РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ У ПОДРОСТКОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ф x

о

rn та с та

О m

Ф ^

Ф

Ф CP

со

80

60

40

20

57

74

Группы пациентов

□ Подростки с HbA1c >7,0

□ Подростки с HbA1c <7,0

Рисунок 1. Время в целевом диапазоне (3,9-10,0 ммоль/л) у подростков с разными уровнями гликированного гемоглобина.

в сутки в соответствии с рекомендациями International Consensus on Time in Range, 2019). Статистически значимо больше времени в целевом диапазоне проводили пациенты с HbA1c <7,0% (рис. 1), однако различий данного показателя в группах НПИИ и МИИ не выявлено (63±19 против 63±20, p=0,884). Характеристики показателей, полученных с помощью НМГ у подростков с разным уровнем HbA1c, а также использующих разные методы введения инсулина, отражены в табл. 2 и 3.

Снижение уровня глюкозы <3,9 ммоль/л отмечалось у 87% (п=102) подростков. За период проведения НМГ у подростков с ИЬД1с <7,0% чаще отмечались эпизоды снижения уровня глюкозы ниже целевого диапазона, т.е. <3,9 ммоль/л, по сравнению с подростками с НЬД1с>7,0% (рис. 2), однако значимых различий данного показателя в зависимости от метода введения инсулина не выявлено (4±3 эпизода против 4±2, р=0,760). Медиана времени в диапазоне глюкозы <3,9 ммоль/л

Таблица 2. Характеристики показателей непрерывного мониторирования глюкозы у подростков в зависимости от уровня гликированного гемоглобина

0

Показатель НМГ HbA <7,0% 1c ' HbA >7,0% 1c P

Время в целевом диапазоне: % измерений (время) в диапазоне 3,9-10,0 ммоль/л 74 (68-83) 57 (46-70) 0,005

Время в диапазоне ниже целевого: % измерений (время) в диапазоне <3,9 ммоль/л 12 (2-18) 4 (1-9) 0,006

Время в диапазоне ниже целевого: % измерений (время) в диапазоне <3,0 ммоль/л 1 (0-4) 1 (0-3) 0,105

Время в диапазоне ниже целевого в ночные часы: % измерений (время) в диапазоне <3,9 ммоль/л 9 (1-21) 5 (0-16) 0,223

Время в диапазоне ниже целевого в ночные часы: % измерений (время) в диапазоне <3,0 ммоль/л 1 (0-8) 0,5 (0-3) 0,335

Данные представлены в виде медианы и интерквартильного интервала (Ме (25-75)). Примечание: НМГ — непрерывное мониторирование глюкозы.

Таблица 3. Характеристики показателей непрерывного мониторирования глюкозы у подростков, использующих разные методы введения инсулина (непрерывную подкожную инфузию инсулина и множественные инъекции инсулина)

Показатель НПИИ МИИ P

Время в целевом диапазоне: % измерений (время) в диапазоне 3,9-10,0 ммоль/л 68 (47-78) 65 (52,5-75,5) 0,883

Время в диапазоне ниже целевого: % измерений (время) в диапазоне <3,9 ммоль/л 5 (3-9) 5,5 (2-13) 0,641

Время в диапазоне ниже целевого: % измерений (время) в диапазоне <3,0 ммоль/л 1 (0-2) 1 (0-3) 0,268

Время в диапазоне ниже целевого в ночные часы: % измерений (время) в диапазоне <3,9 ммоль/л 8 (0-16) 5 (0-19) 0,435

Время в диапазоне ниже целевого в ночные часы: % измерений (время) в диапазоне <3,0 ммоль/л 0,5 (0-2) 1 (0-6) 0,968

Данные представлены в виде медианы и интерквартильного интервала (Ме (25-75)).

Примечание: НПИИ — непрерывную подкожную инфузию инсулина; МИИ - множественные инъекции инсулина.

m О Ч О m s с m та

I-

о

I-

и та

£

10

Группы пациентов

3 Подростки с ИЬД1с >7,0 3 Подростки с НЬД1с <7,0

Рисунок 2. Частота эпизодов гипогликемий в период непрерывного мониторирования глюкозы у подростков с разными уровнями

гликированного гемоглобина.

5

0

30

ф х

О sP

m о4

та " с

та ^

s О

Ч S

m S

тс сл

^ ™

& v со

20

10

4

Группы пациентов

3 Подростки с НЬД1с >7,0 3 Подростки с НЬД1с <7,0

0

Рисунок 3. Процент времени в диапазоне <3,9 ммоль/л у подростков с разными уровнями гликированного гемоглобина.

составила 5% (2-13) в сутки, а <3,0 ммоль/л — 1% (0-4), что выше рекомендуемых значений (целевой уровень времени в диапазоне <3,9 ммоль/л составил <4%, а в диапазоне <3,0 ммоль/л — <1% в сутки). Из всех пациентов, у которых отмечались эпизоды снижения глюкозы <3,9 ммоль/л, 65% (п=67) находились в данном диапазоне >4% времени в сутки. Пациенты с НЬД1с<7,0% находились более продолжительное время с уровнем гликемии <3,9 ммоль/л, чем пациенты, имеющие НЬД1с выше целевого уровня (рис. 3). Вместе с тем, статистически значимой разницы показателей времени в диапазоне <3,9 ммоль/л при различных методах инсулинотерапии не выявлено, что отражено в табл. 3.

У 63% (п=74) подростков были зарегистрированы эпизоды снижения глюкозы в диапазоне <3,0 ммоль/л; при этом у большинства (п=57) из них время нахождения в данном диапазоне составляло >1% времени в сутки. Показатель времени нахождения в диапазоне <3,0 ммоль/л не имел статистически значимых различий в зависимости от уровня НЬД1с (р=0,559), табл. 2. Также не отмечено разницы данного показателя при различных методах инсулинотерапии (НПИИ и МИИ), р=0,250, табл. 3.

Эпизоды снижения глюкозы в диапазоне <3,9 ммоль/л в ночные часы были выявлены у 68% (п=80) пациентов, в диапазоне <3,0 ммоль/л — у 46% (п=54). Медиана времени в диапазоне <3,9 ммоль/л составила 5% (0-17) ночного мониторирования, а в диапазоне <3,0 ммоль/л — 0,5% (0-4). Статистически значимых различий времени нахождения в диапазонах <3,9 ммоль/л и <3,0 ммоль/л в ночные часы в зависимости от уровня НЬД1с и при различных методах инсулинотерапии не выявлено (табл. 2, 3).

В течение исследования за период наблюдения не было отмечено тяжелых гипогликемических состояний с нарушением или потерей сознания.

ОБСУЖДЕНИЕ

По данным ряда исследований, использование НПИИ, а также дополнительных функций и возможностей, таких как НМГ, калькулятор болюса, ввременной базальной скорости и считывание данных с инсулиновой помпы, способствует достижению лучших показателей гликемии [16-18], а наибольшими преимуществами в отношении снижения уровня НЬА1с и эпизодов гипогликемии перед МИИ и традиционным

самоконтролем обладает помповая инсулинотерапия, дополненная НМГ [19]. Также имеются данные о том, что использование инсулинов нового поколения позволяет достичь меньшей частоты эпизодов ночной гипогликемии [20]. Вместе с тем применение НПИИ в управлении СД1 сопряжено со стремлением к более низкому уровню гликемии, что, в свою очередь, предполагает более значимые риски развития гипоглике-мических состояний. В клинической практике значение глюкозы <3,9 ммоль/л используется в качестве клинического предупреждения или порогового значения для начала лечения гипогликемии из-за возможности дальнейшего снижения уровня глюкозы. Уровень глюкозы <3,0 ммоль/л указывает на серьезную, клинически значимую гипогликемию. Тяжелая гипогликемия определяется как событие с тяжелыми когнитивными нарушениями, требующее посторонней помощи для активного введения углеводов, глюкагона или других корректирующих действий [15]. У 87% подростков в настоящем исследовании с длительностью СД1 более 3 лет, имеющих достаточный опыт в управлении СД, за время проведения НМГ были зарегистрированы эпизоды снижения уровня глюкозы <3,9 ммоль/л, из них у 63% подростков зарегистрированы эпизоды снижения глюкозы крови <3,0 ммоль/л. Ночные эпизоды с уровнем глюкозы <3,9 ммоль/л выявлены у 68% подростков, а с уровнем гликемии <3,0 ммоль/л — у 46% подростков. При этом гипогликемии отмечались как у пациентов с самыми низкими, так и с самыми высокими показателями HbA1c, что сопоставимо с литературными данными. Так, в 2021 г. в Италии было проведено исследование, основанное на оценке основных показателей НМГ у 850 детей и подростков, в котором отмечалась положительная корреляция вариабельности глюкозы с временем в диапазоне <3,9 ммоль/л вне зависимости от таких показателей, как уровень HbA1c и метод инсулинотера-пии [21]. По данным проведенного нами исследования, частота гипогликемий у подростков с СД1 в реальной клинической практике зависит от степени компенсации заболевания, но при этом не зависит от способов введения инсулина. Полученные результаты подчеркивают сложность поддержания целевых уровней гликемии в возрасте пубертата, сопровождающегося влиянием как инсулинорезистентности, так и психосоциальных факторов. В систематическом обзоре М. Jensen и соавт. оценивалось влияние гипогликемии детей и подростков с СД1 на их родителей. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что высокая частота и тяжесть гипогликемии связаны с большим страхом родителей перед гипогликемией, эмоциональным расстройством и семейным бременем, оказывая негативное влияние на их самочувствие [10].

Важно отметить не только частоту гипогликемий, но и длительность нахождения пациента в состоянии с низкими (ниже минимальных целевых значений) показателями гликемии. Более продолжительные ги-погликемические состояния отмечались у пациентов с целевым уровнем HbA1c, и находились они в диапазоне ниже целевого уровня выше рекомендуемых значений, т.е. более 4% времени в сутки в диапазоне ниже 3,9 ммоль/л и более 1% времени в диапазоне ниже 3,0 ммоль/л. Следует также отметить то, что более низ-

кий уровень НЬД1с отмечается у подростков, находящихся в условиях строгого специализированного медицинского наблюдения.

Таким образом, применение метода НПИИ у подростков с СД1 не позволяет выявить значимых преимуществ в профилактике гипогликемических состояний и в управлении заболеванием по сравнению с терапией МИИ при отсутствии строгого метаболического контроля. Длительный гликемический контроль вне зависимости от способа введения инсулина является определяющим в поддержании компенсации заболевания у подростков [22, 23]. Вместе с тем вероятность развития тяжелой гипогликемии весьма высока как при лечении МИИ, так и при использовании НПИИ, что определяет необходимость дополнительных вариантов терапевтического обучения пациентов с постоянным обновлением информации о необратимых последствиях тяжелых гипогликемий и возможностях их профилактики.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Риск развития гипогликемических состояний у подростков с СД1 с уровнем гликемии <3,9 ммоль/л в реальной клинической практике встречается с одинаковой частотой при использовании МИИ и НПИИ. Стремление к достижению целевого уровня НЬД1с<7% сопровождается высоким риском гипогликемических состояний вне зависимости от способа введения инсулина.

Риск развития гипогликемических состояний у подростков определяет дополнительные меры по их профилактике, а также наличие средств, необходимых для их лечения. Традиционные подходы к профилактике гипогликемии, включая информирование пациентов об изменяемых факторах риска гипогликемии (изменения в дозе инсулине, питании и физических упражнениях), а также частота самоконтроля глюкозы остаются важными в профилактике гипогликемии. При этом следует рассмотреть возможность определения для каждого подростка с СД1 индивидуальных целевых значений гликемии и НЬД1с для того, чтобы нивелировать риски тяжелых гипогликемических состояний.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Исследование проведено в рамках бюджетного финансирования учреждения.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Царгасова И.М. — отбор пациентов, сбор клинического материала, обзор публикаций на тему статьи, обработка и анализ полученных данных, написание текста; Башнина Е.Б. — концепция и дизайн исследования, редактирование, финальное утверждение рукописи; Ворохобина Н.В. — внесение в рукопись важных правок; Дубинина Т.А. — вклад в получение и анализ данных результатов; Досовиц-кая Е.Р. — вклад в получение и анализ данных; Платонов В.В. — вклад в получение и анализ данных. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES

10.

12.

13.

14.

Haugstvedt A, Wentzel-Larsen T, Graue M, et al.

Fear of hypoglycaemia in mothers and fathers of

children with Type 1 diabetes is associated with poor

glycaemic control and parental emotional distress:

a population-based study. DiabetMed. 2010;27(1):72-78.

doi: https://doi.org/10.1111/j.1464-5491.2009.02867.x

Hawkes CP, McDarby V, Cody D. Fear of hypoglycemia in

parents of children with type 1 diabetes. J Paediatr Child Health.

2014;50(8):639-642. doi: https://doi.org/10.1111/jpc.12621

Blasetti A, Chiuri RM, Tocco AM, et al. The Effect of Recurrent

Severe Hypoglycemia on Cognitive Performance in Children

With Type 1 Diabetes. J Child Neurol. 2011;26(1 1):1383-1391.

doi: https://doi.org/10.1177/0883073811406730

Leiter LA, Yale JF, Chiasson JL, et al. Assessment of the impact of

fear of hypoglycemic episodes on glycemic and hypoglycemia

management. Can J Diabetes. 2005;29:186-192.

Gubitosi-Klug RA, Braffett BH, White NH, et al. Risk of Severe

Hypoglycemia in Type 1 Diabetes Over 30 Years of Follow-up

in the DCCT/EDIC Study. Diabetes Care. 2017;40(8):1010-1016.

doi: https://doi.org/10.2337/dc16-2723

Gubitosi-Klug RA, Braffett BH, White NH, et al. Minimizing

Hypoglycemia in Diabetes. Diabetes Care. 2015;38(8):1583-1591.

doi: https://doi.org/10.2337/dc15-0279

Abraham MB, Jones TW, Naranjo D, et al. ISPAD Clinical Practice

Consensus Guidelines 2018: Assessment and management of

hypoglycemia in children and adolescents with diabetes. Pediatr

Diabetes. 2018;19(8):178-192. doi: https://doi.org/10.1111/pedi.12698

Brazeau A-S, Rabasa-Lhoret R, Strychar I, Mircescu H. Barriers to

Physical Activity Among Patients With Type 1 Diabetes. Diabetes Care.

2008;31(11):2108-2109. doi: https://doi.org/10.2337/dc08-0720

Rankin D, Harden J, Barnard K, et al. Barriers and facilitators to taking

on diabetes self-management tasks in pre-adolescent children with

type 1 diabetes: a qualitative study. BMCEndocrDisord. 2018;18(1):71.

doi: https://doi.org/10.1186/s12902-018-0302-y

Jensen MV, Broadley M, Speight J, et al. The impact of hypoglycaemia

in children and adolescents with type 1 diabetes on parental quality

of life and related outcomes: A systematic review. Pediatr Diabetes.

2022;23(3):390-405. doi: https://doi.org/10.1111/pedi.13308

Jensen MV, Broadley M, Speight J, et al. 11. Children

and Adolescents. Diabetes Care. 2016;39(S1):S86-S93.

doi: https://doi.org/10.2337/dc16-S014

Tauschmann M, Hermann JM, Freiberg C, et al. Reduction in diabetic

ketoacidosis and severe hypoglycemia in pediatric type 1 diabetes

during the first year of continuous glucose monitoring: A multicenter

analysis of 3,553 subjects from the DPV registry. Diabetes Care.

2020;43(3):e40-e42. doi: https://doi.org/10.2337/dc19-1358

Karges B, Schwandt A, Heidtmann B, et al. Association

of Insulin Pump Therapy vs Insulin Injection Therapy

With Severe Hypoglycemia, Ketoacidosis, and Glycemic

Control Among Children, Adolescents, and Young Adults

With Type 1 Diabetes. JAMA. 2017;318(14):1358-1366.

doi: https://doi.org/10.1001/jama.2017.13994

Franceschi R, Micheli F, Mozzillo E, et al. Intermittently Scanned

and Continuous Glucose Monitor Systems: A Systematic Review

on Psychological Outcomes in Pediatric Patients. Front Pediatr.

2021;9(14):1358. doi: https://doi.org/10.3389/fped.2021.660173

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

Battelino T, Danne T, Bergenstal RM, et al. Clinical targets for continuous glucose monitoring data interpretation: Recommendations from the international consensus on time in range. Diabetes Care. 2019;42(8):1593-1603. doi: https://doi.org/10.2337/dci19-0028 Лаптев, Д.Н. Использование «калькулятора болюса» у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа на помповой инсулинотерапии // Доктор.Ру. — 2014. — Т. 3. — №91. — С. 18-20. [Laptev DN. Experience with Insulin Bolus Calculator in Children and Adolescents with Type 1 Diabetes Mellitus Using Insulin Pumps. Doctor.ru. 2014;3(91):18-20 (In Russ.)]. Петеркова В.А., Лаптев Д.Н., Емельянов А.О., и др. Оценка эффективности амбулаторного наблюдения детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа при регулярном использовании профессионального непрерывного мониторинга уровня глюкозы // Проблемы эндокринологии. — 2020. — Т. 66. — №1. — С. 14-22. [Peterkova VA, Laptev DN, Emelyanov AO, et al. The Efficacy of Outpatient Monitoring of Children and Adolescents With Type 1 Diabetes With Regular Use of Professional Continuous Glucose Monitoring. Problems of Endocrinology. 2020;66(1):14-22. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/probl12200 Laffel LM, Kanapka LG, Beck RW, et al. Effect of Continuous Glucose Monitoring on Glycemic Control in Adolescents and Young Adults With Type 1 Diabetes. JAMA. 2020;323(23):2388. doi: https://doi.org/10.1001/jama.2020.6940 Башнина Е.Б., Царгасова И.М., Клиценко О.А. Системы непрерывного подкожного введения инсулина в поддержании метаболической компенсации при сахарном диабете 1 типа у подростков // Сахарный диабет. — 2019. — Т. 22. — №6. — С. 550-555. [Bashnina EB, Tsargasova IM, Klitsenko OA. Systems of continuous subcutaneous insulin infusion to maintain metabol- ic compensation for type 1 diabetes mellitus among children and adolescents. Diabetes Mellitus. 2019;22(6):550-555.(In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/DM10208 Thalange N, Deeb L, Iotova V, et al. Insulin degludec in combination with bolus insulin aspart is safe and effective in children and adolescents with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2015;16(3):164-176. doi: https://doi.org/10.1111/pedi.12263 Piona C, Marigliano M, Mozzillo E, et al. High Glycemic Variability Is Associated with Worse Continuous Glucose Monitoring Metrics in Children and Adolescents with Type 1 Diabetes. Horm Res Paediatr. 2021;94(9-10):369-373. doi: https://doi.org/10.1159/000521430 Лаптев Д.Н., Емельянов А.О., Медведева Е.Д., и др. Длительный гликемический контроль и факторы, ассоциированные с ответом на помповую инсулинотерапию у детей // Сахарный диабет. — 2021. — Т. 24. — №2. — С. 122-132. [Laptev DN, Emelyanov AO, Medvedeva ED, et al. Long-term glycemic control and factors, associated with response to pump insulin therapy in children. Diabetes Mellitus. 2021;24(2):122-132. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/DM12530

Петеркова В.А., Шестакова М.В., Безлепкина О.Б., и др. Сахарный диабет 1 типа у детей. Клинические рекомендации // Сахарный диабет. — 2020. — Т. 23. — №S1. — С. 4-40. [Peterkova VA, Shestakova MV, Bezlepkina OB, et al. Diabetes mellitus type 1 in childhood. Diabetes mellitus. 2020;23(S1):4-40. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/DM12504]

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]

*Царгасова Ирина Михайловна, аспирант [Irina M. Tsargasova, PhD student, MD]; адрес: Россия, 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41 [address: 41 Kirochnaya str., 191015 Saint-Petersburg, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4487-4282; eLibrary SPIN: 9674-6001; e-mail: tsargasova_i@mail.ru

Башнина Елена Борисовна, д.м.н., профессор [Elena B. Bashnina, MD, PhD, Professor]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-7063-1161; eLibrary SPIN: 5568-0690; e-mail: bashnina@mail.ru Ворохобина Наталья Владимировна, д.м.н., профессор [Natalya V. Vorokhobina, MD, PhD, Professor]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-9574-105X; eLibrary SPIN: 4062-6409; е-mail: natvorokh@mail.ru Дубинина Татьяна Александровна [Tatiana A. Dubinina, MD]; e-mail: tatianadubinina@mail.ru Досовицкая Елизавета Романовна [Elizaveta R. Dosovitskaya, MD]; e-mail: dos_diabet@mail.ru Платонов Вадим Валерьевич, к.м.н. [Vadim V. Platonov, MD, PhD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-0923-6223; eLibrary SPIN: 3396-0885; e-mail: v_platonov@mail.ru

ЦИТИРОВАТЬ:

Царгасова И.М., Башнина Е.Б., Ворохобина Н.В., Дубинина Т.А., Досовицкая Е.Р., Платонов В.В. Распространенность гипогликемических состояний у подростков с сахарным диабетом 1 типа в реальной клинической практике // Сахарный диабет. — 2022. — Т. 25. — №6. — С. 504-511. doi: https://doi.org/10.14341/DM12851

TO CITE THIS ARTICLE:

Tsargasova IM, Bashnina EB, Vorokhobina NV, Dubinina TA, Dosovitskaya ER, Platonov VV. Prevalence of hypoglycemic conditions in adolescents with type 1 diabetes mellitus in real clinical practice. Diabetes Mellitus. 2022;25(6):504-511. doi: https://doi.org/10.14341/DM12851

СТРУКТУРА МИНЕРАЛЬНЫХ И КОСТНЫХ НАРУШЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК 5-Й ДИАЛИЗНОЙ СТАДИИ С УЧЕТОМ НАЛИЧИЯ ИЛИ ОТСУТСТВИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 ТИПА

© И.С. Маганева1*, А.К. Еремкина1, А.П. Милютина1,2, С.А. Мартынов1, А.С. Северина1, Р.Х. Салимханов1, М.И. Евлоева1, М.Ш. Шамхалова1, М.В. Шестакова1, Н.Г. Мокрышева1

Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва

2Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, Москва

ОБОСНОВАНИЕ. У пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (тХБП), получающих заместительную почечную терапию программным гемодиализом (ЗПТ ПГД), тяжесть осложнений связана с метаболическими нарушениями: накоплением уремических токсинов, нефрогенной анемией, вторичным гиперпаратиреозом, внекост-ной кальцификацией, нарушением клиренса и ритма секреции гормонов.

ЦЕЛЬ. Оценить основные биохимические и гормональные показатели, а также структуру минеральных и костных нарушений у пациентов, получающих ЗПТ ПГД, до и после гемодиализа (ГД) с учетом наличия или отсутствия сахарного диабета (СД).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В исследование вошли 40 пациентов с тХБП, находящихся на ЗПТ ПГД: 1-я группа — 24 пациента с СД 1 типа (СД1); 2-я — 16 пациентов без СД. Статистический анализ проведен в программных пакетах Statistica v.13 (StatSoft, США) и SPSS (IBM, США). Критический уровень статистической значимости при проверке гипотез принят равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Уровень интактного паратгормона (иПТГ) до и после ГД был ниже в группе 1 (р<0,001). Уровень щелочной фосфатазы был значимо выше в группе 2 (р=0,012). В обеих группах до ГД была выявлена высокая частота гипокальцие-мии (по альбумин-скорректированному кальцию в 1-й группе — в 58,3%, во 2-й группе — в 43,7% случаев, р=0,366) и ги-перфосфатемии (в 66,7 и в 43,7% случаев соответственно, р=0,151). Гипокальциемия после ГД в 1-й группе сохранялась в 14%, во 2-й группе — в 20% случаев (р>0,05); гиперфосфатемия в 1-й группе полностью нивелировалась, во 2-й группе сохранялась в 7% случаев (р=0,417). До сеанса ГД в группе 1 были значимо выше уровни эндогенного рецептора к конечному продукту гликирования (RAGE) , глюкагона, иммунореактивного инсулина (ИРИ), кортизола и глюкозы, чем после сеанса ГД (р<0,05). Во 2-й группе после ГД значимо снизились уровни глюкагона, ИРИ и кортизола (р<0,05), а уровень 3-нитротирозина значимо увеличился (р=0,026). В 1-й группе фиброкальциноз клапанов сердца по данным Эхо-КГ и кальцификация артерий нижних конечностей по данным ультразвуковой допплерографии встречались чаще, чем во 2-й группе (42% vs 25%, p<0,001 и 75% vs 37,5%, р=0,018 соответственно (х2)). Компрессионные переломы встречались с одинаковой частотой в обеих группах (60%). Снижение минеральной плотности костной ткани до уровня остеопении отмечалось чаще в группе 1 (50% vs 18,8%), а остеопороз встречался чаще в группе 2 (68,8% vs 33,3%) (p<0,001, х2). ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Пациенты с СД1 имели повышенный риск почечной остеодистрофии с низким обменом костной ткани из-за ряда метаболических факторов, присущих СД. Низкий уровень ПТГ в группе 1 может отражать влияние СД на фосфорно-кальциевый обмен. В то же время динамика показателей фосфора и кальция во время процедуры ГД была аналогичной.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: минеральные и костные нарушения; гиперпаратиреоз; сахарный диабет; гемодиализ; остеопороз; внескелет-ная кальцификация

THE STRUCTURE OF MINERAL AND BONE DISORDERS IN PATIENTS WITH OHRONIC KIDNEY DISEASE OF THE 5TH DIALYSIS STAGE, TAKING INTO ACCOUNT THE PRESENCE OR ABSENCE OF A DIAGNOSIS OF TYPE 1 DIABETES MELLITUS

© Irina S. Maganeva1*, Anna K. Eremkina1, Anastasiia P. Miliutina1,2, Sergey A. Martynov1, Anastasiia S. Severina1, Rustam H. Salimkhanov1, Madina I. Evloeva1, Minara Sh. Shamkhalova1, Marina V. Shestakova1, Natalia G. Mokrysheva1

Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia

2Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia

BACKGROUND: In patients with end-stage CKD, receiving renal replacement therapy (RRT) with programmed hemodialysis (HD), the severity of complications is associated with metabolic disturbances: accumulation of uremic toxins, nephrogenic anemia, secondary hyperparathyroidism (SHPT), extraskeletal calcification, impaired clearance and rhythm of hormone secretion. AIM: To evaluate the main biochemical and hormonal parameters, and manifestations of mineral bone disease (MBD) in patients receiving RRT with HD, before and after hemodialysis, taking into account the presence or absence of diabetes mellitus.

© Endocrinology Research Centre, 2022_Received: 07.10.2022. Accepted: 07.12.2022_BY NC ND

MATERIALS AND METHODS: We divided all patients receiving RRT with HD in two groups: #1 (n=24) — patients with DM, #2 (n=16) — patients without DM. All of them had their blood analyzed before and immediately after the HD. Data analysis was performed with the Statistica 13 (StatSoft, USA). A prognostically significant model was considered at p<0.05.

RESULTS: The level of iPTH, both at baseline and after HD, was lower in group #1 (p<0.001). The level of alkaline phosphatase (AP) was significantly higher in group #2 (p=0.012). In both groups before HD, a high incidence of hypocalcemia was detected (according to albumin-corrected calcium in group #1 in 58.3%, in group #2 in 43.7% of cases, p = 0.366) and hyperphosphatemia (in 66.7% and in 43 .7% of cases, respectively, p=0.151). Hypocalcemia after HD in group #1 persisted in 14%, in group #2 — in 20% of cases (p>0.05); hyperphosphatemia in group #1 was completely leveled, in group #2 it persisted in 7% of cases (p=0.417). Prior to the HD session, group #1 had significantly higher levels of RAGE, glucagon, immunoreactive insulin (IRI), cortisol, and glucose than after the HD session (p<0.05). In group #2, after HD, the levels of glucagon, IRI and cortisol significantly decreased (p<0.05), and the level of 3-nitrotyrosine (3-HT) increased significantly (p=0.026). In group #1, fibrocalcinosis of the heart valves according to ECHO and calcification of the arteries of the lower extremities according to ultrasonic doplerography were more common than in group #2 (42% vs 25%, p<0.001 and 75% vs 37.5%, p=0.018, respectively). (x2)). Compression fractures occurred with the same frequency in both groups (60%). A decrease in bone mineral density (BMD) to the level of osteopenia was noted more often in group #1 (50% vs 18.8%), and osteoporosis was more common in group #2 (68.8% vs 33.3%) (p<0.001, x2).

CONCLUSION: The low level of PTH in group #1 may reflect the effect of diabetes on calcium-phosphorus metabolism. Patients with DM have an increased risk of renal osteodystrophy with a low bone turnover because of a number of metabolic factors inherent in diabetes. At the same time, the dynamics of phosphorus and calcium indicators during the HD procedure were similar.

KEYWORDS: mineral and bone disorders; hyperparathyroidism; diabetes mellitus; hemodialysis; osteoporosis; extraskeletal calcification

ОБОСНОВАНИЕ

Эпидемия сахарного диабета (СД) и хронической болезни почек (ХБП) вплоть до терминальной стадии почечной недостаточности (тХБП) неразрывно связана с нарастанием частоты сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и повышением риска смертности. По последним данным, суммарно все виды заместительной почечной терапии (ЗПТ) получают более 2,5 млн человек в мире [1]. Наиболее доступными и распространенными видами ЗПТ остаются гемодиализ (ГД) и перитонеальный диализ (ПД). По данным регистра US Renal Data System (USRDS) (США), пациенты с СД преобладают среди лиц, находящихся на лечении ГД и ПД, и составляют 46,6 и 38,4% соответственно [2]. При этом ССЗ были зафиксированы у 77,3% пациентов, получавших ГД, и у 66,4% пациентов на ПД. У пациентов, перенесших трансплантацию почки, различные кардиоваскулярные нарушения отмечались в 54,8% [2]. В развитие и прогрессирование ССЗ при тХБП вносят свой вклад такие факторы риска, как накопление уремических токсинов, нефрогенная анемия, вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ) и дефицит витамина D, внекост-ная кальцификация, нарушение нутритивного статуса, липидного обмена, клиренса и ритма секреции гормонов (инсулин, глюкагон, кортизол), изменение фармакокине-тики и фармакодинамики лекарственных препаратов, и, безусловно, нарушение обмена глюкозы [3-7]. Особенности проведения ГД (в том числе, невозможность выполнения гемофильтрации в беспрерывном режиме), поздняя инициация ЗПТ на фоне значимых электролитных сдвигов, минеральных и костных нарушений (МКН), анемии, отечного синдрома, артериальной гипертензии (АГ) [8, 9], длительный период ожидания трансплантации способствуют усугублению имеющихся осложнений и развитию новых.

Пациенты с СД, получающие лечение программным ГД (ПГД), имеют худший прогноз по сравнению с пациен-

тами без СД. Так, по данным Soleymanian T. и соавт., частота ССЗ, включая ишемическую болезнь сердца (ИБС) и застойную хроническую сердечную недостаточность (ХСН), была существенно выше у пациентов с СД по сравнению с пациентами без СД (64% vs 28%), что в конечном итоге приводило к двукратному увеличению смертности при наличии патологии углеводного обмена [10]. Длительное воздействие гипергликемии в дебюте СД запускает ряд метаболических процессов (в частности, окислительный стресс (ОС)), формирование конечных продуктов глики-рования (AGE), непосредственно приводящих к развитию сосудистых осложнений [11].

Сосудистая кальцификация (СК) является широко распространенным осложнением ХБП. Ее развитие ассоциировано с нарушением фосфорно-кальциевого обмена: ВГПТ, гиперкальциемия, гиперфосфатемия — ключевые факторы риска развития СК у пациентов на ГД. Среди пациентов с ХБП манифестация СК происходит, как правило, на 10-20 лет раньше, чем в общей популяции. При этом распространенность кальцификации уже на доди-ализных стадиях ХБП составляет 79% [12], а при инициации диализа может достигать 100% случаев [13].

Почечная остеодистрофия (ПОД) с высоким костным обменом (фиброзный остеоит) превалирует при ХБП 3-4 стадии и при биопсии костей достигает 90% [14]. ПОД с низким костным обменом становится все более распространенной патологией при подавлении уровня парат-гормона (ПТГ), в частности, у пациентов с СД. Фиброзный остеит при ХБП 5Д встречается в 25-40% случаев, ПОД с низким костным обменом — в 40-60% случаев. При этом на долю адинамической костной болезни приходится до 20-40%, остеомаляция встречается в 4-12%. Существуют исследования, показывающие, что СК значимо связана с риском позвоночных переломов, а переломы бедренной кости ассоциированы с двукратным увеличением смертности по сравнению с пациентами с аналогичным переломом без диализа [15, 16].

Трансплантация почки — оптимальный метод лечения тХБП. Необходимо отметить, что в последние годы прослеживается стойкая тенденция к увеличению числа трансплантаций органов (на 10-15% в год), а также повышению эффективности донорских и трансплантационных программ в Российской Федерации, в том числе для пациентов с СД [17]. Успешный исход трансплантации во многом зависит от состояния пациента, находящегося в листе ожидания, его рациональной подготовки, что, к сожалению, не всегда наблюдается среди пациентов с СД, получающих лечение программным ГД.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить основные биохимические и гормональные показатели, а также структуру МКН у пациентов, получающих ЗПТ ПГД, до и после ГД с учетом наличия или отсутствия СД.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Место проведения. Обследование пациентов проводилось в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

Время исследования. Исследование выполнялось в период с июля 2020 г. по декабрь 2021 г.

Изучаемые популяции (одна или несколько)

В исследование вошли 40 пациентов с тХБП, находящихся на ЗПТ ПГД, которые были распределены по двум группам: в 1-ю включены 24 пациента с СД 1 типа (СД1); во 2-ю группу — 16 пациентов, находящихся на ЗПТ ПГД, без СД.

Критерии включения: возраст от 18 до 70 лет включительно; ЗПТ ПГД; подписанное информированное согласие.

Дополнительным критерием включения в 1-ю группу явился СД1.

Критерии исключения (для обеих групп): тяжелые хронические заболевания (цереброваскулярная болезнь, ИБС, сердечная, дыхательная или печеночная недостаточность), ожирение II-III степени, СД 2 типа, гормонально-активные опухоли гипофиза, поджелудочной железы, желудочно-кишечного тракта, надпочечников, хирургические операции на почках и поджелудочной железе в анамнезе, паратиреоидэктомия в анамнезе, гипопара-тиреоз, прием препаратов, влияющих на костный обмен, в день проведения процедуры (препараты кальция, фос-фатбиндеры, деносумаб, бисфосфонаты, цинакальцет), онкологические заболевания, в том числе в анамнезе, перенесенное ОРВИ или обострение хронического заболевания в течение последнего месяца, тяжелые психические заболевания.

Дополнительным критерием исключения для 2-й группы было любое нарушение углеводного обмена.

Способ формирования выборки из изучаемой

популяции (или нескольких выборок из нескольких

изучаемых популяций)

Группы исследования формировались сплошным методом.

Дизайн исследования

Проведено одноцентровое интервенционное динамическое проспективное сравнительное исследование.

Описание медицинского вмешательства

(для интервенционных исследований)

Всем пациентам проводился спектр диагностических мероприятий, включавший общеклиническое обследование (сбор анамнеза по основной и сопутствующей патологии, оценка антропометрических данных (масса тела, рост, индекс массы тела (ИМТ)).

ГД проводился через артериовенозную фистулу, с частотой 3 раза в неделю, длительностью 4 ч, на аппарате Fresenius 5008 CorDiax, Германия.

До сеанса ГД и сразу после осуществлялся забор крови из кубитальной вены для анализа на интактный ПТГ (иПТГ), 3-нитротирозин (3-НТ), AGE и эндогенный рецептор к AGE (RAGE), глюкагон, иммунореактивный инсулин ^И), кортизол и биохимические показатели (глюкозу, кальций общий, альбумин, фосфор, щелочную фосфатазу (ЩФ)). До начала ГД также оценивались гликированный гемоглобин (HbA1c), 25(ОН)а

Инструментальное обследование включало эхокарди-ографическое исследование (Эхо-КГ), дуплексное сканирование артерий нижних конечностей (УЗДГ н!к), ангио-сканирование (оценка пульсового давления, жесткости артериальной стенки — индекса аугментации, скорости пульсовой волны, индекса жесткости артерии), двухэнер-гетическую рентгеновскую остеоденситометрию (DEXA) с оценкой трабекулярного индекса (TBS) кости, рентгенографию позвоночника по показаниям.

Методы

Все лабораторные исследования образцов сыворотки крови и мочи проводились в клинико-диагностической лаборатории ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава Pоссии.

Определение уровняHbA1с проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на анализаторе BIO-RAD D10 с использованием стандартных наборов BIO-RAD.

Биохимические параметры сыворотки крови: кальций общий (референсный интервал ^И) 2,15-2,55 ммоль!л), альбумин ^И 34-48 г!л для женщин, 35-50 г!л для мужчин), фосфор ^И 0,74-1,52 ммоль!л), калий ^И 3,5-5,1 ммоль!л), глюкоза ^И 3,1-6,1 ммоль!л) исследовали на автоматическом биохимическом анализаторе ARCHITECH с8000 (Abbott, ŒA). Для исключения ложно-заниженных и ложнозавышенных показателей кальция крови производили перерасчет его концентрации с поправкой на уровень альбумина крови по формуле:

общий кальций (ммоль!л) = измеренный уровень кальция сыворотки (ммоль!л)+0,02х(40 - измеренный уровень альбумина, г!л).

Определение иПТГ крови проводилось на электро-хемилюминесцентном анализаторе Cobas 6000 (Roche, Германия); целевым уровнем считался показатель, не превышающий 2-9 норм от PM локальной лаборатории (130-585 пг!мл для ФГБУ «НМИЦ эндокринологии») в соответствии с рекомендациями KDIGO 2017 [18]. 25(ОН^ (PM 30-100 нг!мл) исследовался на анализаторе Liaison XL (DiaSorin, Италия).