титра антитиреоидных антител у больных с субклиническим гипотиреозом сообщают многие авторы. Так, по данным Toft A.D. (1994), длительное наблюдение за больными с субклиническим гипотиреозом показало, что в течение последующих 4-8 лет явный гипотиреоз развился у 20-50 % из них. По данным Mok-shagundam S., Barset U.S. (1993), у лиц старше 65 лет (СГ+ антитиреоидные антитела) риск развития гипотиреоза в последующие 4 года составляет 80 %. Темп перехода из субклинического в явный гипотиреоз при наличии двух факторов риска составляет 5 % ежегодно.
Высокая распространённость гипотиреоза, неспецифичность симптоматики, а также моно- и асимптоматическое течение среди наиболее многочисленной группы пожилых больных приводит к тому, что ряд крупных эндокринологических ассоциаций предлагают проведение скрининго-вых исследований функции щитовидной железы не только у новорожденных, но и у взрослых. Мнение американской тиреоидологической ассоциации (2000) на сей счёт представлено на рис. 1.
Скрининговое исследование ТТГ рекомендуется проводить у всех взрослых в возрасте старше 35 лет (женщины) и 50 лет (мужчины) с интервалом в 5 лет.
Единого мнения о целесообразности проведения скрининга на выявление гипотиреоза не существует. Предложения:
• проводить скрининговые обследования по уровню ТТГ у женщин старше 35 лет и у мужчин старше 50 лет [Danese et al., 1996];
• Американская тиреодологическая ассоциация в 2000 г. предложила определять ТТГ у всех взрослых в возрасте старше 35 лет с интервалом в 5 лет;
• определять ТТГ у всех женщин старше 50 лет, обратившихся к врачу (обзор Кокрановского общества, M.Hefland, C.Redfern, 1998). Целью лечения СГ должна быть нормализация
ТТГ, что, как правило, достигается назначением тироксина в дозе 1 мкг/кг веса тела в день (суточная доза 50-75 мкг). Хотя до настоящего времени в литературе не существует единого мнения о необходимости заместительной терапии при субклиническом гипотиреозе, в последнее время появляется всё больше и больше аргументов за этот подход.
Позитивные эффекты заместительной терапии L-тироксином при СГ следующие:
• нормализуются метаболические сдвиги в организме (снижение общего холестерина и ЛПНП);
• улучшается память и познавательные функции, устраняется чувство беспокойства;
• снижается внутриглазное давление;
• улучшается сократительная функция миокарда;
• отсутствует риск снижения минеральной плотности костной ткани.
Подходы к лечению субклинического первичного гипотиреоза различны. Одни авторы считают оправданным назначение левотироксина во всех случаях СГ, другие придерживаются мнения о назначении левотироксина только при уровне ТТГ > 10 мЕД/л. Как видно из рис. 1, американские тиреодологи придерживаются достаточно активной позиции в отношении показаний к назначению L-тироксина при пограничных значениях ТТГ от 2,01 до 5,00 мМЕ/л. Однозначно считается, что уровень ТТГ, превышающий 5,00 мМЕ/л, является прямым показанием к заместительной терапии L-тироксином. Несколько иного подхода в отноше-
ю о о
OJ
о
I—
СV
J
го
Рис. 2. Алгоритм лечения субклинического гипотиреоза [Cooper d.s., 2001]
субклинический гипотиреоз I
антитела к тиреопероксидазе положительные
ZL
антитела к тиреопероксидазе отрицательные
терапия L-тироксином
ТТГ более 10 мЕд/л
IL
ТТГ менее 10 мЕд/л
I
симптомы, зоб, другие органоспецифические аутоиммунныу заболевания, гиперлипидемия, депрессия
1
ежегодное обследование
нии лечения СГ придерживаются Cooper с соавт. (рис. 2), считая, в частности, абсолютным показанием к назначению L-тироксина уровень ТТГ 10мЕ/л и выше, при нахождении уровня ТТГ в границах 5-10 мЕ/л имеет значение наличие антител к компонентам ткани щитовидной железы или клинические симптомы гипотиреоза.
По мнению большинства, наиболее оправданным в случае стойкого повышения уровня ТТГ является назначение левотироксина внутрь 1 мкг/кг однократно утром, натощак, длительно, под контролем уровня ТТГ в крови.
До начала заместительной терапии рекомендуют:
• повторное гормональное исследование через 3-6 месяцев после впервые обнаруженных лабораторных признаков СГ;
• заместительную терапию левотироксином, пока-занную при стойком СГ, при уровне ТТГ от 10 мЕД/л и выше или, как минимум, двукратном выявлении уровня ТТГ ниже 5 мЕД/л, но не выше 10 мЕД/л.
Критерием эффективности заместительной терапии при СГ является стойкое поддержание нормального уровня ТТГ в крови. Обычно для этого требуется назначение левотироксина в дозе 1 мкг/кг массы тела.
У женщин с повышенным уровнем ТТГ и наличием антител к тиреопероксидазе значительно повышается риск развития клинически выраженного гипотиреоза. В связи с этим многие авторы рекомендуют при наличии двух факторов риска (повышение уровня антител к тиреопероксидазе при СГ) назначать левотироксин при любом повышении уровня ТТГ.
Если субклинический гипотиреоз выявлен во время беременности, терапия левотироксином в полной заместительной дозе назначается немедленно.
Что касается беременности, то нередко именно этот период в жизни женщины выступает в роли провоцирующего фактора для развития целого ряда заболеваний щитовидной железы, прежде всего для формирования эутиреоидного зоба. Во время беременности функция щитовидной железы (ЩЖ) подвергается следующим адаптационным изменениям:
• под влиянием эстрогенов активируется синтез тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) в печени, в связи с чем повышается общая концентрация тиреоидных гормонов в крови, а свободных (биологически активных) - остается неизменной;
• развивается относительная гормональная и йодная недостаточность вследствие усиленного связывания тиреоидных гормонов с белком,
Рис. 3. Стимулирующие ЩЖ факторы в период беременности
[Thyroid today,1995]
Высокие уровни эстрогенов
Повышение ТСГ
I
Тиреотропная регуляция хорионическим гонадотропином человека (ХЧГ)
Транзиторное срижение свободных гормонов
1
Стимуляция щитовидной железы
Периферический
метаболизм
тиреоидных
гормонов
(повышение
плацентарного
дейодирования Т4)
"Г
Повышение ТТГ в пределах нормы
Обеспечение йодом
- суточное потребление йода
- предшествовавшие интратиреоидные запасы йода
- почечные потери (усиление клиренса)
- отвлечение в пользу фетоплацентарного комплекса
При йодной недостаточности "патологические изменения"
- относительная гипотироксинемия
- формирование зоба (у матери и плода)
При нормальном йодобеспечении "физиологическая адаптация"
- нет гипотироксинемии
- нет формирования зоба
Явные патологические сдвиги
конверсии (и инактивации) Т4 в плаценте, переходом йода в плод и потерей его с мочой, возникает тенденция к формированию зоба и развитию гипотиреоза;
• фактором, воздействующим преимущественно в первом триместре беременности и приводящим к временной стимуляции щитовидной железы, является хорионический гонадотропин (ХГ). Это объясняется тем, что структуры ХГ и ТТГ близки, поэтому ХГ может подобно ТТГ стимулировать функцию ЩЖ. Важно отметить, что умеренное повышение уровня Т4 и понижение ТТГ в первом триместре беременности - явление физиологическое и его не следует путать с тиреотоксикозом.
Предполагается, что щитовидные железы матери и плода регулируются автономно, однако доказан по крайней мере частичный перенос через плаценту гормонов материнской ЩЖ. Гормоны ЩЖ матери играют важную роль на протяжении всего гестационного периода (так, например, они стимулируют функцию желтого тела, что важно для поддержания беременности на ранних сроках). Однако особенно важен нормальный уровень тиреоидных гормонов матери и фетоплацентар-ный их перенос на ранних стадиях эмбриогенеза. Именно дисбалансу тиреоидных гормонов матери во время беременности отводится ведущая роль в нарушении психоневрологического развития детей.
Наличие первичного гипотиреоза у женщин является одной из причин нарушения репродуктивной функции, и при нелеченом гипотиреозе вероятность наступления беременности крайне мала. Однако при гипотиреозе легкой степени или при его медикаментозной компенсации наступление беременности возможно, и, за исключением регионов с явной нехваткой йода, дети при этом рождаются здоровыми. Самыми частыми причинами первичного гипотиреоза у беременных являются его послеоперационные формы либо исход аутоиммунного тиреоидита (АТ). У женщин с АТ, даже при нормальной функции ЩЖ, возможен трансплацентарный перенос антитиреоидных антител и связанный с этим риск задержки умственного развития. Перенос ТТГ-блокирующих антител может вызвать фетальный и неонатальный гипотиреоз. Фетальный гипотиреоз сопровождается внутриутробным замедлением роста, брадикар-дией, запоздалым развитием ядер окостенения. Длительность неонатального гипотиреоза обусловлена периодом выведения материнских антител из крови ребенка и обычно составляет один-три месяца. Его наиболее значительными клиническими признаками являются переношенная беременность, длительно не проходящая желтуха
новорожденных, большой вес при рождении. Нео-натальный скрининг всех новорожденных на врожденный гипотиреоз по уровню ТТГ позволяет своевременно поставить диагноз.
Для диагностики гипотиреоза у женщин в период беременности наиболее информативным является определение в сыворотке крови уровня свободного Т4 и ТТГ. При подозрении на АТ целесообразно определение титра антител к тиреоглобу-лину и тиреоидной пероксидазе, а также выявление ультразвуковых изменений в ткани ЩЖ (пониженная эхогенность). Так как даже легкие формы гипотиреоза могут представлять угрозу для беременной (аборт, токсикоз, преэклампсия, отслойка плаценты, анемия, слабость родовой деятельности, послеродовые кровотечения) и ребенка (нарушение развития мозга и скелета), необходимость безотлагательного начала терапии при его диагностике не вызывает сомнений. Подбор адекватной дозы Ь-тироксина (обычно 100-200 мкг в сутки) проводится под контролем уровня свободного Т4 и ТТГ. Женщинам, болеющим гипотиреозом и получающим заместительную терапию, дозу Ь-тироксина в период беременности необходимо увеличить примерно на 30-50 %.
При выявлении у беременной женщины как манифестного гипотиреоза, так и субклинического, назначение полной заместительной дозы левотироксина показано сразу (2,0-2,2 мкг/кг)!
Как уже указывалось выше, при наличии аутоиммунного тиреоидита амиодарон, назначаемый по поводу нарушений ритма сердца, может ускорить наступление гипотиреоза. Особенности лечения гипотиреоза, вызванного амиодароном, у больных с аутоиммунным тиреоидитом следующие:
• гипотиреоз чаще является транзиторным, однако в силу часто имеющейся необходимости продолжения приёма амиодарона и длительности его периода полувыведения, требует назначения Ь-тироксина;
• дозы Ь-тироксина, необходимые для компенсации гипотиреоза, могут превышать обычные, из-за того что амиодарон блокирует конверсию Т4 в Т3 [Е. КоШ, 2000];
• при СГ вопрос о необходимости терапии Ь-тиро-ксином решается индивидуально. Он может быть показан при сопутствующем нарушении липид-ного профиля и депрессии [V. А^т, 1998].
Оценка эффективности лечения
Оценка эффективности лечения производится посредством контроля уровня ТТГ, который должен находиться в нормальном диапазоне (от 0,4
до 4,0 мЕД/л). В последнее время появились сообщения, что оптимальным является уровень ТТГ от 0,5 до 1,5 мЕД/л, который отмечают у большинства здоровых людей. После назначения полной заместительной дозы левотироксина натрия адекватность терапии оценивают через два-три месяца. При нормальном уровне ТТГ повторный контроль рекомендуется провести через 4-6 месяцев в связи с возможностью увеличения клиренса левотироксина натрия после достижения эути-реоидного состояния, что потребует увеличения дозы препарата. В дальнейшем уровень ТТГ определяют ежегодно. При субклиническом гипотиреозе, если принято решение не назначать лево-тироксин, также необходимо ежегодно определять уровень ТТГ.
Осложнения и побочные эффекты лечения
Передозировка левотироксина, приводя к развитию субклинического тиреотоксикоза, опасна в основном двумя осложнениями - это миокардио-дистрофия с развитием мерцательной аритмии и синдром остеопении.
Ошибки и необоснованные назначения
Поздняя диагностика гипотиреоза и неадекватная терапия чреваты серьезными осложнениями: недостаточность дозы левотироксина приводит к увеличению риска развития и прогрессирования ИБС вследствие дислипидемии, а также к нарушению репродуктивной функции у молодых женщин, депрессии.
Примером необоснованного назначения левотироксина может быть синдром Уилсона (наличие клинических признаков гипотиреоза при нормальных лабораторных показателях функции щитовидной железы). Симптомы гипотиреоза неспецифичны и нередко могут быть следствием других причин, в частности снижения деятельности половых желез у женщин климактерического периода. У подавляющего большинства пациентов в этом случае терапия левотироксином не дает эффекта, а иногда встречающееся улучшение состояния является кратковременным и объясняется «эффетом плацебо».
Прогноз
Наличие СГ существенно повышает риск развития клинически выраженного гипотиреоза. Так, среди лиц старше 65 лет с бессимптомным повышением уровня ТТГ симптомы гипотиреоза развиваются у 80 % больных в течение 4 лет наблюдения. Риск развития явного гипотиреоза также выше у лиц, имеющих не только повышение уровня ТТГ, но и высокий титр антител к тиреоперок-сидазе. Прогноз больных также зависит от давности гипотиреоза (при длительно существующем гипотиреозе особое значение для прогноза больных приобретают сердечно-сосудистые заболевания вследствие ускоренного атеросклероза), адекватности терапии и развития осложнений.
Литература
1. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Гипотиреоз: руководство для врачей. М., 2002.
2. Болезни щитовидной железы / под ред. Л.И. Браверманна. М.: Медицина, 2000.
3. Чернова Т.О., Внотченко С.Л. Субклинический гипотиреоз (обзор зарубежной литературы).
4. Adlin V. Amer. Fam. Phys. 1998. Vol. 57. N 4. P. 776-780.
5. Toft A. Clin.Endocrinol. 1997. Vol. 46. N1. P. 7-8.
6. Cooper D.S., Halpern R., Wood L.C. et al. Ann Intern Med. 1984. Vol. 101. N1. P. 18-24.
DÇ
ю s
о
о OJ о
vt о
s ^
о III
1— LU
oJ X
О 1 s
À.
