CC BY
7
Исследование уровней 3-НТ, AGE, RAGE проводили методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием стандартных коммерческих наборов:
- AGE определяли в сыворотке крови набором Human
AGE ELISA Kit (BIOSCIENCES);
- RAGE определяли в сыворотке крови набором Human
RAGE (R&D SYSTEMS);
- 3-НТ определяли в плазме крови набором Nitrotyrosine
ELISA kit (HycultBiotech).
Измерение оптической плотности ИФА наборов проводили на счетчике 1420 Multilabel Counter VICTOR2 (Perkin Elmer).
Определение уровня ИРИ (РИ 2,6-24,9 мкЕ/мл), кор-тизола утром (РИ 171-536 нмоль/л) проводили методом электрохемилюминесцентного иммуноанализа на автоматическом анализаторе Cobas 6000 (Roche Diagnostics).
Определение уровня глюкагона проводили методом ИФА с использованием стандартного коммерческого набора Mercodia Glucagon ELISA (Швеция).
Оценка эхографических характеристик сердца проводилась на аппарате PhilipsiE 33 (США).
УЗДГ н/к проводилась на аппарате Vivid E90 3249, ан-гиосканирование — на аппарате «Ангио-Скан 01».
МПК исследовалась с помощью DEXA на аппарате Lunar iDXA, США, с оценкой TBS кости с применением программного обеспечения Trabecular Index Score Software — TBS iNsight.
Рентгенография грудного и поясничного отделов позвоночника в боковой проекции выполнялась по показаниям в случае снижения роста на 2 см и более за 1-3 года или на 4 см и более за жизнь (n=20; 5 человек из 1-й группы и 15 из 2-й группы).
Статистический анализ
Статистический анализ проведен в программных пакетах Statistica v.13 (StatSoft, США) и SPSS (IBM, США). Для определения соответствия распределения количественных данных нормальному закону использовался тест Шапиро-Уилка. Описательная статистика количественных показателей представлена медианами, первым и третьим квартилями в виде Me [Q1; Q3]. Сравнение двух независимых групп для количественных данных выполнялось с помощью критерия Манна-Уитни (U-тест) или критерия Хи-квадрат (х2), при необходимости применялась поправка Йейтса, двух зависимых групп — с помощью критерия Вилкоксона. Качественные показатели представлены в виде абсолютных (n) и относительных (%) частот. Для сравнения относительных показателей использовали критерий х2 Пирсона и точный тест Фишера в зависимости от значений ожидаемых частот. Для сравнения качественных зависимых признаков использовался критерий Мак-Немара. Корреляционный анализ параметров проведен с помощью метода Спирмена. Критический уровень статистической значимости при проверке статистических гипотез принят равным 0,05.
Этическая экспертиза
Локальный этический комитет при ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России постановил одобрить возможность проведения данной научно-
исследовательской работы, выписка из протокола заседания №1 от 25.01.17, выписка из протокола заседания №16 от 14.10.20 (внесение дополнений). Все пациенты подписали информированное согласие на обследование согласно требованиям локального этического комитета.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В 1-ю группу включены 24 пациента с СД1 (12 мужчин и 12 женщин), медиана возраста составила 42,5 [36; 48] года; во 2-ю — 16 пациентов, находящихся на ЗПТ ПГД, без СД (мужчины и женщины, медиана возраста 37,5 [34; 58] года). Обе группы были сопоставимы по полу (р=0,240) и возрасту (р=0,978).
Для пациентов 1-й группы медиана длительности СД1 составила 30,5 года [20,75; 36,75], медиана НЬА1с — 8,95% [7,8; 9,7]. Медиана нахождения на ЗПТ ПГД для 1-й группы была 3,0 года [2,0; 8,0], а для 2-й — 5,0 лет [3,375; 8,5] (р=0,066).
В 1-й группе значения иПТГ более 585 пг/мл были зафиксированы в 8,3% случаев, менее 130 пг/мл — в 20,8% (5/24). После процедуры ГД в 1-й группе отмечалось значимое снижение уровня иПТГ (259,20 [191,00; 436,90] пг/мл УБ 84,21 [43,13; 149,50] пг/мл р<0,001), а также повышение показателей кальциемии (для общего кальция 2,07 [2,02; 2,16] ммоль/л уб 2,38 [2,27; 2,52] ммоль/л, р<0,001; для альбумин-скорректированного кальция — 2,08 [2,03; 2,21] ммоль/л уб 2,40 [2,25; 2,46] ммоль/л, р<0,001), снижение уровня фосфора (1,58 [1,47; 1,89] ммоль/л уб 0,66 [0,62; 0,71] ммоль/л, р<0,001).
По сравнению с пациентами из 1-й группы во 2-й был выше уровень иПТГ как исходно (1542,5 [1183,0; 3041,5] пг/мл уб 261,2 [186,7; 459,5] пг/мл, р<0,001), так и после ГД (935,90 [516,40; 1608,00] пг/мл уб 84,21 [43,13; 149,50] пг/мл, р<0,001). Нецелевые значения иПТГ (более 585 пг/мл) во 2-й группе были зафиксированы в 87,5% случаев. Так же, как и в 1-й группе, уровень иПТГ значимо снижался после проведения процедуры (р=0,002). Аль-бумин-скорректированный кальций во 2-й группе до сеанса ГД был ниже, чем после (2,19 [2,08; 2,29] ммоль/л уб 2,41 [2,15; 2,50] ммоль/л, р=0,084), уровень фосфора до сеанса ГД составил 1,51 [1,18; 1,75] ммоль/л, после ГД — 0,76 [0,61; 0,88] ммоль/л (р=0,001). Уровень ЩФ был значимо выше в группе 2 (180 [128; 648] Ед/л уб 129 [96; 147] Ед/л, р=0,012). Динамика показателей фосфора и кальция в группах после процедуры ГД была схожей (табл. 1 и 2).
Группы не различались между собой по медианам уровней 25(ОН)Р (15,4 [10,15; 21,05] нг/мл уб 15,6 [9,55; 19,65] нг/мл, р=0,978) (табл. 3). Тем не менее недостаточность витамина Р чаще встречалась в 1-й группе (в 21,2% случаев), а дефицит — чаще во 2-й группе (81,25% случаев), хотя различие было незначимым (р>0,05). В обеих группах до ГД была выявлена высокая частота гипокаль-циемии (по альбумин-скорректированному кальцию в 1-й группе — в 58,3%, во 2-й группе — в 43,7% случаев, р=0,366) и гиперфосфатемии (в 66,7 и в 43,7% случаев соответственно, р=0,151). После ГД гиперфосфатемия в 1-й группе полностью нивелировалась, во 2-й группе сохранялась в 7% случаев (р=0,417). Гипокальцие-мия после ГД в 1-й группе сохранялась в 14%, во 2-й — в 20% случаев (р>0,05) (табл. 3).
Таблица 1. Сравнительный анализ исследуемых параметров в группах до гемодиализа
Параметр Группа 1 Me [Q1; Q3] Группа 2 Me [Q1; Q3] р, Wilcoxon
иПТГ, пг/мл 261,2 [186,7; 459,5] 1542,5 [1183,0; 3041,5] <0,001
Кальций общий, ммоль/л 2,08 [2,02; 2,22] 2,16 [2,05; 2,27] 0,313
Альбумин-скор. кальций, ммоль/л 2,08 [2,03; 2,26] 2,17 [2,09; 2,29] 0,320
Фосфор, ммоль/л 1,57 [1,41; 1,98] 1,51 [1,19; 1,85] 0,355
ЩФ, Ед/л 129 [96; 147] 180 [128; 648] 0,012
Глюкоза, ммоль/л 11,51 [7,63; 16,61] 6,53 [4,97; 6,93] <0,001
AGE, пг/мл 349,3 [289,5; 394,1] 335,4 [291,7; 396,6] 0,956
RAGE, пг/мл 2658,07 [2054,62; 3605,84] 2926,783 [1956,30; 4130,59] 0,448
3-HT, ммоль/л 0,231 [0,230; 1,888] 0,234 [0,230; 19,130] 0,333
Глюкагон, пмоль/л 0,484 [0,360; 0,542] 0,623 [0,422; 0,755] 0,155
ИРИ, мкЕ/мл 0,20 [0,20; 1,185] 23,76 [16,96; 38,56] <0,001
Кортизол, нмоль/л 610,85 [434,95; 692,6] 527,2 [412,0; 730,3] 0,649
Примечание: иПТГ — интактный паратиреоидный гормон; ЩФ — щелочная фосфатаза; AGE — конечный продукт гликирования; RAGE — эндогенный рецептор к AGE; 3-НТ — 3-нитротирозин; ИРИ — иммунореактивный инсулин.
Таблица 2. Параметры фосфорно-кальциевого обмена в исследуемых группах после гемодиализа
Параметр Группа 1 Me [Q1; Q3] Группа 2 Me [Q1; Q3] р, Wilcoxon
иПТГ, пг/мл ! 34,21 [43,13; 149,50] 935,90 [516,40; 1608,00] <0,001
Кальций общий, ммоль/л 2,38 [2,27; 2,52] 2,44 [2,19; 2,59] 0,810
Альбумин-скор. кальций, ммоль/л 2,40 [2,25; 2,46] 2,41 [2,15; 2,50] 0,974
Фосфор, ммоль/л 0,66 [0,62; 0,71] 0,76 [0,61; 0,88] 0,199
Примечание: иПТГ — интактный паратиреоидный гормон.
Таблица 3. Частота нарушений фосфорно-кальциевого обмена в группах
Параметр Группа 1, % случаев Группа 2, % случаев р, X2
До сеанса ГД 58,3 43,75 0,366
Гипокальциемия После сеансаГД 14 20 1,000*
р, Мак-Немар 0,343 0,183
До сеанса ГД 66,7 43,75 0,151
Гиперфосфатемия После сеанса ГД 0 7 0,417**
р, Мак-Немар - 0,027
Недостаточность витамина Р До сеанса ГД 21,2 6,25 0,205
Дефицит витамина Р До сеанса ГД 62,5 81,25
Примечание: ГД — гемодиализ.
* X2 с поправкой Йейтса.
**Точный критерий Фишера, двусторонний.
Следует отметить, что во 2-й группе до ГД у 1 пациента была выявлена гиперкальциемия, сохраняющаяся и после ГД.
До сеанса ГД в группе 1 были значимо выше уровни RAGE, глюкагона, ИРИ, кортизола и глюкозы, чем после сеанса ГД (р<0,05) (табл. 4).
Во 2-й группе после ГД, так же, как и в 1-й группе, значимо снизились уровни глюкагона, ИРИ и кортизола (р<0,05), а уровень 3-НТ увеличился (р=0,026) (табл. 5).
Структура МКН: сосудистая кальцификация и почечная остеодистрофия
Ожидаемо в 1-й группе фиброкальциноз клапанов сердца по данным Эхо-КГ и кальцификация артерий нижних конечностей по данным УЗДГ встречались чаще, чем во 2-й группе (42% уб 25%, р<0,001 и 75% уб 37,5%, р=0,018 соответственно (х2)). При проведении ангиоска-нирования кальцификация, определяемая по жесткости сосудистой стенки, встречалась чаще по сравнению
Таблица 4. Показатели регуляции углеводного обмена у пациентов 1-й группы до и после гемодиализа
Параметр Группа 1, до ГД Me [Q1; Q3] Группа 1,после ГД Me [Q1; Q3] р, Wilcoxon
Глюкоза, ммоль/л 11,51 [7,63; 16,61] 8,39 [6,65; 10,58] 0,007
AGE, пг/мл 349,3 [289,5; 394,1] 319,1 [250,3; 366,0] 0,255
RAGE, пг/мл 2658,07 [2054,62; 3605,84] 2966,56 [2348,88; 4117,27] <0,001
3-HT, нмоль/л 0,231 [0,230; 1,888] 0,233 [0,232; 13,425] 0,088
Глюкагон, пмоль/л 0,484 [0,360; 0,542] 0,220 [0,140; 0,360] <0,001
ИРИ, мкЕ/мл 0,20 [0,20; 1,185] 0,20 [0,20; 0,65] 0,043
Кортизол, нмоль/л 610,85 [434,95; 692,6] 383,3 [243,55; 522,8] 0,004
Примечание: AGE — конечный продукт гликирования; RAGE — эндогенный рецептор к AGE; 3-НТ — 3-нитротирозин; ИРИ — иммунореактивный инсулин, ГД — гемодиализ.
Таблица 5. Показатели регуляции углеводного обмена у пациентов 2-й группы до и после гемодиализа
Параметр Группа 2, до ГД Me [Q1; Q3] Группа 2,после ГД Me [Q1; Q3] р, Wilcoxon
Глюкоза, ммоль/л 6,53 [4,97; 6,93] 4,59 [4,145; 5,6] 0,148
AGE, пг/мл 335,4 [291,7; 396,6] 355,2 [255,0; 404,4] 0,255
RAGE, пг/мл 2926,78 [1956,30; 4130,59] 2992,12 [1769,80; 4246,40] 0,796
3-HT, нмоль/л 0,234 [0,230; 19,130] 3,467 [0,232; 40,765] 0,026
Глюкагон, пмоль/л 0,623 [0,422; 0,755] 0,360 [0,140; 0,597] 0,041
ИРИ, мкЕ/мл 23,76 [16,96; 38,56] 4,935 [2,87; 11,835] 0,049
Кортизол, нмоль/л 527,2 [412; 730,3] 316,85 [178,35; 381] 0,001
Примечание: AGE — конечный продукт гликирования, RAGE — эндогенный рецептор к AGE, 3-НТ — 3-нитротирозин, ИРИ — иммунореактивный инсулин, ГД — гемодиализ.
с УЗДГ и Эхо-КГ, и в 1-й группе была выявлена в 66,7% случаев (n=16), во 2-й группе — в 56,3% случаев (n=9) (p=0,505, х2).
Частоты компрессионных переломов позвоночника в группах были сопоставимы (в группе 1 — в 60% случаев (n=3), в группе 2 — в 60% случаев (n=9), p=1,000, точный критерий Фишера).
Снижение МПК до уровня остеопении отмечалось чаще в группе 1 (50% vs 18,8%), а остеопороз встречался чаще в группе 2 (68,8% vs 33,3%) (p<0,001, х2). Снижение МПК в проксимальном отделе позвоночника и в лучевой кости было значимо выражено во 2-й группе (табл. 6). По TBS группы не отличались (1,288 [1,239; 1,414] vs 1,255 [1,219; 1,328]; р=0,247, U-test].
Взаимосвязь показателей минерального обмена с гормонами, участвующими в регуляции углеводного обмена
До сеанса ГД в 1-й группе выявлена отрицательная корреляция между альбумином и глюкозой (r=-0,477,
p=0,019). В 1-й группе исходно гиперпаратиреоз был ассоциирован с кальцификацией по данным Эхо-КГ (r=0,501; p=0,013), высокий уровень ИРИ — со снижением МПК в поясничном отделе позвоночника (r=0,499, p=0,032), гипергликемия — со снижением МПК в лучевой кости (r=0,504; p=0,017). 25(OH)D, как и ожидалось, имел сильную положительную корреляцию как с общим, так и с альбумин-скорректированным кальцием в обеих группах (для общего кальция: r=0,810; p<0,001 и r=0,567; p=0,022 для 1-й и 2-й групп соответственно; для аль-бумин-скорректированного кальция: r=0,783; p<0,001 и r=0,705; p=0,022 для 1-й и 2-й групп соответственно), а также с ИРИ во 2-й группе (r=0,515, p=0,041).
В 1-й группе после ГД снижение иПТГ было ассоциировано со снижением AGE (r=0,497; p=0,028); общий кальций положительно коррелировал с кортизолом (r=0,450; p=0,041). Отрицательная корреляция была отмечена между фосфором и RAGE (r=-0,455; p=0,038). Значимые корреляции в 1-й группе для маркеров контринсулярно-го ответа выявлены не были.
Таблица 6. Минеральная плотность костной ткани по данным рентгенденситометрии в исследуемых группах
Признак Группа 1 Группа 2 p, U-test
Me [Q1; Q3] Me [Q1; Q3]
Поясничный отдел позвоночника (L1-L4), SD -1,4 [-2,0; -0,7] -2,15 [-3,4; -1,6] 0,022
Проксимальный отдел бедренной кости (total hip), SD -1,85 [-2,3; -1,45] -1,55 [-3,0; -0,9] 0,716
Лучевая кость (radius total), SD -2,05 [-3,3; -1,0] -3,5 [-4,2; -2,4] 0,041
Во 2-й группе до ГД гиперпаратиреоз ассоциировался с высоким уровнем ЩФ (r=0,627; p=0,012); общий кальций положительно коррелировал с кортизолом (r=0,551; p=0,027), ИРИ — с глюкозой (r=0,747; р=0,001), 3-НТ — с альбумином (r=0,607; p=0,013). Отрицательная корреляция была отмечена между 3-НТ и снижением МПК в проксимальном отделе бедренной кости (r=-0,580; p=0,030). 25(OH)D положительно коррелировал с ИРИ (r=0,515, p=0,041).
Так же, как и в 1-й группе, во 2-й после ГД отмечалась положительная корреляция между общим кальцием и кортизолом, но в данном случае связь была сильной (r=0,739; p=0,002). При коррекции общего кальция на альбумин связь с кортизолом сохранялась только во 2-й группе (r=0,639; p=0,010). После ГД во 2-й группе глюкагон положительно коррелировал с уровнем аль-бумин-скорректированного кальция (r=0,519; p=0,043). Во 2-й группе после ГД была выявлена сильная положительная корреляция между глюкозой и ИРИ (r=0,724; р=0,002), умеренная положительная корреляция AGE с 3-HT (r=0,604; р=0,013). RAGE отрицательно коррелировал с глюкагоном (r=-0,510; р=0,043), сохранялась положительная корреляция 3-НТ с альбумином (r=0,604; p=0,013).
ОБСУЖДЕНИЕ
МКН при ХБП во многом определяют прогноз у пациентов на ГД. Известно, что сосуществование сосудистых факторов риска и МКН представляет двойную угрозу для качества и продолжительности жизни пациентов с ХБП.
При почечной недостаточности наблюдается нарушение минерального гомеостаза с изменением концентрации фосфора, кальция, иПТГ. В обеих исследуемых группах до ГД была выявлена высокая частота гипокаль-циемии (по альбумин-скорректированному кальцию в 1-й группе в 58,3%, во 2-й — в 43,7% случаев, р=0,366) и гиперфосфатемии (в 66,7% и в 43,7% случаев соответственно, р=0,151), которые после ГД были устранены в большинстве случаев. Динамика показателей фосфора и кальция после процедуры ГД была схожей. Учитывая отсутствие возможности постоянной гемодиафильтра-ции необходимо корректировать данные нарушения с помощью диеты, а также путем назначения лекарственных препаратов и коррекции режима ГД.
В 1-й группе отмечался более низкий уровень иПТГ исходно, а также после процедуры ГД, что может отражать влияние самого СД на фосфорно-кальциевый обмен. В нашем исследовании HbAu в 1-й группе составил 8,95 [7,75; 9,75]%, что отражает преимущественно нецелевые показатели гликемии у пациентов с СД1. Выявленная нами в 1-й группе до сеанса ГД отрицательная корреляция между альбумином и глюкозой (r=-0,477; p=0,019) может быть связана с более низким уровнем альбумина ввиду белково-энергетической недостаточности у пациентов на ГД, с одной стороны, и отражать процессы гликирования белковых молекул — с другой. Гипергликемия и возникающее активное гликирование белковых молекул у пациентов с СД являются основной причиной деградации белков с формированием AGE, а при уремии отмечается их активное накопление [19].
Гипергликемия оказывает супрессивное влияние на секрецию иПТГ [20], что объясняет достаточно высокий риск развития адинамической костной болезни (АКБ) у больных СД1, получающих ГД, и требует тщательного наблюдения за показателями в динамике на фоне терапии. Гипергликемия приводит к ингибированию дифференцировки остеобластов и образования костной ткани как напрямую, так и косвенно, повышая синтез склеростина и снижая экспрессию ВДЫКЬ в остеоцитах, что замедляет костное ремоделирование. Известно, что у пациентов с СД повышается риск развития ПОД с низким уровнем костного обмена, обусловленный воздействием ряда метаболических факторов, присущих СД [21]. Так, в 1-й группе настоящего исследования МПК была в целом выше, чем во 2-й группе, и чаще характеризовалась остеопенией. При этом частота компрессионных переломов была достаточно высокой и достигала 60%, что свидетельствует о необходимости проведения рентгенографии позвоночника несмотря на «удовлетворительные» значения МПК при рентгенденситометрии. Во 2-й группе в 2 раза чаще встречалось снижение МПК до уровня остеопороза (р<0,001, х2), при этом наибольшее снижение МПК было отмечено в позвоночнике и в лучевой кости. Гиперпаратиреоз в данном случае был более выраженным и ассоциировался с высоким уровнем ЩФ (г=0,627; р=0,012). Таким образом, в нашем исследовании для пациентов с ВГПТ на ГД без СД показатели наиболее соответствовали ПОД с высоким костным обменом. По данным КРЮО 2017, поддержание уровня иПТГ в пределах от 2 до 9 норм превышения верхней границы референсного интервала лаборатории способствует костному ремоделированию [18].
Витамин Р играет важную роль в регуляции гомеостаза кальция, что подтверждается выявленной положительной корреляцией 25(ОН)Р как с общим, так и с альбумин-скорректированным кальцием в обеих группах, а также в регуляции уровней фосфора и ПТГ, метаболизма костной ткани. С другой стороны, помимо классических эффектов на минеральный обмен, витамин Р вовлечен во множество других физиологических процессов. Исследования показывают обратную зависимость между уровнем витамина Р и ССЗ как в общей популяции [22], так и среди больных с ХБП [23]. Кроме того, существует более высокая распространенность дефицита витамина Р в популяции ХБП [24]. Более низкие уровни 1,25(ОН)2Р, характерные для больных с ХБП,ассоциированы с усилением коронарного кальциноза [25], предполагая независимую от уровня иПТГ связь между уровнем витамина Р и выживаемостью. М. Тепд и соавт. [26] в ретроспективном когорт-ном исследовании пациентов на ГД (п=51 037) показали, что прием препаратов витамина Р, по сравнению с его отсутствием, был ассоциирован с лучшими показателями двухлетней выживаемости. В нашем исследовании суммарно дефицит и недостаточность витамина Р в 1-й группе встречались в 91,7% случаев (п=22), во 2-й группе — в 87,5% случаев (п=14). В обеих группах, как и ожидалось, была выявлена сильная взаимосвязь низкого уровня витамина Р с низким уровнем кальция. Учитывая «неклассические» эффекты витамина Р, в том числе направленные на сердечно-сосудистую систему, профилактику прогрессирования
осложнений ХБП, современное руководство KDIGO 2017 указывает на необходимость исходного определения уровня 25(OH)D всем пациентам с ХБП независимо от ее стадии и на дальнейшее восполнение дефицита/недостаточности витамина D по принципам, утвержденным для общей популяции [18].
После ГД во 2-й группе отмечена положительная корреляция 25(OH)D c ИРИ (r=0,515; p=0,041). Известно, что витамин D воздействует на р-клетки поджелудочной железы:увеличивает секрецию инсулина путем уменьшения апоптоза р-клеток, модуляции кальциевых потоков в р-клетках, регуляции функции кальбиндина, а в жировой ткани стимулирует экспрессию инсулино-вых рецепторов, увеличивая чувствительность к инсулину [27]. Результаты трех метаанализов указывают на более низкие уровни 25(OH)D у пациентов с СД1 в сравнении с контролем [27-30]. У лиц с СД1 также отмечена более высокая в сравнении с контролем потеря витамин D-связывающего белка с мочой и метаболитов витамина D (25(OH)D и 1,25(OH)2D), прогрессирующая при увеличении длительности СД и выраженности альбуминурии [31]. В работе Collette С. и соавт. при оценке метаболизма витамина D у лиц с СД1, получающих инсу-линотерапию в различных режимах, сделано предположение о возможном стимулирующем эффекте инсулина в отношении 25-гидроксилазы, так как у лиц, получавших инсулинотерапию путем интраперитонеальной инфузии инсулина и имеющих более высокую концентрацию инсулина в портальной вене, отмечались более высокие уровни 25(OH)D, но идентичные уровни 1,25(OH)2D в сравнении с получавшими подкожные инъекции инсулина [32].
Не вызывает сомнения, что ГД влияет на гомеостаз глюкозы. Отмечено, что при ГД снижаются регулирующие глюкозу гормоны, такие как инсулин и глюкагон [33]. В нашем исследовании гипогликемия во время ГД была зафиксирована у 2 пациентов с СД1. Низкие концентрации глюкозы в диализате вызывают диффузию глюкозы из плазмы в диализат посредством градиента концентрации, что может приводить к гипогликемии [34], а постпрандиальная гипергликемия может быть ассоциирована не только с выведением инсулина при ГД, анурией, а также секрецией контринсулярных гормонов [4]. При СД1 имеет место глубокое анатомическое и функциональное нарушение внутриостров-ковых взаимоотношений между а- и р-клетками, вызывающее потерю перекрестных сигналов, таких как снижение внутриостровкового инсулина во время гипогликемии. Это событие приводит к притуплен-ному или даже отсутствующему ответу глюкагона на гипогликемию даже в течение первого года после постановки диагноза СД. Потеря реакции глюкагона на гипогликемию у людей с СД1, по-видимому, является «избирательным» сниженным ответом а-клеток на глюкозный стимул. При СД наблюдается двойная островковая аномалия: дефицит секреции инсулина в ответ на гипергликемию и секреции глюкагона в ответ на снижение уровня глюкозы в крови. Последний дефект увеличивает риск гипогликемии во время процедуры ГД.
Разные стимулы запускают разные паттерны активности кальция в а-клетке. В литературе отмечено, что
реакция а-клетки в виде секреции глюкагона в ответ на воздействие глюкозы бимодальная: в то время как при низком уровне глюкозы существует положительная корреляция между содержанием ионов кальция в а-клетке и секрецией, при высоком уровне глюкозы уровень кальция в а-клетке не связан с ее секреторной активностью [35]. Внеклеточный кальций может быть необходим как фактор, повышающий чувствительность а-клеток поджелудочной железы к глюкозе. При длительном воздействии низкой концентрации глюкозы накопление внутриклеточного кальция может оказывать тормозящее действие по принципу обратной связи на секреторные процессы [36]. Гипергликемия вызывает гораздо более медленный метаболический ответ: проходит несколько минут, прежде чем стимул трансформируется в повышение уровня кальция и снижение секреции глюкагона.
Ионы кальция оказывают существенное влияние на р-клетки. Несмотря на гетерогенность р-клеток, они демонстрируют удивительно синхронный и точный ответ на индуцированное глюкозой изменение активности кальция, при этом соседние р-клетки склонны действовать как единое целое. Кальций способствует переносу секреторных гранул к периферии клетки и последующему выделению инсулина в межклеточное пространство, а затем в кровь [37].
Уровень глюкозы плазмы у пациентов, имеющих тенденцию к гипогликемии, поддерживается посредством повышения секреции контринсулярных гормонов, таких как глюкагон, АКТГ и кортизол [8]. Способность к гликогенолизу и глюконеогенезу также может быть снижена у пациентов на ГД. В нашем исследовании в обеих группах пациентов отмечалось статистически значимое снижение уровня глюкозы плазмы после процедуры ГД, обусловленное главным образом диффузией глюкозы по градиенту концентраций в диализат. Это сопровождалось соответствующим снижением ИРИ, а также контринсулярных гормонов. При этом у пациентов без СД ответ на снижение уровня глюкозы был сохранен, в отличие от пациентов с СД1, что подтверждают выявленные нами во 2-й группе корреляции между ИРИ и глюкозой, а также глюкозой и кортизолом. Это обуславливает крайне высокий риск гипогликемии во 2-й половине процедуры ГД как одной из причин сердечно-сосудистых событий, определяющей экстремально высокий риск у пациентов с СД1. У пациентов во 2-й группе корреляция между кальцием и кортизолом была сильнее, что также объясняется сохранным контринсулярным ответом по сравнению с 1-й группой.
СК является широко распространенным осложнением ХБП. Исследование The Hemodialysis study (HEMO) с участием 1846 человек (из них 46% были с СД) показало, что 40% пациентов с ХБП на этапе инициации диализной терапии уже имеют ССЗ, а причиной 63% случаев госпитализаций пациентов, находящихся на лечении диализом, явились заболевания коронарных артерий [38]. Наличие СД и декомпенсация углеводного обмена у пациентов на ГД в значительной степени определяют больший риск ССЗ, в том числе развития кальцификации, вне зависимости от наличия МКН и продолжительности гемодиализа. У пациентов
на ГД с СД фиброкальциноз клапанов сердца по данным Эхо-КГ и кальцификация артерий нижних конечностей по данным УЗДГ встречались чаще, чем в группе без СД, а при проведении ангиосканирования кальцификация диагностирована в одинаковом проценте случаев у обеих групп.
Вследствие воздействия различных механизмов у пациентов на ГД в целом отмечается активизация процессов неферментативного гликирования белков, что отражает статистически значимо более высокий уровень AGE с сопутствующим увеличением уровней циркулирующих RAGE, значимо ассоциированные с ССЗ вне зависимости от предсуществующего СД. Это подтверждает прогностическую роль AGE и RAGE у пациентов на ГД вне зависимости от причины ХБП в отношении сердечно-сосудистого риска [39]. При СД накопление активных форм кислорода приводит к активации AGE/RAGE. Активация передачи сигнала AGE/RAGE, в том числе, запускает кальцификацию сосудов in vitro и in vivo [40]. У пациентов с ХБП повышение процессов ОС является ключевой характеристикой уремического состояния, что в значительной степени ассоциировано с повышенной СК [41]. В нашей работе были получены статистически значимые корреляции уровня иПТГ с AGE в группе пациентов без СД, отражая четкую взаимосвязь данных процессов. При сравнении групп по показателям AGE и RAGE выявлены статистически значимые различия в группе пациентов с СД1 до и после сеанса ГД (уровень RAGE повышался после сеанса ГД, AGE снижался). В группе пациентов без СД по RAGE тенденция была сходной, но не достигала статистической значимости, возможно, ввиду меньшего объема выборки, со стороны AGE наблюдалось даже некоторое их повышение. При сравнении групп пациентов между собой статистически значимых различий получено не было, что может являться отражением того факта, что само по себе наличие тХБП и проведение ГД являются основными факторами, определяющими активность процессов ОС и формирования AGE. В 1-й группе нами выявлена отрицательная корреляция между фосфором и RAGE (r=-0;455; p=0,038). Ги-перфосфатемия снижает эндотелий-зависимую релаксацию сосудов и усиливает воспаление и сосудистый фиброз из-за нарушения баланса AGE/RAGE, снижает антиоксидантные эффекты. Диета с низким содержанием фосфатов, применение фосфат-биндеров и, в итоге, нормализация уровня фосфора приводят к улучшению сосудистой функции [42].
3-НТ — конечный продукт реакции между перокси-нитритом и свободным тирозином или белками, содержащими тирозин по данным исследований, отражающий именно диабетические осложнения. Повышение его уровня ассоциировано с развитием атеросклероза [11]. В нашем исследовании более высокий уровень 3-НТ отмечался во 2-й группе после ГД (р=0,026), что отражает напряженность процессов ОС.
Ограничения исследования
Основными ограничениями нашего исследования выступают малые объемы выборок пациентов в группах, что могло сыграть роль в отсутствии четких связей между главными показателями.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Терминальная стадия ХБП, как и сама процедура ГД, способствует формированию значимых метаболических нарушений, в том числе дезорганизации кальций-фосфорного и углеводного обмена. Для пациентов с СД характерны более низкие значения иПТГ исходно, как до, так и после процедуры ГД, что может отражать влияние хронической гипергликемии на функцию паратиреоци-тов и способствовать более частому развитию ПОД с низким обменом. Для диагностики костных нарушений у пациентов на ГД, особенно при сочетании с нарушениями углеводного обмена, показано дополнительное проведение рентгенографии, так как частота компрессионных переломов может достигать 60%. Наличие СД и декомпенсация углеводного обмена у пациентов на ГД в значительной степени определяют больший риск ССЗ, в том числе внескелетной кальцификации клапанов и периферических крупных артерий, вне зависимости от наличия МКН и продолжительности ГД. При сравнении групп пациентов по ключевым гормонам, участвующим в регуляции углеводного обмена, статистически значимых различий получено не было, что может являться отражением того факта, что само по себе наличие тХБП и проведение ГД являются основными факторами, определяющими активность процессов ОС и формирования конечных продуктов гликирования. Требуются дальнейшие исследования на больших выборках пациентов, в том числе имеющих различные степени компенсации углеводного обмена, для уточнения выявленных ассоциаций.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источники финансирования. Работа проведена в рамках выполнения Государственного задания Минздрава России (АААА-А20-120011790181-1).
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.
Участие авторов. Маганева И.С. — разработка концепции исследования, проведение обследования участникам исследования, сбор материала, анализ данных, написание текста статьи; Еремки-на А.К. — анализ данных и литературы, написание текста статьи; Милютина А.П.— обработка материала, статистический анализ данных; Мартынов С.А. — разработка концепции исследования, проведение обследования участникам исследования, сбор материала, анализ данных; Северина А.С. — разработка концепции исследования, проведение обследования участникам исследования, сбор материала, анализ данных, написание текста статьи; Салимханов Р.Х. — сбор, анализ и интерпретация данных; Евлоева М.И. — сбор, анализ и интерпретация данных; Шамхалова М.Ш. — разработка концепции исследования, анализ данных, редактирование текста статьи; Шестакова М.В. — разработка концепции исследования, анализ данных, редактирование текста статьи; Мокрышева Н.Г. — разработка концепции исследования, анализ данных, редактирование текста статьи.
Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты публикации, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.
Благодарности. Выражается благодарность всем пациентам, участвовавшим в данном исследовании, а также сотрудникам ФГБУ «НМИЦ эндокринологии», участвовавшим в лечении и обследовании пациентов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. Bikbov B, Purcell CA, Levey AS, et al. Global, regional, and national burden of chronic kidney disease, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2020;395(10225):709-733. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30045-3
2. Johansen KL, Chertow GM, Foley RN, Wetmore JB. US Renal Data System 2020 Annual Data Report: Epidemiology of Kidney Disease in the United States. Am J Kidney Dis. 2021;77(4S1):A7-A8. doi: https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2021.01.002
3. Jorgensen MB, Idorn T, Knop FK, et al. Clearance of glucoregulatory peptide hormones during haemodialysis and haemodiafiltration in non-diabetic end-stage renal disease patients. Nephrol Dial Transplant. 2015;30(3):513-520. doi: https://doi.org/10.1093/NDT/GFU327
4. Duranton F, Cohen G, De Smet R, et al. Normal and pathologic concentrations of uremic toxins. J Am Soc Nephrol. 2012;23(7):1258-1270. doi: https://doi.org/10.1681/ASN.2011121175
5. Shinohara K, Shoji T, Emoto M, et al. Insulin resistance as an independent predictor of cardiovascular mortality in patients with end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol. 2002;13(7):1894-1900. doi: https://doi.org/10.1097/01.ASN.0000019900.87535.43
6. Assiri A, Kamel HFM, ALrefai A. Critical Appraisal of Advanced Glycation End Products (AGEs) and Circulating Soluble Receptors for Advanced Glycation End Products (sRAGE) as a Predictive Biomarkers for Cardiovascular Disease in Hemodialysis Patients. Med Sci (Basel, Switzerland). 2018;6(2):38. doi: https://doi.org/10.3390/MEDSCI6020038
7. Byon CH, Chen Y. Molecular Mechanisms of Vascular Calcification in Chronic Kidney Disease: The Link between Bone and the Vasculature. CurrOsteoporos Rep. 2015;13(4):206. doi: https://doi.org/10.1007/S11914-015-0270-3
8. Abe M, Kalantar-Zadeh K. Haemodialysis-induced hypoglycaemia and glycaemic disarrays. Nat Rev Nephrol. 2015;11(5):302-313. doi: https://doi.org/10.1038/NRNEPH.2015.38
9. Nakao T, Inaba M, Abe M, et al. Best Practice for Diabetic Patients on Hemodialysis 2012. TherApherDial. 2015;19(S1):40-66.
doi: https://doi.org/10.1111/1744-9987.12299
10. Soleymanian T, Kokabeh Z, Ramaghi R, et al. Clinical outcomes and quality of life in hemodialysis diabetic patients versus non-diabetics. J Nephropathol. 2017;6(2):81. doi: https://doi.org/10.15171/JNP.2017.14
11. Ceriello A, Ihnat MA, Thorpe JE. The "Metabolic Memory": Is More Than Just Tight Glucose Control Necessary to Prevent Diabetic Complications? J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(2):410-415.
doi: https://doi.org/10.1210/JC.2008-1824
12. Gorriz JL, Molina P, Cerveron MJ, et al. Vascular calcification in patients with nondialysis CKD over 3 years. Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10(4):654-666. doi: https://doi.org/10.2215/CJN.07450714
13. Мокрышева Н.Г., Егшатян Л.В. Минерально-костный обмен при хронической болезни почек. Монография. — М.: МИА; 2020. [Mokrysheva NG, Egshatjan LV. Mineral'no-kostnyj obmen pri hronicheskojboleznipochek. Monografija. Moscow: MIA; 2020. (In Russ.)].
14. Рожинская Л.Я., Егшатян Л.В. Патология костной системы при вторичном гиперпаратиреозе у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек на заместительной почечной терапии (гемодиализ) (обзор литературы) // Остеопороз и остеопатии. — 2010. — Т. 13. — №2. —
С. 18-22. [Rozhinskaya LY, Egshatyan LV. Patologiya kostnoy sistemy pri vtorichnom giperparatireoze u patsientov s terminal'noystadiey khronicheskoy bolezni pochek na zamestitel'noypochechnoy terapii (gemodializ) (obzor literatury). Osteoporosis and Bone Diseases. 2010;13(2):18-22. (I n Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/osteo2010218-22
15. Rodriguez-Garcia M, Naves M, Cannata-Andнa J. Bone metabolism, vascular calcifications and mortality: associations beyond mere coincidence. J Nephrol. 2005;18:458-463.
16. Miller PD. Treatment of osteoporosis in chronic kidney disease and end-stage renal disease. Curr Osteoporos Rep. 2005;3(1):5-12. doi: https://doi.org/10.1007/s11914-005-0021-y.
17. Готье С.В., Хомяков С.М. Донорство и трансплантация органов в Российской Федерации в 2019 году. XII сообщение регистра Российского трансплантологического общества // Вестник трансплантологии и искусственных органов. — 2020. — Т. 22. — №2. — С. 8-34. doi: https://doi.org/10.15825/1995-1191-2020-2-8-34
18. Thornalley PJ, Battah S, Ahmed N, et al. KDIGO 2017 Clinical Practice Guideline Update for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney IntSuppl. 2017;7(1):1-59. doi: https://doi.org/10.10167j.kisu.2017.04.001
19. Thornalley PJ, Battah S, Ahmed N, et al. Quantitative screening of advanced glycation endproducts in cellular and extracellular proteins by tandem mass spectrometry. Biochem J. 2003;375(3):581-592.
doi: https://doi.org/10.1042/bj20030763
20. Бирагова М.С., Глазунова А.М., Шамхалова М.Ш., и др. Роль нарушений минерального и костного обмена в развитии и прогрессировании кардиальной и почечной патологии у больных с длительным течением сахарного диабета 1-го типа // Проблемы эндокринологии. — 2013. — Т. 59. — №5. — С. 16-24. [Biragova MS, Glazunova AM, Shamkhalova MS, et al. The role of mineral and bone metabolism disorders in the development and progression of cardiac and renal pathology in the patients presenting with long-lasting type 1 diabetes mellitus. Problems of Endocrinology. 2013;59(5):16-24. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/probl201359516-24
21. Costantini S, Conte C. Bone health in diabetes and prediabetes. World J Diabetes. 2019;10(8):421-445. doi: https://doi.org/10.4239/WJD.V10.I8.421
22. Dobnig H, Pilz S, Scharnagl H, et al. Independent association of low serum 25-hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D levels with all-cause and cardiovascular mortality. Arch Intern Med. 2008;168(12):1340-1349.
doi: https://doi.org/10.1001/archinte.168.12.1340
23. Inaguma D, Nagaya H, Hara K, et al. Relationship between serum 1,25-dihydroxyvitamin D and mortality in patients with pre-dialysis chronic kidney disease. Clin Exp Nephrol. 2008;12(2):126-131.
doi: https://doi.org/10.1007/s10157-007-0023-4
24. Baker LRI, Abrams SML, Roe CJ, et al. 1,25(OH)2D3 administration in moderate renal failure: A prospective double-blind trial. Kidney Int. 1989;35(2):661-669. doi: https://doi.org/10.1038/ki.1989.36
25. Watson KE, Abrolat ML, Malone LL, et al. Active Serum Vitamin D Levels Are Inversely Correlated With Coronary Calcification. Circulation. 1997;96(6):1755-1760.
doi: https://doi.org/10.1161/01.CIR.96.6.1755
26. Teng M, Wolf M, Ofsthun MN, et al. Activated Injectable Vitamin D and Hemodialysis Survival: A Historical Cohort Study. J Am Soc Nephrol. 2005;16(4):1115-1125. doi: https://doi.org/10.1681/ASN.2004070573
27. Muñoz-Garach A, García-Fontana B, Muñoz-Torres M. Vitamin D status, calcium intake and risk of developing type 2 diabetes: an unresolved issue. Nutrients. 2019;11(3):642. doi: https://doi.org/10.3390/nu11030642
28. Liu C, Lu M, Xia X, et al. Correlation of serum vitamin D level with type 1 diabetes mellitus in children: A meta-analysis. Nutr Hosp. 2015;32(4):1591-1594. doi: https://doi.org/10.3305/nh.2015.324.9198
29. Feng R, Li Y, Li G, et al. Lower serum 25 (OH) D concentrations in type 1 diabetes: A meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract. 2015;108(3):e71-75. doi: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2014.12.008
30. Shen L, Zhuang Q-S, Ji H-F. Assessment of vitamin D levels in type 1 and type 2 diabetes patients: Results from metaanalysis. Mol Nutr Food Res. 2016;60(5):1059-1067. doi: https://doi.org/10.1002/mnfr.201500937
31. Поваляева А.А., Пигарова Е.А., Дзеранова Л.К., Рожинская Л.Я. Взаимосвязь статуса витамина D с развитием и течением сахарного диабета 1 типа // Ожирение и метаболизм. — 2020. — Т. 17. — №1. — С. 82-87. [Povaliaeva AA, Pigarova EA, Dzeranova LK, Rozhinskaya LY. The relationship of vitamin D status with the development and course of diabetes mellitus type 1. Obesity and metabolism. 2020;17(1):82-87. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/omet12206
32. Colette C, Pares-Herbute N, Monnier L, et al. Effect of different insulin administration modalities on vitamin D metabolism of insulin-dependent diabetic patients. Horm Metab Res. 1989;21(1):37-41. doi: https://doi.org/10.1055/s-2007-1009144
33. Jorgensen MB, Idorn T, Knop FK, et al. Clearance of glucoregulatory peptide hormones during haemodialysis and haemodiafiltration in non-diabetic end-stage renal disease patients. Nephrol Dial Transplant. 2015;30(3):513-520. doi: https://doi.org/10.1093/NDT/GFU327
34.
35.
3б.
37.
Ben-David E, Hull R, Banerjee D. Diabetes mellitus
in dialysis and renal transplantation. Ther Adv
Endocrinol Metab. 2021;12(3):204201882110486.
doi: https://doi.org/10.1177/20420188211048663
Kalkhoff RK, Siegesmund KA. Fluctuations of calcium, phosphorus,
sodium, potassium, and chlorine in single alpha and beta cells
during glucose perifusion of rat islets. J Clin Invest. 1981;68(2):517-524.
doi: https://doi.org/10.1172/JCI110283
Leclercq-Meyer V, Marchand J, Malaisse WJ. Calcium
dependently of glucagons release: its modulation by
nutritional factors. Am J Physiol. 1979;236(2):E98-E104.
doi: https://doi.org/10.1152/ajpendo
Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М.
Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных
заболеваний (руководство). — М.: «Медицина»; 2002. — 751 с.
[Balabolkin MI, Klebanova EM, Kreminskaja VM. Differenaal'naja
diagnostika i lechenie jendokrinnyh zabolevanij (rukovodstvo). Moscow:
«Medicina»; 2002. — 751 p. (In Russ.)].
Cheung AK, Sarnak MJ, Yan G, et al. Cardiac diseases
in maintenance hemodialysis patients: Results of
39.
40.
41.
42.
the HEMO Study. Kidney Int. 2004;65(6):2380-2389. doi: https://doi.Org/10.1111/j.1523-1755.2004.00657.x Assiri A, Kamel HFM, Alrefai A. Critical appraisal of advanced glycation end products (AGEs) and circulating soluble receptors for advanced glycation end products (sRAGE) as a predictive biomarkers for cardiovascular disease in hemodialysis patients. Med Sci (Basel). 2018;6(2):38. doi: https://doi.org/10.3390/MEDSCI6020038 Tada Y, Yano S, Yamaguchi T, et al. Advanced glycation end products-induced vascular calcification is mediated by oxidative stress: functional roles of NAD(P)H-oxidase. Horm Metab Res. 2013;45(4):267-272. doi: https://doi.org/10.1055/S-0032-1329965 Byon CH, Chen Y. Molecular mechanisms of vascular calcification in chronic kidney disease: The link between bone and the vasculature. CurrOsteoporosRep. 2015;13(4):206. doi: https://doi.org/10.1007/S11914-015-0270-3 Asenjo-Bueno A, Alcalde-Estevez E, El Assar M, et al. Hyperphosphatemia-Induced Oxidant/Antioxidant Imbalance Impairs Vascular Relaxation and Induces Inflammation and Fibrosis in Old Mice. Antioxidants. 2021;10(8):1308. doi: https://doi.org/10.3390/antiox10081308
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]
*Маганева Ирина Сергеевна, врач-эндокринолог [Irina S. Maganeva, MD]; адрес: Россия, 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm. Ul'yanova street, 117036 Moscow, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0067-3622; eLibrary SPIN: 2575-3091; e-mail: maganeva.ira@yandex.ru
Еремкина Анна Константиновна, к.м.н., ведущий научный сотрудник [Anna K. Eremkina, MD, PhD, leading research asscociate]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6667-062X; eLibrary SPIN: 8848-2660; e-mail: a.lipatenkova@gmail.com Милютина Анастасия Павловна [Anastasiia P. Miliutina, MD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9462-8522; eLibrary SPIN: 6392-5111; e-mail: oa11111998@gmail.com
Мартынов Сергей Андреевич, д.м.н. [Sergey A. Martynov, MD, PhD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-2257-3224; eLibrary SPIN: 6231-2450; e-mail: smartynov@inbox.ru
Северина Анастасия Сергеевна, к.м.н., ведущий научный сотрудник [Anastasia S. Severina, MD, PhD, leading research associate]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0296-4933; eLibrary SPIN: 3182-9510; e-mail: ansev1@mail.ru Салимханов Рустам Халилович [Rustam Kh. Salimkhanov]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8694-9679; eLibrary SPIN: 3988-3140; e-mail: rustam.salimkhanov@gmail.com
Евлоева Мадина Иссаевна [Madina I. Yevloyeva]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6009-9872; eLibrary SPIN: 4887-5455; e-mail: madevis_6@mail.ru
Шамхалова Минара Шамхаловна, д.м.н. [Minara S. Shamhalova, MD, PhD];
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3433-0142; eLibrary SPIN: 4942-5481; e-mail: shamkhalova@mail.ru Шестакова Марина Владимировна, д.м.н., профессор, академик РАН [Marina V. Shestakova MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5057-127X; eLibrary SPIN: 7584-7015; e-mail: nephro@endocrincentr.ru Мокрышева Наталья Георгиевна, д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН [Natalia G. Mokrysheva, MD, PhD, Professor]; ORCID: 0000-0002-9717-9742; eLibrary SPIN: 5624-3875; e-mail: parathyroid.enc@gmail.com
ЦИТИРОВАТЬ:
Маганева И.С., Еремкина А.К., Милютина А.П., Мартынов С.А., Северина А.С., Салимханов Р.Х., Евлоева М.И., Шамхалова М.Ш., Шестакова М.В., Мокрышева Н.Г. Структура минеральных и костных нарушений у пациентов с хронической болезнью почек 5 диализной стадии с учетом наличия или отсутствия сахарного диабета 1 типа // Сахарный диабет. — 2022. — Т. 25. — №6. — С. 512-522. doi: https://doi.org/10.14341/DM12958
TO CITE THIS ARTICLE:
Maganeva IS, Eremkina AK, Miliutina AP, Martynov SA, Severina AS, Salimkhanov RH, Evloeva MI, Shamkhalova MS, Shestakova MV, Mokrysheva NG. The structure of mineral and bone disorders in patients with ^ranic kidney disease of the 5th dialysis stage, taking into account the presence or absence of a diagnosis of type 1 diabetes mellitus. Diabetes Mellitus. 2022;25(6):512-522. doi: https://doi.org/10.14341/DM12958
ВЛИЯНИЕ СТРУКТУРИРОВАННОЙ ПРОГРАММЫ НЕФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ НА УРОВЕНЬ ГЛИКИРОВАННОГО ГЕМОГЛОБИНА И МАССУ ТЕЛА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА: РАНДОМИЗИРОВАННОЕ КОНТРОЛИРУЕМОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
© В.В. Ли1*, E^. Даленов1, Л.К Дзеранова2, С.В. ^м3, А.В. Базарова1, CK. Tарджибаева1, КВ. Сливкина1, И.С. ^м3
1Медицинский университет Астана, Астана, Республика Казахстан Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва
3Западно-Казахстанский медицинский университет имени Марата Оспанова, Актобе, Республика Казахстан
ОБОСНОВАНИЕ. Hемедикаментозное лечение — неотъемлемая часть терапии всех пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2). Ввиду многих факторов, несмотря на высокий уровень доказательности эффективности данного вида лечения диабета, пациенты и врачи склонны недооценивать или пренебрегать такими эффективными методами управления течением болезни. Поэтому продолжается разработка новых эффективных программ нефармакологического лечения, адаптированных под особенности конкретной системы здравоохранения.
ЦЕЛЬ. Изучить влияние 24-недельной структурированной программы нефармакологического лечения на снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) и массы тела у пациентов среднего возраста с компенсированным СД2, принимающих метформин.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Было разработано двухгрупповое рандомизированное контролируемое исследование в параллельных группах со слепой оценкой результатов. Пациенты с установленным диагнозом СД2 в стадии компенсации (HbA1c<7%) в возрасте 45-59 лет, принимавшие метформин, были рандомизированы для получения либо стандартного нефармакологического лечения СД2, предусмотренного клиническим протоколом ^захстана (контрольная группа), либо курс нефармакологического лечения по разработанной авторами структурированной программе, основными принципами которой явились диетотерапия, физическая реабилитация, обучение самоконтролю заболевания под руководством эндокринолога, диетолога и врача лечебной физкультуры (группа вмешательства). Продолжительность вмешательства составила 24 нед. Первичными исходами были уровень HbA1c, масса тела. Вторичные исходы: артериальное давление, окружность талии, индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR), липидный профиль: общий холестерин, липопротеиды высокой и низкой плотности, триглицериды. Показатели исхода участников обеих групп оценивались на первоначальном уровне, через 12 и 24 нед после рандомизации. Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov NCT04632823.
РЕЗУЛЬТАТЫ. В исследование были включены 200 пациентов, в соответствии с протоколом завершили исследование 67 человек: группа вмешательства — 33, контрольная группа — 34. Через 24 нед наблюдения пациенты в группе вмешательства показали значимое снижение HbA1c с 6,34 до 6,22%, p<0,001, в группе контроля уровень HbA1c значимо не изменился: с 6,54 до 6,53% (p=0,703). За период наблюдения пациенты обеих групп значимо снизили массу тела, однако в группе вмешательства снижение произошло в большей степени значимо: медиана массы тела снизилась на 5,53% от исходного уровня, тогда как в контрольной — всего на 0,1%. Tакже в группе вмешательства значимо улучшились некоторые сердечно-сосудистые и метаболические показатели: систолическое и диастолическое артериальное давление, глюкоза, холестерин, HOMA-IR. Пациенты обеих групп показали значимое снижение окружности талии и инсулина. За период наблюдения в обеих группах уровни триглицеридов и липопротеинов низкой плотности значимо не изменились.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Применение структурированной программы нефармакологического лечения СД2 среди компенсированных пациентов среднего возраста, принимавших метформин, на протяжении 24 нед значительно снизило уровень HbA1c и массу тела.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет 2 типа; модификация образа жизни; обучение; гликированный гемоглобин; масса тела
THE EFFECT OF A STRUCTURED NON-PHARMACOLOGICAL TREATMENT OF TYPE 2 DIABETES ON GLYCATED HEMOGLOBIN AND BODY WEIGHT: A RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL
© Viktoriya V. Li1*, Yerbolat D. Dalenov1, Larisa K. Dzeranova2, Svetlana V. Kim3, Anna V. Bazarova1, Saule K. Tarjibayeva1, Nataliya V. Slivkina1, Irina S. Kim3
1Astana Medical University, Astana, Kazakhstan 2Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia
3West Kazakhstan Marat Ospanov Medical University, Aktobe, Kazakhstan
© Endocrinology Research Centre, 2022_Received: 08.03.2022. Accepted: 11.11.2022_BY NC ND
BACKGROUND: Non-pharmacological treatments are an integral part of the treatment of all patients with type 2 diabetes (T2D). However, due to many factors, doctors and patients themselves tend to underestimate or completely neglect such effective methods in managing the course of the disease. Despite the high level of evidence of the effectiveness of this type of treatment for T2D, every year scientists around the world continue to actively study the effect of various non-drug methods on the course of the disease.
AIM: To study the effect of a 24-week structured non-pharmacological treatment program on glycated hemoglobin reduction and weight loss in middle-aged patients with compensated T2D taking metformin.
MATERIALS AND METHODS: A two-group, randomized, parallel-group, blinded trial was designed. Patients with an established diagnosis of T2D in the stage of compensation (HbA1c<7%), aged 45-59 years, taking metformin, were randomized to receive either standard non-pharmacological treatment of diabetes according to clinical protocol of T2D treatment in Kazakhstan, or an intensive course of non-pharmacological treatment according to a structured program developed by researchers. The duration of the intervention was 24 weeks. Primary outcomes were glycated hemoglobin, body weight. Secondary outcomes: blood pressure, waist circumference, insulin resistance index (HOMA-IR), lipid profile: total cholesterol, high and low density lipoproteins, triglycerides. The outcomes of the participants in both groups were assessed at baseline, 12 and 24 weeks after randomization. The study is registered with ClinicalTrials.gov NCT04632823. RESULTS: The study included 200 patients, 67 patients completed the study: intervention group n=33, control group n=34. After 24 weeks of observation, patients in the intervention group showed a significant decrease in HbA1c from 6.34% to 6.22%, p<0.001, while for the control group the level of HbA1c remained the same at 6.5% (p=0.703). Patients in both groups significantly reduced body weight, however, the decrease in the intervention group was more significant: by 6.7% of the initial level, while in the control group, only 1.1%. LDL, triglycerides, cholesterol level, HOMA-IR2, and diastolic blood pressure did not decline significantly in the control group. All biochemical characteristics except triglycerides and LDL decreased significantly in the intervention group.
CONCLUSION: The use of a structured program of non-pharmacological treatment of type 2 diabetes mellitus among compensated (HbA1c<7%) middle-aged patients who took metformin significantly reduced body weight and glycated hemoglobin in 24 weeks.
KEYWORDS: type 2 diabetes; lifestyle modification; non-pharmacological treatment; glycated hemoglobin; body weight
ОБОСНОВАНИЕ
Сахарный диабет 2 типа (СД2), бесспорно, является неинфекционной пандемией XXI в. Ввиду высокой урбанизации, повышения калорийности питания, гиподинамии, увеличения продолжительности жизни, усовершенствования методов диагностики и лечения распространенность СД2 растет с каждым годом. Между тем, диабет значительно влияет на качество и продолжительность жизни, способен привести к инвалидизирую-щим состояниям и смертельным осложнениям [1].
Стремительно возрастающая заболеваемость СД2 в Республике Казахстан (РК) сделала его одним из национальных приоритетов системы здравоохранения страны. По оценкам Международной диабетической федерации (IDF) за 2019 г., каждый 16-й взрослый человек в РК болеет СД, при этом более трети (43%) всех больных имеют недиагностированный СД, а также высокий риск развития опасных и дорогостоящих осложнений. Распространенность СД в РК составляет 735,2 на 100 тыс. (6,2%) взрослого населения [2]. Абсолютное количество больных СД, по данным национального регистра СД в Казахстане, на ноябрь 2020 г. составляет 373 183 человека, из них 92% приходится на СД2 [3].
Достижение оптимального гликемического контроля — главный фактор сдерживания прогрессирования СД2. Гликированный гемоглобин (HbA1c) — основной маркер гликемического контроля. По рекомендациям Американской диабетической ассоциации, лицам с СД2 с целью безопасной терапии, обеспечивающей профилактику или замедление прогрессирования осложнений СД, необходимо стремиться достичь индивидуальных целей уровня HbA1c в зависимости от возраста, ожидаемой продолжительности жизни, функциональной зависимости, наличия
атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ) и риска тяжелой гипогликемии. Для большинства взрослых пациентов с СД2 адекватным является целевой уровень HbA1c<7,0% [4]. Ряд крупных исследований, в том числе ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) и ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Released Controlled Evaluation), позволяют сделать предположение, что нормализация уровня гликемии у больных СД2 ассоциирована с благоприятными отдаленными исходами.
Также необходимо отметить, что избыточная масса тела (МТ) и ожирение сопутствуют 85% случаев СД2 [5], поэтому коррекция МТ является важной задачей в терапии СД2, при этом клинически значимым является снижение МТ более 5%, так как ассоциируется не только с улучшением гликемического контроля, но и с положительным влиянием на факторы риска развития АССЗ: снижение инсулинорезистентности, артериального давления (АД), показателей липидного профиля [6]. Так, крупное исследование — Look AHEAD (Action for Health in Diabetes), задачей которого было оценить влияние интенсивного изменения образа жизни на сердечно-сосудистую смертность у пациентов с СД2 и ожирением, показало, что в группе интенсивного вмешательства чаще наблюдалось снижение МТ более чем на 5% как через год, так и через 8 лет наблюдения. Снижение МТ позволило уменьшить выраженность дислипидемии, улучшить показатели углеводного обмена и АД [7].
Помимо вышеуказанных показателей, для клинического ведения СД2 необходим мониторинг метаболических маркеров, таких как АД, липидный профиль, поскольку гипертония, ожирение и дислипидемия являются хорошо известными факторами риска АССЗ и наиболее часто встречаются у больных СД2.
Оптимальный метод эффективного изменения образа жизни — комплексные программы, включающие рациональное питание, увеличение физической активности, обучение пациентов и самоконтроль заболевания [8]. Одной из первых таких структурированных программ по изменению образа жизни для пациентов с СД2, доказавших свою клини ческую эффективность, явилась программа Why WAIT (Weight Achievement and Intensive Treatment), разработанная в Диабетическом центре Джослина, США [9]. Учитывая ее высокую эффективность в отношении снижения МТ, улучшения клинических и метаболических показателей в течение длительного периода времени, а также экономическую эффективность, в Российской Федерации (РФ) была создана и валидирована программа «Жизнь легка» с аналогичными принципами, но с учетом особенностей российской популяции и традиции обучения больных СД2 в РФ, которая также показала высокую эффективность [10].
Несмотря на актуальность проблемы, в Казахстане отсутствуют собственные адаптированные структурированные программы нефармакологического лечения с доказанной клинической эффективностью вмешательств. По результатам анкетирования, среди пациентов с СД2 отмечалась низкая удовлетворенность получаемой немедикаментозной терапией и реабилитацией [11]. Школы диабета недостаточно обеспечивают необходимый уровень знаний пациентов о заболевании, важности изменения образа жизни и самоконтроля, также отмечается крайне редкое вовлечение пациентов с СД2 в повторные обучающие программы. Необходимо отметить национальные особенности в питании и пищевом поведении популяции Казахстана: ввиду исторически сложившейся культуры кочевников и преимущественных занятий скотоводством, в рационе типичной казахстанской семьи присутствует избыточное количество красного мяса жирных сортов, практически отсутствует рыба, недостаточно употребляются свежие овощи, фрукты, зелень, кроме того, характерны привычный гиперкалораж рациона, склонность к вечерним приемам пищи и частым застольям. Свой отпечаток наложило и климато-географи-ческое положение страны: резко континентальный климат (особенно выраженный в северных регионах страны, где проводилось исследование), преимущественно степная зона, удаленность от морей и океанов. Также необходимо отметить преимущественное преобладание городского населения над сельским, склонность к гиподинамии, отсутствие массовой популяризации спорта и здорового образа жизни в стране. Указанные факторы требуют учета в составлении рекомендаций по питанию и физической активности для больных СД2 с целью повышения приверженности к соблюдению рекомендаций программы. Настоящее исследование направлено на устранение этих ограничений путем разработки собственной структурированной программы нефармакологического лечения пациентов с СД2, учитывающей национальные, климато-географические и социальные особенности РК.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучить влияние 24-недельной структурированной программы нефармакологического лечения на снижение уровня HbA1c и массы тела у пациентов среднего возраста с компенсированным СД2 (HbA1c<7,0%), принимающих метформин.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Место и время проведения исследования
Место проведения. Исследование проходило в медицинском центре «Центр профилактической медицины и продления жизни» в г. Астане, РК. Клиническая база относится к кафедре профилактической медицины и ну-трициологии «Медицинского университета Астана».
Время исследования. Исследование проводилось с декабря 2018 г. по октябрь 2020 г.
Изучаемые популяции (одна или несколько)
В данном исследовании популяция состояла из граждан Казахстана с клинически диагностированным СД2.
Критерии включения: женский и мужской пол, возраст 45-59 лет (средний возраст согласно классификации Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ)), НЬД1с<7% согласно данным амбулаторной карты больного, индекс массы тела (ИМТ) >26 кг/м2, прием препаратов метформина, согласие на участие и подписанное информированное согласие пациента.
Критерии исключения: диабет другого типа; беременность; прием других сахароснижающих препаратов, прием препаратов, влияющих на массу тела, инвалиди-зирующие состояния (слепота, отсутствие конечностей, нарушение функции суставов 2-3-й степени, парезы, параличи и пр.), а также любые состояния, не позволяющие пациенту выполнять комплекс физических упражнений, тяжелое течение и/или декомпенсация других сопутствующих заболеваний, неконтролируемая артериальная гипертензия, заключение офтальмолога о запрете на выполнение комплекса физических упражнений.
Критерии прекращения участия в исследовании: невыполнение протокола исследования, развитие нежелательных явлений: повышение уровня НЬД1с>7%, развитие макрососудистых осложнений СД, развитие гипогликеми-ческих состояний на фоне физических нагрузок.
Пациенты могли отозвать информированное согласие и прекратить участие в исследовании в любое время по любой причине, в том числе по причине развития нежелательных явлений.
Способ формирования выборки из изучаемой
популяции (или нескольких выборок из нескольких
изучаемых популяций)
Процесс набора проходил в два этапа. Первый — отбор пациентов двух городских поликлиник и одного частного медицинского центра г. Астаны с диагнозом СД2 согласно критериям включения и исключения по данным амбулаторных карт. Второй этап включал предложение принять участие в исследовании, при получении согласия пациента производились осмотр и дополнительный скрининг: измеряли показатели роста, массы тела, АД, окружности талии, НЬА1с, гликемии натощак, инсулина, липидного профиля. Все подходящие участники были отобраны для рандомизации.
Дизайн исследования
Одноцентровое интервенционное динамическое проспективное (период участия каждого пациента в исследовании составлял 24 нед) одновыборочное контролируемое рандомизированное слепое для наблюдателей исследование. Рандомизация состояла из случайной
