CC BY
18OCSby-NC-SA^Ô ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Конечные продукты гликирования и окислительный стресс как основа метаболических нарушений у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа после успешной сочетанной трансплантации почки и поджелудочной железы
И.И. Ларина1, А.С. СеверинаН1, И.С. Маганева1, А.Р. Айнетдинова1, А.К. Еремкина1, А.О. Гаврилова1, М.Ш. Шамхалова1, И.В. Дмитриев2, А.В. Пинчук2,3, М.В. Шестакова1
'ФГБУ «Национальный медицинский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия;
2ГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» Департамента здравоохранения г. Москвы», Москва, Россия;
3ГБУ «Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия
Аннотация
Цель. Сравнить состояние конечных продуктов гликирования (AGE, RAGE) и 3-нитротирозина (3-НТ) у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа после успешной сочетанной трансплантации почки и поджелудочной железы (СТПиПЖ), изолированной трансплантации почки (ИТП). Оценить взаимосвязь уровней AGE, RAGE, 3-НТ с функцией ренального трансплантата, состоянием углеводного и минерального обмена. Материалы и методы. В исследование включили 58 пациентов после трансплантации почки по поводу терминальной стадии хронической болезни почек (36 реципиентов после СТПиПЖ). Всем больным проводились клинико-лабораторное обследование, определение уровней AGE, RAGE, 3-НТ, паратгормона, 25(ОН)витамина D, FGF23, остеопротегерина (ОПГ) и фетуина А.
Результаты. У пациентов после СТПиПЖ наблюдалась нормогликемия (гликированный гемоглобин - HbAlc 5,7 [5,3; 6,1] %; С-пептид 3,24 [2,29; 4,40] нг/мл) с достижением значимой разницы при сравнении с больными после ИТП. Артериальная гипертензия (АГ) значимо чаще наблюдалась у реципиентов СТПиПЖ до трансплантации, чем после (р=0,008), у больных после ИТП АГ также сохранялась чаще, чем у пациентов после СТПиПЖ. Соответственно, больные после СТПиПЖ гораздо реже нуждались в антигипертензивной терапии (р=0,001). Уровень AGE был значимо выше (р=0,0003), RAGE - значимо ниже (р=0,000003) у пациентов после СТПиПЖ, ОПГ - значимо больше у реципиентов СТПиПЖ (р=0,04). Обнаружена положительная корреляция 3-НТ с ОПГ (р<0,05; /=0,30), RAGE с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (/=-0,52), HbAlc (/=0,48), длительностью АГ (/=0,34), AGE с HbAlc (/=0,51).
Заключение. Результаты анализа маркеров «метаболической памяти» могут отражать их вклад в персистенцию метаболических последствий хронической болезни почек и сахарного диабета 1-го типа после достижения нормогликемии и восстановления почечной функции после СТПиПЖ, участие в развитии возвратной нефропатии, сосудистой кальцификации и костных нарушений.
Ключевые слова: сахарный диабет, трансплантация, конечные продукты гликирования, окислительный стресс
Для цитирования: Ларина И.И., Северина А.С., Маганева И.С., Айнетдинова А.Р., Еремкина А.К., Гаврилова А.О., Шамхалова М.Ш., Дмитриев И.В., Пинчук А.В., Шестакова М.В. Конечные продукты гликирования и окислительный стресс как основа метаболических нарушений у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа после успешной сочетанной трансплантации почки и поджелудочной железы. Терапевтический архив. 2021; 93 (10): 1155-1163. DOI: 10.26442/00403660.2021.10.201100
_ORIGINAL ARTICLE
Advanced glycation end products and oxidative stress as a basis for metabolic abnormalities in patients with type 1 diabetes after successful simultaneous pancreas-kidney transplantation
Irina I. Larina1, Anastasia S. SeverinaH1, Irina S. Maganeva1, Alina R. Ainetdinova1, Anna K. Eremkina1, Alina O. Gavrilova1, Minara S. Shamhalova1, Ilya V. Dmitriev2, Aleksey V. Pinchuk2,3, Marina V. Shestakova1
'Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia;
2Sklifosovsky Research Institute of Emergency Medicine, Moscow, Russia;
3Research Institute of Heal^a^ Organization and Medical Management, Moscow, Russia
Информация об авторах / Information about the authors
^Северина Анастасия Сергеевна - канд. мед. наук, вед. науч. сотр. ФГБУ «НМИЦ эндокринологии». Тел.: +7(916)152-73-12; e-mail: ansev1@mail.ru; ORCID: 0000-0002-0296-4933 Ларина Ирина Игоревна - науч. сотр. ФГБУ «НМИЦ эндокринологии». ORCID: 0000-0001-6783-4200
Маганева Ирина Сергеевна - науч. сотр. ФГБУ «НМИЦ эндокринологии». ORCID: 0000-0002-0067-3622
Айнетдинова Алина Ринатовна - врач-кибернетик, науч. сотр. ФГБУ «НМИЦ эндокринологии». ORCID: 0000-0001-6935-3187 Еремкина Анна Константиновна - канд. мед. наук, зав. отд. патологии околощитовидных желез ФГБУ «НМИЦ эндокринологии». ORCID: 0000-0001-6667-062X
Гаврилова Алина Олеговна - клинический ординатор ФГБУ «НМИЦ эндокринологии». ORCID: 0000-0001-8148-8180 Шамхалова Минара Шамхаловна - д-р мед. наук, зав. отд. диабетической болезни почек и посттрансплантационной реабилитации ФГБУ «НМИЦ эндокринологии». ORCID: 0000-0002-3433-0142
^Anastasia S. Severina. E-mail: ansev1@mail.ru; ORCID: 0000-0002-0296-4933
Irina I. Larina. ORCID: 0000-0001-6783-4200
Irina S. Maganeva. ORCID: 0000-0002-0067-3622
Alina R. Ainetdinova. ORCID: 0000-0001-6935-3187
Anna K. Eremkina. ORCID: 0000-0001-6667-062X
Alina O. Gavrilova. ORCID: 0000-0001-8148-8180 Minara S. Shamhalova. ORCID: 0000-0002-3433-0142
Abstract
Aim. To compare advanced glycation end-products (AGE, RAGE) and 3-nitrotyrosine (3-HT) in patients with DM 1 after successful simultaneous pancreas-kidney transplantation (SPK) and kidney transplantation alone (KTA). To assess relationship between levels of AGE, RAGE, 3-HT and renal transplant (RT) function, carbohydrate and mineral metabolism.
Materials and methods. The study included 58 patients who received kidney transplantation in end-stage renal disease (ESRD). 36 patients received SPK. There were performed routine laboratory, examination of AGE, RAGE, 3-NT, parathyroid hormone (PTH), 25(OH)vitamin D, calcium, phosphorus, FGF23, osteoprotegerin (OPG), and fetuin-A levels.
Results. All patients after SPK reached normoglycemia (HbA1c 5.7 [5.3; 6.1] %; C-peptide 3.24 [2.29; 4.40] ng/ml) with the achievement of significant difference vs patients after KTA. Arterial hypertension (AH) was more frequent in recipients of SPK before transplantation than after (p=0.008). AH also persisted in greater number of cases in patients after KTA than after SPK. Patients after SPK had higher AGE (р=0.0003) and lower RAGE (р=0.000003) levels. OPG in patients after SPK was significantly higher (р=0.04). The correlation analysis revealed significant positive correlation between 3-HT and OPG (p<0.05; /=0.30), RAGE and eGFR (r=-0.52), HbA1c (r=0.48), duration of AH (r=0.34), AGE with HbA1c (r=0.51). c
Conclusion. The results of the "metabolic memory" markers analysis may indicate their contribution to the persistence of the metabolic consequences of CKD and DM 1 after achievement of normoglycemia and renal function restoration and their possible participation in development of recurrent nephropathy, vascular calcification, and bone disorders.
Keywords: diabetes mellitus, transplantation, advanced glycation end products, oxidative stress
For citation: Larina II, Severina AS, Maganeva IS, Ainetdinova AR, Eremkina AK, Gavrilova AO, Shamhalova MS, Dmitriev IV, Pinchuk AV, Shestakova MV. Advanced glycation end products and oxidative stress as a basis for metabolic abnormalities in patients with type 1 diabetes after successful simultaneous pancreas-kidney transplantation. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2021; 93 (10): 1155-1163. DOI: 10.26442/00403660.2021.10.201100
Введение
Изолированная трансплантация почки (ИТП) или со-четанная трансплантация почки и поджелудочной железы (СТПиПЖ) являются наиболее эффективными методами выбора восполнения утраченных функций почек для пациентов сахарным диабетом (СД) 1-го типа и терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН) [1, 2]. Принимая во внимание ежегодное увеличение числа больных в листе ожидания, дефицит донорских органов и ограниченные возможности пересадки [3], сохранение функции реналь-ного трансплантата (РТ) является ведущим направлением реабилитации пациентов. По мере увеличения срока с момента трансплантации почки действие ряда факторов приводит к формированию прогрессирующего нефроскле-роза [4]. Помповая инсулинотерапия у больных после ИТП и приобретение инсулинонезависимости после СТПиПЖ расширяют возможности протекции РТ от возвратной нефропатии [5, 6]. При сравнении типов трансплантации было показано преимущество в отношении выживаемости и сохранения функции РТ у пациентов после СТПиПЖ или операции по типу трансплантации поджелудочной железы после трансплантации почки (pancreas after kidney) в сравнении с реципиентами РТ, перенесшими ИТП [7]. Ключевым патофизиологическим механизмом персистенции метаболически негативных процессов после успешно проведенной СТПиПЖ выступает предшествующее длительное воздействие гипергликемии в дебюте СД с образованием AGE. Их формирование и накопление увеличиваются с длительностью СД, влияя на структурную целостность и функцию макромолекул, а взаимодействие AGE с рецептором RAGE активирует механизмы окислительного стресса (ОС) [8]. Известно, что оси AGE-RAGE и ОС являются
Дмитриев Илья Викторович - канд. мед. наук, зав. отд. трансплантации почки и поджелудочной железы ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского». ORCID: 0000-0002-5731-3310 Пинчук Алексей Валерьевич - д-р мед. наук, зав. научным отд. трансплантации почки и поджелудочной железы ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского», зав. ОМО по трансплантологии ГБУ «НИИ организации здравоохранения и медицинского менеджмента». ORCID: 0000-0001-9019-9567
Шестакова Марина Владимировна - акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. диабетологии и диетологии, дир. Института диабета, зам. дир., ФГБУ «НМИЦ эндокринологии». ORCID: 0000-0002-5057-127Х
одними из ведущих механизмов формирования метаболической памяти, непосредственно приводящей к развитию сосудистых осложнений [9], способствующих прогресси-рованию хронической болезни почек (ХБП) [10].
Цель исследования - сравнить состояние оси конечных продуктов гликирования (AGE, RAGE) и маркера ОС 3-ни-тротирозина (3-НТ) у пациентов с СД 1 после СТПиПЖ, достигших нормогликемии, и у больных СД 1, перенесших ИТП. Оценить взаимосвязь уровней AGE, RAGE, 3-НТ с показателями функции РТ, состоянием углеводного обмена и маркерами минерального обмена.
Материалы и методы
Обследование пациентов проводилось на базе ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с 1 марта 2017 по 1 декабря 2020 г
В исследование включили мужчин и женщин в возрасте от 18 до 70 лет с СД 1 после СТПиПЖ или ИТП, получающих трехкомпонентную иммуносупрессивную терапию.
Критерии исключения: угрожающие жизни состояния, терминальные состояния, острые инфекции, психические заболевания, беременность, злоупотребление алкоголем, злокачественные новообразования.
Включенных в исследование пациентов прооперировали в период с июня 2009 по октябрь 2020 г. на базе отделения трансплантации почки и поджелудочной железы ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского», хирургического отделения №1 трансплантации печени и почки ФГБУ «НМИЦ ТИО им. акад. В.И. Шумакова», отдела трансплантации и заместительной почечной терапии НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина ФГБУ «НМИЦ радиологии», отделения пересадки почки ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского».
Ilya V. Dmitriev. ORCID: 0000-0002-5731-3310 Aleksey V. Pinchuk. ORCID: 0000-0001-9019-9567
Marina V. Shestakova. ORCID: 0000-0002-5057-127X
Таблица 1. Общая характеристика пациентов (Ме [25; 75] %) Table 1. General characteristics of patients (Me [25; 75] %)
Параметры 1-я группа СТПиПЖ (n=36) 2-я группа ИТП (n=22) p-value
Мужчины/женщины, абс. (%) 10/26 (28/72) 10/12 (45/55) 0,169**
Возраст, лет 37,0 [34,0; 43,0] 43,5 [34,0; 55,0] 0,045*
Длительность СД 1, годы 22,0 [20,0; 28,0] 31,0 [27,0; 34,0] 0,002*
Длительность ДН, годы 8,5 [6,0; 14,0] 13,5 [11,0; 21,0] 0,033*
Длительность диализа, годы 2,0 [1,0; 4,0] 4,0 [1,0; 7,0] 0,219*
Комы в анамнезе, абс. (%) 17/27 (47) 11/22 (50) 0,362**
Период после трансплантации, мес 47 [22; 94] 55 [12; 93] 0,822*
Диабетическая ретинопатия, абс. (%) 36/36 (100) 20/22 (91) -
Диабетическая полинейропатия, абс. (%) 36/36 (100) 22/22 (100) -
Диабетическая нейроостеоартропатия, абс. (%) 7/36 (19) 5/22 (23) 0,765**
Гипертрофия миокарда левого желудочка, абс. (%) 16/28 (57) 12/17 (71) 0,367**
Ишемическая болезнь сердца, абс. (%) 0/20 (0) 8/17 (47) -
Острое нарушение мозгового кровообращения, абс. (%) 3/20 (15) 2/16 (13) 0,788***
Инфаркт миокарда в анамнезе, абс. (%) 0/29 (0) 2/17 (12) -
Примечание: поправка Бонферронир0=0,006; *и-тест, **х2, ***х2 с поправкой Йетса.
120
100
80
60
©
« 40
С 40 р
20
СТПиПЖ
Группы
ИТП
Median □ 25-75% I Non-outlier range
Рис. 1. Значения рСКФ в обследуемых группах пациентов.
Fig. 1. Values of the estimated glomerular filtration rate in the examined groups of patients.
0
Способ формирования выборки для пациентов после СТПиПЖ сплошной, для пациентов после ИТП - истинно-случайный.
Дизайн исследования: работа выполнена как одномоментное сравнительное пилотное ретроспективное исследование, проведенное в одном центре.
Методы
Всем пациентам проводилось общеклиническое обследование: сбор анамнеза по основной и сопутствующей па-
Таблица 2. Виды диализной ЗПТ
Table 2. Types of dialysis renal replacement therapy (RRT)
Параметры, абс. (%) 1-я группа СТПиПЖ (n=36) 2-я группа ИТП (n=22) p-value
Программный амбулаторный перитонеаль-ный диализ 7/34 (21) 4/18 (22) 0,826**
Программный гемодиализ 26/34 (76) 11/18 (61) 0,245*
Программный гемодиализ после перитоне-ального диализа 1/34 (3) 3/18 (17) 0,222**
Примечание: поправка Бонферронир0=0,017; *х2,**Х2 с поправкой Йетса.
тологии, оценка антропометрических данных (масса тела, рост, индекс массы тела), лабораторное обследование.
Гликированный гемоглобин (HbA1c) определялся методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Биохимическое исследование крови осуществлялось на анализаторе Architect c8000 (Abbott Laboratories, США). Для определения уровня С-пептида, паратгормона использовался иммуноанализ - электрохимический лизис с помощью анализатора Cobas 6000 ROCHE; 25(ОИ) витамина D - анализатор Liaison XL (DiaSorin, Италия); FGF23, Фетуина А, остео-протегерина - счетчик 1420 Multilabel Counter VICTOR2 (Perkin Elmer). Общий анализ мочи проводили на Aution MaxAX-4030 (Япония) и оценку соотношения альбумина/ креатинина - на анализаторе Architect 8000 (Abbott, США). Исследования уровня 3-HT, AGE и RAGE осуществлялись на счетчике 1420 Multilabel Counter VICTOR2 (Perkin Elmer) методом иммуноферментного анализа. Оценка минеральной плотности костной ткани проводилась с применением двух-энергетической рентгеновской остеоденситометрии (DEXA) на аппарате Lunar iDXAME + 210371 с подсчетом трабеку-лярного индекса (TBS) кости.
Таблица 3. Результаты лабораторного обследования пациентов Table 3. Results of laboratory examination of patients
Параметры 1-я группа СТПиПЖ (n=36) 2-я группа ИТП (n=22) p-value, U-тест
HbA, , % 5,7 [5,3; 6,1] 7,4 [6,9; 8,6] <0,001
Глюкагон, пмоль/л 5,23 [4,11; 8,20] 3,41 [1,3; 5,7] 0,002
Креатинин крови, мкмоль/л 82,4 [72,7; 114,8] 127,5 [112,6; 154,2] 0,007
рСКФ EPI, мл/мин на 1,73м2 78,5 [44,3; 95,5] 52,0 [35,0; 69,0] 0,008
Соотношение альбумина/креатинина, мг/ммоль 1,5 [0,7; 3,9] 1,6 [0,4; 2,4] 1,000
Гемоглобин крови, г/л 118,0 [109,5; 145,5] 124,0 [114,5; 133,0] 0,669
Ферритин, нг/мл 93,2 [53,0; 402,1] 109,0 [73,0; 239,0] 0,842
Насыщение трансферрина железом, % 28,4 [16,5; 33,7] 27,6 [16,5; 43,0] 0,836
Кальций скорректированный на альбумин, ммоль/л 2,3 [2,2; 2,5] 2,3 [2,2; 2,4] 0,408
Фосфор, ммоль/л 1,1 [0,9; 1,2] 1,2 [0,9; 1,4] 0,229
Паратгормон, пг/мл 80,6 [49,2; 121,7] 75,6 [46,9; 102,9] 0,836
Холестерин, ммоль/л 3,8 [3,2; 5,0] 4,5 [3,8; 5,0] 0,158
Липопротеины низкой плотности, ммоль/л 2,1 [1,5; 2,7] 2,4 [1,8; 2,8] 0,488
Примечание: поправка Бонферрони р0=0,005.
Таблица 4. Осложнения ХБП обследуемых пациентов
Table 4. Complications of chronic kidney disease in the examined patients
Параметры, абс. (%)
1-я группа р, критерий 2-я группа р, критерий СТПиПЖ (n=36) Мак-Немара ИТП (n=22) Мак-Немара
^ X2
Анемия до трансплантации 25/34 (71) 0,023 9/17 (53) - - 0,142
Анемия до и после трансплантации 7/34 (21) 8/17 (47) 0,051
Гипертония до трансплантации 23/34 (68) 0,008 3/16 (19) 0,003*
Гипертония до и после трансплантации 9/34 (26) 13/16 (81) 0,001*
Остеопороз 14/30 (47) 12/17 (71) 0,113
Остеопения 14/30 (47) 4/17 (24) 0,209*
Переломы 7/28 (25) 5/17 (29) 0,746
Дефицит витамина D 25/36 (69) 5/11 (45) 0,086
Недостаточность витамина D 7/36 (19) 2/11 (18) 0,730*
Примечание: поправка Бонферрони р =0,006; *Х с поправкой Йетса.
Статистический анализ
Статистический анализ данных выполнен с помощью системы Statistica 13 (StatSoft, США). Описательная статистика представлена медианами, 1 и 3-м квартилями в формате Ме [Q1; Q3]. Сравнение 2 групп выполнялось с помощью критерия Манна-Уитни (U-тест), хи-квадрат (%2), Мак-Немара. Корреляционный анализ переменных проведен по методу ранговой корреляции Спирмена и Кендалла. Исходный критический уровень значимости (p) при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.
Этическая экспертиза
Локальный этический комитет при ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» одобрил возможность проведения данного исследования, выписка из протокола заседания №1 от 25.01.2017, №16 от 14.10.2020. Все пациенты дали информированное согласие на обследование.
Результаты
В исследование включили 58 пациентов, поделенных на 2 группы: 1-я - больные после СТПиПЖ (n=36) и 2-я -
после ИТП (п=22). Общая характеристика пациентов представлена в табл. 1.
По данным анамнеза ни у одного из больных до проведения операции не достигнуты целевые значения гликемии. В большинстве случаев имела место поздняя диагностика диабетической нефропатии (ДН) с несвоевременной инициацией нефропротективной, антигипертензивной, гипо-липидемической терапии. До трансплантации 33/34 (97%) пациентов 1-й группы и 15/18 (83%) 2-й получали заместительную почечную терапию (ЗПТ) диализом (табл. 2). Додиализная трансплантация проведена 2 пациентам в каждой группе.
ЗПТ инициировали экстренно через центральный венозный катетер у 21/33 (64%) больных 1-й группы, 6/18 (33%) - 2-й. Успешно проведенная СТПиПЖ позволила достичь инсулинонезависимости всем пациентам (табл. 3).
В ходе наблюдения у 28 из 36 больных после СТПиПЖ зафиксировали эпизоды гипогликемий до 1,8-2,6 ммоль/л, ассоциированные с употреблением быстроусвояемых углеводов, а также физической нагрузкой.
При сравнении показателей функции РТ уровень кре-атинина был ниже, а, соответственно, расчетная скорость
Рис. 2. Уровень конечных продуктов гликирования и рецептора конечных продуктов гликирования. Fig. 2. Glycation end-products levels and the glycation end-products receptor levels.
RAGE, пг/мл RAGE, пг/мл
Рис. 3. Корреляционный анализ связи конечных продуктов гликирования и рецептора конечных продуктов гликирования с показателями функции ренального трансплантата и уровнем HbA1c.
Fig. 3. Correlation analysis for the relationship between glycation end-products and the glycation end-products receptor and indicators of renal graft function and HbA1c levels.
Таблица 5. Терапия, получаемая пациентами после трансплантации
Table 5. Post-transplant therapy receiving by the patients
Параметры, абс. (%) 1-я группа СТПиПЖ (n=36) 2-я группа ИТП (n=22) р, X2
Противоанемическая терапия 7/34 (21) 8/17 (47) 0,051
Антигипертензивная терапия 9/34 (26) 13/16 (81) 0,001*
Антио стеопоротическая терапия 3/28 (11) 2/12 (17) 0,999*
Активные метаболиты витамина D 6/28 (21) 3/12 (25) 0,869*
Колекальциферол 9/28 (32) 8/12 (67) 0,828*
Гиполипидемическая терапия 6/26 (23) 15/16 (94) <0,001*
Антиагрегантная терапия 13/26 (50) 15/15 (100) -
Примечание: поправка Бонферронир0=0,008; с поправкой Йетса.
Таблица 6. Уровни 3-НТ, конечных продуктов гликирования и их рецептора
Table 6. Levels of 3-nitrotyrosine (3-NT), glycation end-products and their receptor
Параметры 1-я группа СТПиПЖ (n=36) 2-я группа ИТП (n=22) p-value, U-тест
3-НТ, нмоль/л 24,415 [15,410; 55,706] 38,610 [17,680; 87,140] 0,171
AGE, пг/мл 1190,24 [639,970; 1671,48] 632,2 [531,9; 686,9] <0,001
RAGE, пг/мл 747,8 [551,1; 913,4] 1336,4 [1010,4; 2393,3] <0,001
Примечание: поправка Бонферрони р0=0,025.
Таблица 7. Результаты корреляционного анализа конечных продуктов гликирования и рецептора конечных продуктов гликирования
Table 7. Results of the correlation analysis of glycation end-products and the glycation end-products receptor
Показатель
p-value, метод Спирмена
HbA, , %; AGE,
lc' ' '
пг/мл (см. рис. 3)
HbA , %; RAGE,
lc
пг/мл (см. рис. 3)
Креатинин, мкмоль/л; RAGE, пг/мл (см. рис. 3)
рСКФ, мл/мин на 1,73 м2; RAGE, пг/мл (см. рис. 3)
Длительность гипертонии, годы; RAGE, пг/мл (см. рис. 4)
-0,508816
0,475305
0,524332
-0,518784
0,341853
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
0,016
Примечание: поправка Бонферрони р0=0,010.
клубочковой фильтрации (рСКФ) выше у пациентов, перенесших СТПиПЖ (рис. 1).
Сведения о состоянии осложнений ХБП в обеих группах до и после трансплантации представлены в табл. 4. Терапия, получаемая больными после трансплантации, представлена в табл. 5.
Для изучения влияния маркеров «метаболической памяти» у всех пациентов оценили уровни AGE и RAGE, а также маркера ОС - 3-НТ (табл. 6).
Из табл. 6 видно, что больные статистически значимо не различались по уровню 3-НТ. При сравнении групп по показателям AGE и RAGE выявлена статистически значимая разница в обоих случаях (/><0,001 и р<0,001 соответственно); рис. 2.
При проведении корреляционного анализа параметров оси AGE-RAGE мы определили статистически значимые умеренные корреляционные связи (р<0,01); табл. 7, рис. 3.
Также выявили статистически значимую положительную корреляционную связь RAGE с длительностью артериальной гипертензии - АГ (г=0,34; р=0,016); рис. 4.
Поскольку состояние оси AGE-RAGE и ОС ассоциировано с эндотелиальной дисфункцией, мы исследовали маркеры сосудистой кальцификации (FGF23, фетуин А) -статистически значимых различий среди 2 групп не выя-
28 26
24 22 ■И
Длительность, годы
■ Cr
«
о
О w 0>Ji^
_ «
IJ О О CGC' О
i
500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 RAGE, пг/мл
Рис. 4. Корреляция длительности гипертензии и уровня рецептора конечных продуктов гликирования.
Fig. 4. Corrélation between hypertension duration and the glycation end-products receptor levels.
вили (табл. 8). При проведении корреляционного анализа обнаружена статистически значимая (p<0,05) положительная умеренная корреляционная связь 3-НТ с остеопротеге-рином - ОПГ (r=0,30; р=0,04); рис. 5.
Обсуждение
Ведущими факторами развития дисфункции РТ у пациентов с СД остаются гипергликемия, АГ, дислипидемия и нарушения минерального обмена, приводящие к морфологическим изменениям почки [11]. В отсутствие живого донора ИТП и СТПиПЖ рассматриваются как методы лечения, обеспечивающие лучшие показатели выживаемости пациентов [12]. Несмотря на то, что суммарный 10-летний риск потери трансплантата от возвратной нефропа-тии не превышает 10% случаев, рецидив ДН встречается примерно у 25% реципиентов при среднем сроке наблюдения 6 лет [13, 14]. Данные регистров и исследований с использованием биопсий аллотрансплантатов почек после
r
6000
5000
4000
3000
2000
1000
sarî О
- «LA. Л л о
0 20 40 60 80 100 120 140 160 3-НТ, ммоль/л
r=0,30, p=0,04
Таблица 8. Маркеры сосудистой кальцификации Table 8. Markers of vascular calcification
Параметры
1-я группа СТПиПЖ (n=36)
2-я группа ИТП (n=22)
p-value, U-тест
FGF23, пмоль/л
ОПГ, пг/мл
Фетуин А, нг/мл
0,7 [0,4; 2,1]
61,5 [48,8; 98,7]
325 240,0 [272 590,0; 382 030,0]
4,8 [0,7; 4,0]
141,1 [59,1; 136,1]
294 507,3 [240 010,0; 350 830,0]
0,229 0,05
0,2
Рис. 5. Корреляция ОПГ и уровня 3-НТ.
Fig. 5. Correlation between osteoprotegerin and 3-NT levels.
ИТП и СТПиПЖ свидетельствуют о морфологическом преимуществе долгосрочной стойкой нормогликемии для ультраструктуры, функции и выживаемости РТ, достигающей 98, 82 и 67% на сроке 1, 5 и 10 лет [7, 15]. Обращает на себя внимание некоторое отсроченное развитие благоприятных эффектов нормогликемии после СТПиПЖ, что, вероятно, может быть связано с феноменом «метаболической памяти» [5]. Пациенты с СД 1, перенесшие успешную СТПиПЖ, представляют собой модель ремиссии СД, поскольку в результате трансплантации все они достигли эугликемии без сахароснижающей терапии. В качестве отражения возможного благоприятного воздействия эуглике-мии на функцию РТ может служить статистически значимо более низкий уровень креатинина, а соответственно, более высокая рСКФ у пациентов, перенесших СТПиПЖ [16]. Это подтверждается данными литературы: при проведении гистологических исследований биопсийного материала почечных трансплантатов у больных после ИТП отмечались увеличение толщины базальной мембраны и изменения структуры гепарансульфата [17]. Одним из ключевых механизмов метаболического повреждения эндотелия и РТ рассматривается неферментативное гликирование белковых структур [8]. AGE приводит к фундаментальным изменениям белков, вызывает их повреждения и деградацию, мутации ДНК, непосредственно участвует в прогрес-сировании поражения почек и является фактором риска сосудистых заболеваний и смертности [18]. Уровень AGE значительно выше у пациентов со сниженной рСКФ даже при отсутствии гипергликемии [19]. Таким образом, можно ожидать, что у пациентов с СД 1 после успешной СТПиПЖ титр AGE уменьшится как за счет снижения образования, так и увеличения их выведения почками. В нашем исследовании при сравнении групп ИТП и СТПиПЖ выявлена статистически значимая разница в уровне AGE, а также статистически значимая корреляция с рСКФ. Сходным образом у пациентов с ТПН обнаруживали обратную связь AGE с рСКФ вне зависимости от наличия СД [10]. В то же время продемонстрировано накопление AGE в эндотелиальной ткани в большей степени у больных СД и ТПН в отличие от пациентов без СД [20]. В целом результаты оценки уровня AGE очень трудно интерпретировать, поскольку не существует стандартизованных методов их определения. Уровень AGE в плазме отражает AGE, связанные с бел-
Примечание: поправка Бонферрони p0=0,017.
ками с более высокой скоростью обновления (циркулирующие белки). Тканевой уровень AGE в большей степени отражает AGE, связанные с медленно обновляющимися белками, такими как коллаген, что, вероятно, объясняет феномен «метаболической памяти», а именно отсутствие быстрых изменений в отношении диабетических осложнений после достижения нормогликемии и нормализации почечной функции [21]. Обнаружено, что природа RAGE не ограничивается ассоциацией с AGE. Его взаимодействие с HMGB1 и S100 группой белков приводит к активации фермента NADPH-оксидазы 2 (NOX2), продукции активных форм кислорода и транскрипции NF-kB, STAT3, HIF-1a, AP-1 и CREB, индуцирующих ОС [22]. Все это обусловливает хроническое повреждение тканей и подавление репа-ративных процессов. Причем накопление лигандов RAGE ассоциировано не только с СД, но и с системным воспалением, атеросклерозом, процессами старения [23].
В ходе нашего исследования при сравнении групп по показателю RAGE выявлена статистически значимая разница. Статистически значимые корреляции RAGE с креатинином и рСКФ согласуются с результатами других наблюдений. В то же время в этих исследованиях во внимание принимался только общий пул рецептора [24]. Кроме того, предполагают, что RAGE может служить не только биомаркером повреждения почек, но и маркером риска смертности [25]. В нашем исследовании получена положительная статистически значимая корреляционная связь RAGE с длительностью предшествующей АГ. Статус гипертензии значимо различался в группе СТПиПЖ до и после операции. В связи с этим корреляции RAGE с показателями фильтрационной функции РТ и с длительностью АГ могут указывать на взаимодействие компонентов метаболической памяти и их возможное влияние на систему ренин-ангиотензин-альдостероновую систему после пересадки, что требует дальнейшего изучения. Разнонаправленные ассоциации AGE-RAGE с уровнем HbA1c могут отражать активацию и повышение титра RAGE, обладающих проективным потенциалом при ухудшении гликемического контроля. Повышение уровня 3-НТ ассоциировано с развитием атеросклероза [26, 27], притом что в эксперименте стабилизация гликемии в течение 6 мес не приводит к значительному снижению маркеров ОС у крыс [28].
Во многих работах показано, что сформировавшиеся минеральные и костные нарушения при ХБП, в том числе каль-цификация, часто сохраняются и даже прогрессируют после трансплантации как почки, так и СТПиПЖ [29]. ОПГ является связующим звеном между кальцификацией артерий и резорбцией костей, которые лежат в основе минеральных нарушений при ХБП. В костной ткани соединение RANKL
0
с RANK запускает внутриклеточный каскад, необходимый для развития и активации остеокластов, что способствует костной резорбции. ОПГ препятствует взаимодействию ли-ганда с рецептором. В эксперименте продемонстрировано, что у ОПГ-дефицитных мышей развивается кальцификация артерий в сочетании с остеопорозом и множественными переломами. С другой стороны, экспрессия ОПГ определяется в кальцифицированных сосудах. Накопление 3-НТ как компонента системы ОС и его ассоциация с уровнем ОПГ, выявленная в нашем исследовании, позволяют предположить их участие в процессах внескелетной кальцификации [30].
Ограничения исследования
Ограничением нашего исследования в настоящее время является одномоментное получение образцов сыворотки у пациентов с различной длительностью посттрансплантационного периода, что затрудняет интерпретацию полученных результатов, учитывая отсутствие их стандартизации.
Направления дальнейших исследований
Наиболее интересной будет являться динамическая оценка показателей ОС и AGE-RAGE у больных после СТПиПЖ. В настоящее время в рамках научно-исследовательской работы продолжается наблюдение за включенными пациентами данной когорты с этой целью.
Заключение
ИТП и СТПиПЖ являются хирургическими методами лечения больных СД 1 и ТПН, а в случае СТПиПЖ - достижения стойкой нормогликемии. Однако стойкая компенса-
Список сокращений
АГ - артериальная гипертензия
ДН - диабетическая нефропатия
ЗПТ - заместительная почечная терапия
ИТП - изолированная трансплантация почки
ОПГ - остеопротегерин
ОС - окислительный стресс
рСКФ - расчетная скорость клубочковой фильтрации
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Ortiz F, Harjutsalo V, Helantera I, et al. Long-term mortality after kidney transplantation in a nationwide cohort of patients with type 1 diabetes in Finland. Diabetes Care. 2019;42:55-61. D01:10.2337/dc18-1029
2. Bahar SG, Devulapally P. Pancreas Transplantation. 2020. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2021.
3. Готье С.В., Хомяков С.М. Донорство и трансплантация органов в Российской Федерации в 2019 году. XII сообщение регистра Российского трансплантологического общества. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2020;22(2):8-34 [Gautier SV, Khomyakov SM. Organ donation and transplantation in the Russian Federation in 2019. 12th report from the Registry of the Russian Transplant Society. Vestnik transplantology i iskusstvennykh organov. 2020;22(2):8-34 (in Russian)]. D0I:10.15825/1995-1191-2020-2-8-34
4. Столяревич Е.С., Томилина Н.А. Поздняя дисфункция трансплантированной почки: морфологическая структура, критерии диагностики. Трансплантология. 2009;1:19-31 [Stolyarevich ES, Tomilina NA. Late grafted kidney dysfunction: morphological structure, criteria for diagnosis. Transplantologiia. 2009;1:19-31 (in Russian)]. D0I:10.23873/2074-0506-2009-0-1-19-31
5. Глазунова А.М., Арутюнова М.С., Тарасов Е.В., и др. Влияние сочетанной трансплантации почки и поджелудочной железы на динамику поздних осложнений у больных сахарным диабетом 1-го типа. Сахарный диабет. 2015;18(2):69-78 [Glazunova AM, Arutyunova MS, Tarasov EV, et al. Late Diabetic Complications in Patients with Type 1 Diabetes who Received Simultaneous Pancreas-
ция углеводного обмена и нормализация почечной функции не могут считаться гарантией стабилизации состояния пациентов. Значительная коморбидность больных доказывает необходимость тщательного контроля многочисленных классических факторов (артериальное давление, липидный спектр, анемия, длительность диализного периода и др.) с целью сохранения функции обоих трансплантатов. Накопление клинического опыта определяет необходимость изучения протеомных, иммунологических, эпигенетических аспектов патогенеза диабетических осложнений и осложнений ХБП, поскольку изолированная компенсация гипергликемии и уремии не в состоянии обеспечить стойкую стабилизацию. Результаты анализа маркеров «метаболической памяти» могут указывать не только на их непосредственный вклад в перси-стенцию метаболических последствий СД и ДН, но и возможное участие в развитии возвратной нефропатии. Выявленные тенденции требуют дальнейшего наблюдения за пациентами, включенными в исследование в периоперационном периоде с динамической оценкой показателей.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа проведена в рамках выполнения государственного задания Минздрава России (АААА-А20-120011790181-1).
Financing. The study was conducted with government support (АААА-А20-120011790181-1).
РТ - ренальный трансплантат СД - сахарный диабет
СТПиПЖ - сочетанная трансплантация почки и поджелудочной железы
ТПН - терминальная стадия почечной недостаточности
ХБП - хроническая болезнь почек
НЬА1с - гликированный гемоглобин
3-НТ - 3-нитротирозин
Kidney Transplantation. Sakharnyi diabet. 2015;18(2):69-78 (in Russian)]. D0I:10.14341/DM2015269-78
6. Fioretto P, Steffes MW, Sutherland DE, et al. Reversal of lesions of diabetic nephropathy after pancreas transplantation. N Engl J Med. 1998;339(2):69-75. D0I:10.1056/NEJM199807093390202
7. Browne S, Gill J, Dong J, et al. The impact of pancreas transplantation on kidney allograft survival. Am J Transplant. 2011;11(9):1951-8. D0I:10.1111/j.1600-6143.2011.03627.x
8. Yamagishi S, Nakamura N, Suematsu M, et al. Advanced Glycation End Products: A Molecular Target for Vascular Complications in Diabetes. Mol Med. 2015;21 Suppl. 1(Suppl. 1):S32-40. D0I:10.2119/molmed.2015.00067
9. Spadella CT, Machado JL, Lerco MM, et al. Pancreas transplantation prevents cellular oxidative stress in kidneys of alloxan-induced diabetic rats. Transplant Proc. 2008;40(2):524-8. D0I:10.1016/j.transproceed.2008.01.050
10. Dozio E, Vettoretti S, Caldiroli L, et al. Advanced Glycation End Products (AGE) and Soluble Forms of AGE Receptor: Emerging Role as Mortality Risk Factors in CKD. Biomedicines. 2020;8(12):638. D0I:10.3390/biomedicines8120638
11. Ветчинникова О.Н. Трансплантация почки и костная болезнь: факторы риска развития, диагностика. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2017;19(1):111-21 [Vetchinnikova ON. Kidney transplantation and bone disease: risk
factors of development and diagnostics. Vestnik transplantologii i iskusstvennykh organov. 2017;19(1):111-21 (in Russian)]. D0I:10.15825/1995-1191-2017-1-111-121
12. Jenssen TG, Lindahl JPH, Reinholdt F, et al. Simultaneous kidney and pancreas transplantation, compared to hyperglycaemia, improves long-term (>8 yrs) outcome in the transplanted kidney. Diabetologia Clinical and Experimental. Diabetologia. 2011;54:2417-20.
13. Matas AJ, Gillingham KJ, Humar A, et al. 2202 kidney transplant recipients with 10 years of graft function: what happens next? Am J Transplant. 2008;8(11):2410-9. D0I:10.1111/j.1600-6143.2008.02414.x
14. Bhalla V, Nast CC, Stollenwerk N, et al. Recurrent and de novo diabetic nephropathy in renal allografts. Transplantation. 2003;75(1):66-71. D0I:10.1097/00007890-200301150-00012
15. Shin S, Jung CH, Choi JY, et al. Long-term effects of pancreas transplant alone on nephropathy in type 1 diabetic patients with optimal renal function. PLoS One. 2018;13(1):e0191421. D0I:10.1371/journal.pone.0191421
16. Lindahl JP, Reinholt FP, Eide IA, et al. In patients with type 1 diabetes simultaneous pancreas and kidney transplantation preserves long-term kidney graft ultrastructure and function better than transplantation of kidney alone. Diabetologia. 2014;57(11):2357-65. D0I:10.1007/s00125-014-3353-2
17. Reine TM, Kolseth IB, Meen AJ, et al. Effects of restoring normoglycemia in type 1 diabetes on inflammatory profile and renal extracellular matrix structure after simultaneous pancreas and kidney transplantation. Diabetes Res Clin Pract. 2015;107(1):46-53. D0I:10.1016/j.diabres.2014.10.006
18. Rabbani N, Thornalley PJ. Advanced glycation end products in the pathogenesis of chronic kidney disease. Kidney Int. 2018;93:803-13. D0I:10.1016/j.kint.2017.11.034
19. Shimoike T, Inoguchi T, Umeda F, et al. The meaning of serum levels of advanced glycosylation end products in diabetic nephropathy. Metabolism. 2000;49:1030-5. D0I:10.1053/meta.2000.7738
20. Nazratun N, Mahmood AA, Kuppusamy UR, et al. Diabetes mellitus exacerbates advanced glycation end product accumulation in the veins of end-stage renal failure patients. Vasc Med. 2006;11:245-50. D0I:10.1177/1358863x06072202
21. Martins LS, 0liveira JC, Vizcaino JR, et al. Advanced Glycation End Products Evolution after Pancreas-Kidney Transplantation:
Plasmatic and Cutaneous Assessments. Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:2189582. D0I:10.1155/2016/2189582
22. Yan SF, Ramasamy R, Schmidt AM. Receptor for AGE (RAGE) and its ligands-cast into leading roles in diabetes and the inflammatory response. J Mol Med (Berl). 2009;87(3):235-47. D0I:10.1007/s00109-009-0439-2
23. Heier M, Margeirsdottir HD, Gaarder M, et al. Soluble RAGE and atherosclerosis in youth with type 1 diabetes: A 5-year follow-up study. Cardiovasc Diabetol. 2015;14:126. D0I:10.1186/s12933-015-0292-2
24. Thomas MC, Woodward M, Neal B, et al; ADVANCE Collaborative Group. Relationship between levels of advanced glycation end products and their soluble receptor and adverse outcomes in adults with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2015;38:1891-7. D0I:10.2337/dc15-0925
25. Koyama H, Nishizawa Y. AGEs/RAGE in CKD: irreversible metabolic memory road toward CVD? Eur J Clin Invest. 2010;40(7):623-35. D0I:10.1111/j.1365-2362.2010.02298.x
26. Whaley-Connell A, Sowers JR. Oxidative stress in the cardiorenal metabolic syndrome. Curr Hypertens Rep. 2012;14(4):360-5. D0I:10.1007/s11906-012-0279-2
27. Ceriello A, Ihnat MA, Thorpe JE. Clinical review 2: The "metabolic memory": is more than just tight glucose control necessary to prevent diabetic complications? J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(2):410-5. D0I:10.1210/jc.2008-1824
28. Kowluru RA, Abbas SN, Odenbach S. Reversal of hyperglycemia and diabetic nephropathy: effect of reinstitution of good metabolic control on oxidative stress in the kidney of diabetic rats. J Diabetes Complications. 2004;18(5):282-8. D0I:10.1016/j.jdiacomp.2004.03.002
29. Егшатян Л.В., Мокрышева Н.Г. Эктопическая кальцификация при хронической болезни почек. Часть 1. Классификация и патогенез. Нефрология. 2017;21(4):30-9 [Egshatyan LV, Mokrysheva NG. Ectopic calcification in chronic kidney disease. Part 1. Classification and pathogenesis. Nefrologiia. 2017;21(4):30-9 (in Russian)]. D0I:10.24884/1561-6274-2017-21-4-30-39
30. Vangala C, Pan J, Cotton RT, Ramanathan V. Mineral and Bone Disorders After Kidney Transplantation. Front Med (Lausanne). 2018;5:211. D0I:10.3389/fmed.2018.00211
Статья поступила в редакцию / The article received: 04.06.2021
omnidoctor.ru
