CC BY
23Структура и роль фарнезоидного /-рецептора в метаболизме желчных кислот, а также терапевтическое воздействие на него при заболеваниях гепатобилиарной системы
Шпаков Денис Сергеевич,
педиатр, ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации E-mail: denstavru@mail.ru
Мунаева Мата Рамзановна,
студент медицинского факультета Ингушского государственного университета (ИнгГУ)
Мальсагова Хава Беслановна,
студент медицинского факультета Ингушского государственного университета (ИнгГУ)
Костоева Эсет Алихановна,
студент медицинского факультета Ингушского государственного университета (ИнгГУ)
Дзауров Адам Муратович,
студент медицинского факультета Ингушского государственного университета (ИнгГУ)
Фарнезоидный Х-рецептор (FRX), называемый еще рецептором желчных кислот, или NR1H4, является ядерным рецептором, экспрессирующимся в основном в печени и кишечнике. Благодаря структуре лиганд-связывающего домена и его функции FRX способен регулировать ключевые гены, участвующие в метаболизме, транспорте и реабсорбции желчных кислот, а также дополнительно влиять на обмен жиров и углеводов, так как одной из основных функций FXR является ингибиро-вание фермента, ограничивающего скорость синтеза желчных кислот из холестерина (холестерин-7-а-гидроксилазы). FXR играет важную роль в регуляции метаболизма триглице-ридов, в частности поэтому активация рецептора подавляет липогенез, способствуя окислению свободных жирных кислот посредством включения а-рецептора, активируемого пролифе-ратором пероксисом (PPARa) - главного регулятора липидного обмена в печени.
Благодаря своим функциональным возможностям FXR считается перспективной лекарственной мишенью для терапии болезней печени, связанных с желчными кислотами. В литературном обзоре обобщены данные о структуре и функциях FXR-рецептора и обрисованы перспективы в терапии неалкогольного стеатогепатоза.
Ключевые слова: фарнезоидный X-рецептор, FXR, неалкогольная жировая болезнь печени, НЖБП, неалкогольный стеа-тогепатоз, эндокринология, жировая дегенерация печени.
е
CJ
см со
Введение
Фарнезоидный Х-рецептор (FXR) представляет собой рецептор, генетическая структура которого кодируется двумя частями: РХЯа и РХЯр, причем последний является нефункциональным аналогом структурного гена, который не способен кодировать белок и экспрессироваться в клетках млекопитающих [1,2]. Ген FXRa, в свою очередь, кодирует четыре изоформы: FXRa1-a4 [3,4]: FXRa1 и FXRa2 экспрессируются в подвздошной кишке и надпочечниках, а FXRa3 и FXRa4 - еще и умеренно в почках [4]. Важно понимать, что FXR регулирует метаболизм желчных кислот, жиров и углеводов [5], поэтому заинтересованность специалистов в нем, как в терапевтической мишени многих заболеваний, с каждым годом растет по мере исследования данного рецептора.
Функциональная составляющая FXR заключается в следующем: сразу после активации FXR гетеродимерно связывается с ретиноидным Х-ре-цептором (RXR), и параллельно индуцирует экспрессию гена, подавляющего транскрипцию ферментов (например, холестерин^-монооксигена-зы), ограничивающих скорость синтеза желчных кислот, а также гомологичного печеночного фактора LRH-1 [6,7]. Также FXR принимает участие в стимуляции синтеза фактора роста фибробластов-19 (FGF-19) для ингибирования экспрессии CYP7A1 и стерол-12a-гидроксилазы (CYP8B1) гепатоцитах [8]. FXR ингибирует полипептид таурохолат натрия посредством SHP-зависимого механизма, тем самым подавляя поглощение желчных кислот печенью [9]. Дополнительно рецептор усиливает экспрессию генов, отвечающих за выведение через клеточные насосы желчные соли, таким образом увеличивая отток желчных кислот из печени [10; 11], а также параллельно ингибируют действие белков множественной лекарственной устойчивости-3 (MDR3). FXR увеличивает экспрессию о/р-транспор-тера органических гидрофильных растворенных веществ (OSTa/p), который усиливает отток желчных кислот из печени в воротную вену [12]. Кроме того, FXR регулирует ключевые ферменты, участвующие в конъюгации и детоксикации желчных кислот [10].
Можно сделать вывод о том, что FXR тесно вовлечен во все метаболические процессы, связанные с желчными кислотами.
Известно, что у FXR есть ряд лигандов, который включает в себя полусинтетическую желчную кислоту - обетихолевую (6a-этил-хенодезоксихолевая кислота). С 2016 году в некоторых странах ее нача-
ли активно использовать в качестве терапевтического решения первичного желчного холангита [13], что явно продемонстрировало целесообразность и эффективность внешнего воздействия на FXR при заболеваниях гепатобилиарной системы.
Лиганды, связывающиеся с FXR
Жировая дегенерация печени является болезнью, для которой характерна патогистологичекая картина поражения, сходная с подобной при жировой дистрофии гепатоцитов (алкогольной болезнью печени), однако при жировой дегенерации алкоголь не является этиологическим фактором. Неалкогольный стеатогепатоз рассматривается как проявление метаболического синдрома, т.к. ведущим фактором снижения скорости р-окисления жирных кислот в гепатоцитах и секреции липидов в кровоток является гиперинсулинизм. Возникновение воспалительного процесса в данном случае носит в основном центролобулярный характер, и связан с усилением перекисного окисления липидов.
Желчные кислоты могут функционировать как сигнальные молекулы, регулируя собственный синтез и влияя на различные биологические и патофизиологические процессы (например, их роль при жировой дегенерации). Если рассматривать вещества, способные взаимодействовать с РХЯ в концепции активных лигандов, то среди них можно выделить эндогенные и экзогенные.
К эндогенным относятся первичные и вторичные желчные кислоты. Так, FXR является ядерным рецептором для этих кислот, они же в свою очередь представляют собой семейство атипичных стероидов, вырабатываемых в гепатоцитах. Первичные желчные кислоты (холевая и хенодезоксихолевая) образуются из холестерина, в то время как вторичные желчные кислоты (литохолевая кислота и дезоксихолевая) образуются из первых двух соответственно [14,15]. Без данных веществ невозможен естественные метаболические процессы в организме.
Учитывая потенциал синтетических лигандов в качестве эффективного подхода в терапии болезней печени, связанных с желчными кислотами, в настоящее время разрабатывается большое количество синтетических агонистов РХЯ (например, при неалкогольном стеатогепатите) [16]. Синтетические агонисты FXR включают стероидные и нестероидные лиганды. В настоящий момент времени несколько синтетических и полусинтетических лигандов особенно полно участвуют в клинических испытаниях, и многие из них имеют большие перспективы выхода на рынок [17], однако большинство разрабатываемых на сегодняшний день препаратов находятся на первой или второй фазе клинических испытаний. Из анализа литературных данных следует сказать, что нестероидные агонисты имеют больший терапевтический эффект, чем стероидные в силу лучшей биодоступности, однако из-за особенностей структуры не исключает появление побочных эффектов [18,19]. Из исследования
Хиршфилда и др. зуд, покраснения и увеличение желчного пузыря в объеме являются распространенными и дозозависимыми симптомами, связанных с применением агонистов FXR [20-22].
Нужно сказать, что несмотря на это, фармацевтический истеблишмент и академические институты отдают предпочтение созданию и изучению свойств именно нестероидных агонистов FXR. По сравнению с первыми, нестероидные агонисты оставляют надежду на избежание нежелательных фармакокинетических и кинетических свойств в теории, при этом сохранив полный терапевтический потенциал.
Заключение
Современные исследования гепатобилиарной системы указывают на то, что передача сигналов FXR имеет решающее значение в метаболизме желчных кислот и здоровья данной системы органов в целом. В настоящее время высокоселективные агонисты и частичные агонисты FXR находятся в процессе оценки в клинических испытаниях и демонстрируют свою теоретическую способность выхода на рынок благодаря своей эффективности несмотря на наличие побочных эффектов, которые сейчас активно пытаются элиминировать.
Литература
1. Lee FY, Lee H, Hubbert ML, Edwards PA, Zhang Y. FXR, a multipurpose nuclear receptor. Trends Biochem Sci. 2006 0ct;31(10):572-80. doi: 10.1016/j.tibs.2006.08.002. Epub 2006 Aug 14. PMID: 16908160.
2. Zhang ZD, Cayting P, Weinstock G, Gerstein M. Analysis of nuclear receptor pseudogenes in vertebrates: how the silent tell their stories. Mol Biol Evol. 2008 Jan;25(1):131-43. doi: 10.1093/mol-bev/msm251. Epub 2007 Dec 7. PMID: 18065488.
3. Boesjes M., Bloks V.W., Hageman J., Bos T., van Dijk T.H. Hepatic farnesoid X-receptor isoforms a2 and a4 differentially modulate bile salt and lipoprotein metabolism in mice. PLoS One. 2014;9(12).
4. Zhang Y., Kast-Woelbern H.R., Edwards P.A. Natural structural variants of the nuclear receptor farnesoid X receptor affect transcriptional activation. J Biol Chem. 2003;278(1):104-110.
5. Kemper J.K. Regulation of FXR transcriptional activity in health and disease: Emerging roles of FXR cofactors and post-translational modifications. Bi-ochim Biophys Acta. 2011;8:842-850.
6. Chiang JY, Kimmel R, Weinberger C, Stroup D. Farnesoid X receptor responds to bile acids and represses cholesterol 7alpha-hydroxylase gene (CYP7A1) transcription. J Biol Chem. 2000 Apr 14;275(15):10918-24. doi: 10.1074/ jbc.275.15.10918. PMID: 10753890.
7. Goodwin B., Jones S.A., Price R.R., Watson M.A., McKee D.D. A regulatory cascade of the nuclear receptors FXR, SHP-1, and LRH-1 represses bile acid biosynthesis. Mol Cell. 2000;6(3):517-526.
C3
о
о Л о
о сз о в
e
u
CM CO
8. Shapiro H., Kolodziejczyk A.A., Halstuch D., Elinav E. Bile acids in glucose metabolism in health and disease. J Exp Med. 2018;215(2):383-396.
9. Hoeke M.O., Plass J.R., Heegsma J., Geuken M., van Rijsbergen D. Low retinol levels differentially modulate bile salt-induced expression of human and mouse hepatic bile salt transporters. Hepatol-ogy. 2009;49(1):151-159.
10. Ijssennagger N., Janssen A.W.F., Milona A., Ramos Pittol J.M., Hollman D.A.A. Gene expression profiling in human precision cut liver slices in response to the FXR agonist obeticholic acid. J Hepatol. 2016;64(5):1158-1166.
11. Ananthanarayanan M., Balasubramanian N., Mak-ishima M., Mangelsdorf D.J., Suchy F.J. Human bile salt export pump promoter is transactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor. J Biol Chem. 2001;276(31):28857-28865.
12. Dash A., Figler R.A., Blackman B.R., Marukian S., Collado M.S. Pharmacotoxicology of clinically-relevant concentrations of obeticholic acid in an organotypic human hepatocyte system. Toxicol In Vitro. 2017;39:93-103.
13. Markham A., Keam S.J. Obeticholic acid: first global approval. Drugs. 2016;76(12):1221-1226.
14. Fiorucci S, Biagioli M, Sepe V, Zampella A, Dis-trutti E. Bile acid modulators for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Expert Opin Investig Drugs. 2020 Jun;29(6):623-632. doi: 10.1080/13543784.2020.1763302. Epub 2020 Jun 19. PMID: 32552182.
15. van Zutphen T, Bertolini A, de Vries HD, Bloks VW, de Boer JF, Jonker JW, Kuipers F. Potential of Intestine-Selective FXR Modulation for Treatment of Metabolic Disease. Handb Exp Pharmacol. 2019;256:207-234. doi: 10.1007/164_2019_233. PMID: 31236687.
16. Mudaliar S, Henry RR, Sanyal AJ, Morrow L, Marschall HU, Kipnes M, Adorini L, Sciacca CI, Clop-ton P, Castelloe E, Dillon P, Pruzanski M, Shapiro D. Efficacy and safety of the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid in patients with type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2013 Sep;145(3):574-82.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2013.05.042. Epub 2013 May 30. PMID: 23727264.
17. Jiang L, Zhang H, Xiao D, Wei H, Chen Y. Farnesoid X receptor (FXR): Structures and ligands. Comput Struct Biotechnol J. 2021 Apr 20;19:2148-2159. doi: 10.1016/j.csbj.2021.04.029. Erratum in: Comput Struct Biotechnol J. 2022 Mar 01;20:1227-1228. PMID: 33995909; PMCID: PMC8091178.
18. Markham A, Keam SJ. Obeticholic Acid: First Global Approval. Drugs. 2016 Aug;76(12):1221-6. doi: 10.1007/s40265-016-0616-x. PMID: 27406083.
19. Verbeke L, Nevens F, Laleman W. Steroidal or non-steroidal FXR agonists - Is that the question? J Hepatol. 2017 Apr;66(4):680-681. doi: 10.1016/j.jhep.2017.01.013. Epub 2017 Jan 25. PMID: 28131795.
20. Hirschfield G.M., Mason A., Luketic V., Lindor K., Gordon S.C. Efficacy of obeticholic acid in pa-
tients with primary biliary cirrhosis and inadequate response to ursodeoxycholic acid. Gastroenterology. 2015;148(4):751-761.
21. Lieu T., Jayaweera G., Zhao P., Poole D.P., Jensen D. The bile acid receptor TGR5 activates the TRPA1 channel to induce itch in mice. Gastroenterology. 2014;147(6):1417-1428.
22. Sherif Z.A., Saeed A., Ghavimi S., Nouraie S.M., Laiyemo A.O. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease and perspectives on US minority populations. Dig Dis Sci. 2016;61(5):1214-1225.
THE STRUCTURE AND ROLE OF THE FARNESOID X-RECEPTOR IN THE METABOLISM OF BILE ACIDS, AS WELL AS THE THERAPEUTIC EFFECT ON IT IN DISEASES OF THE HEPATOBILIARY SYSTEM.
Shpakov D.S., Munaeva M.R., Malsagova Kh.B., Kostoeva E.A., Dzaurov A.M.
Stavropol State Medical University, Ingush State University (IngGU)
The farnesoid X-receptor (FRX), also called the bile acid receptor, or NR1H4, is a nuclear receptor expressed mainly in the liver and intestines. Due to the structure of the ligand-binding domain and its function, FRX is able to regulate key genes involved in the metabolism, transport and reabsorption of bile acids, as well as additionally affect the metabolism of fats and carbohydrates, since one of the main functions of the activation of the FXR receptor is the suppression of cholesterol-7-a-hydroxylase (CYP7A1) - an enzyme, limiting the rate of synthesis of bile acids from cholesterol. FXR plays an important role in the regulation of triglyceride metabolism therefore, the activation of the receptor suppresses lipogenesis, promoting the oxidation of free fatty acids by activating the a-receptor activated by the proliferator peroxisome (PPARa) - the main regulator of lipid metabolism in the liver.
Because of its functions, FXR is considered a promising drug target for the treatment of liver diseases associated with bile acids. The literature review summarizes data on the structure and functions of the FXR receptor and outlines prospects in the treatment of non-alcoholic steatohepatosis.
Keywords: farnesoid X, FXR, nonalcoholic fatty liver disease, NAFL, nonalcoholic steatohepatitis, endocrinology, fatty liver degeneration.
References
1. Lee FY, Lee H, Hubbert ML, Edwards PA, Zhang Y. FXR, a multipurpose nuclear receptor. Trends Biochem Sci. 2006 0ct;31(10):572-80. doi: 10.1016/j.tibs.2006.08.002. Epub 2006 Aug 14. PMID: 16908160.
2. Zhang ZD, Cayting P, Weinstock G, Gerstein M. Analysis of nuclear receptor pseudogenes in vertebrates: how the silent tell their stories. Mol Biol Evol. 2008 Jan;25(1):131-43. doi: 10.1093/molbev/msm251. Epub 2007 Dec 7. PMID: 18065488.
3. Boesjes M., Bloks V.W., Hageman J., Bos T., van Dijk T.H. Hepatic farnesoid X-receptor isoforms a2 and a4 differentially modulate bile salt and lipoprotein metabolism in mice. PLOS One. 2014;9(12).
4. Zhang Y., Kast-Woelbern H.R., Edwards P.A. Natural structural variants of the nuclear receptor farnesoid X receptor affect tran-scriptional activation. J Biol Chem. 2003;278(1):104-110.
5. Kemper J.K. Regulation of FXR transcriptional activity in health and disease: Emerging roles of FXR cofactors and post-transla-tional modifications. Biochim Biophys Acta. 2011;8:842-850.
6. Chiang JY, Kimmel R, Weinberger C, Stroup D. Farnesoid X receptor responds to bile acids and represses cholesterol 7alpha-hydroxylase gene (CYP7A1) transcription. J Biol Chem. 2000 Apr 14;275(15):10918-24. doi: 10.1074/jbc.275.15.10918. PMID: 10753890.
7. Goodwin B., Jones S.A., Price R.R., Watson M.A., McK-ee D.D. A regulatory cascade of the nuclear receptors FXR, SHP-1, and LRH-1 represses bile acid biosynthesis. Mol Cell. 2000;6(3):517-526.
8. Shapiro H., Kolodziejczyk A.A., Halstuch D., Elinav E. Bile acids in glucose metabolism in health and disease. J Exp Med. 2018;215(2):383-396.
9. Hoeke M.O., Plass J.R., Heegsma J., Geuken M., van Rijsber-gen D. Low retinol levels differentially modulate bile salt-induced expression of human and mouse hepatic bile salt transporters. hepatology. 2009;49(1):151-159.
10. Ijssennagger N., Janssen A.W.F., Milona A., Ramos Pittol J.M., Hollman D.A.A. Gene expression profiling in human precision cut liver slices in response to the FXR agonist obeticholic acid. J Hepatol. 2016;64(5):1158-1166.
11. Ananthanarayanan M., Balasubramanian N., Makishima M., Mangelsdorf D.J., Suchy F.J. Human bile salt export pump promoter is transactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor. J Biol Chem. 2001;276(31):28857-28865.
12. Dash A., Figler R.A., Blackman B.R., Marukian S., Collado M.S. Pharmacotoxicology of clinically-relevant concentrations of obeticholic acid in an organotypic human hepatocyte system. Toxicol In Vitro. 2017;39:93-103.
13. Markham A., Keam S.J. Obeticholic acid: first global approval. drugs. 2016;76(12):1221-1226.
14. Fiorucci S, Biagioli M, Sepe V, Zampella A, Distrutti E. Bile acid modulators for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Expert Opin Investig Drugs. 2020 Jun;29(6):623-632. doi: 10.1080/13543784.2020.1763302. Epub 2020 Jun 19. PMID: 32552182.
15. van Zutphen T, Bertolini A, de Vries HD, Bloks VW, de Boer JF, Jonker JW, Kuipers F. Potential of Intestine-Selective FXR Modulation for Treatment of Metabolic Disease. Handb Exp Pharmacol. 2019;256:207-234. doi: 10.1007/164_2019_233. PMID: 31236687.
16. Mudaliar S, Henry RR, Sanyal AJ, Morrow L, Marschall HU, Kipnes M, Adorini L, Sciacca CI, Clopton P, Castelloe E, Dillon P, Pruzanski M, Shapiro D. Efficacy and safety of the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid in patients with type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver disease. gastroenterology. 2013 Sep;145(3):574-82.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2013.05.042. Epub 2013 May 30. PMID: 23727264.
17. Jiang L, Zhang H, Xiao D, Wei H, Chen Y. Farnesoid X receptor (FXR): Structures and ligands. Comput Struct Biotechnol J. 2021 Apr 20;19:2148-2159. doi: 10.1016/j.csbj.2021.04.029. Erratum in: Comput Struct Biotechnol J. 2022 Mar 01;20:1227-1228. PMID: 33995909; PMCID: PMC8091178.
18. Markham A, Keam SJ. Obeticholic Acid: First Global Approval. drugs. 2016 Aug;76(12):1221-6. doi: 10.1007/s40265-016-0616-x. PMID: 27406083.
19. Verbeke L, Nevens F, Laleman W. Steroidal or non-steroidal FXR agonists - Is that the question? J Hepatol. 2017 Apr;66(4):680-681. doi: 10.1016/j.jhep.2017.01.013. Epub 2017 Jan 25. PMID: 28131795.
20. Hirschfield G.M., Mason A., Luketic V., Lindor K., Gordon S.C. Efficacy of obeticholic acid in patients with primary biliary cirrhosis and inadequate response to ursodeoxycholic acid. gastroenterology. 2015;148(4):751-761.
21. Lieu T., Jayaweera G., Zhao P., Poole D.P., Jensen D. The bile acid receptor TGR5 activates the TRPA1 channel to induce itch in mice. gastroenterology. 2014;147(6):1417-1428.
22. Sherif Z.A., Saeed A., Ghavimi S., Nouraie S.M., Lai-yemo A.O. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease and perspectives on US minority populations. Dig Dis Sci. 2016;61(5):1214-1225.
