ГЕПАТОБИЛИАРНЫЙ КОНТИНУУМ: НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ, ЖЕЛЧНОКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ… ЧТО ЕЩЕ?

Буеверов А.О.

c«d:

BY-NC-ND

https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-15-68-76 Обзорная статья / Review article

Гепатобилиарный континуум: неалкогольная жировая болезнь печени, желчнокаменная болезнь... Что еще?

А.О. Буеверов1,2, https://orcid.org/0000-0002-5041-3466, [email protected]

1 Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет); 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

2 Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского, Фонд поддержки и развития доказательной медицины; 129110, Россия, Москва, ул. Щепкина, д. 61/2, корп. 1.

Резюме

Функция желчного пузыря не ограничивается, как считалось ранее, накоплением и концентрацией желчи между приемами пищи. Доказано, что он является важным звеном связи печени и кишечника в печеночно-пузырно-кишечной оси, поддерживая метаболический гомеостаз холестерина, триглицеридов и желчных кислот. Отношения между метаболической неалкогольной жировой болезнью печени и желчнокаменной болезнью весьма сложные и, по-видимому, взаимоотягощающие. Не вызывает сомнений факт повышенного риска желчнокаменной болезни у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, что связано в первую очередь с общими патогенетическими механизмами. К ним относятся центральная и периферическая инсулинорезистентность, изменение экспрессии транскрипционных факторов: печеночного Х-рецептора, фарнезоидного Х-рецептора (FXR) и мембранных рецепторов желчных кислот (TGR5). Одновременно предполагается влияние желчнокаменной болезни на течение неалкогольной жировой болезни печени, хотя патогенетические факторы этой ассоциации пока остаются недостаточно изученными. Накапливаются данные о повышенном риске у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени другой патологии билиарного тракта, в частности полипов желчного пузыря и опухолей желчевыводящих путей. В последние годы появились убедительные данные о роли холецистэктомии в прогрессировании неалкогольной жировой болезни печени, что может быть обусловлено нарушением эндокринного баланса и сигнальной функции желчных кислот, возможно, в сочетании с развитием синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке. Общие терапевтические подходы к лечению взаимосвязанной гепатобилиарной патологии могут включать инсулиносенситайзеры нового поколения, агонисты FXR, а также урсодезоксихолевую кислоту. Таким образом, связь неалкогольной жировой болезни печени и патологии билиарного тракта представляется комплексной и многогранной, а ее дальнейшее изучение открывает перспективы разработки новых методов лечения.

Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, желчнокаменная болезнь, полипы желчного пузыря, опухоли билиарного тракта, холецистэктомия, патогенез, лечение

Для цитирования: Буеверов А.О. Гепатобилиарный континуум: неалкогольная жировая болезнь печени, желчнокаменная болезнь... Что еще? Медицинский совет. 2021;(15):68-76. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-15-68-76.

Конфликт интересов: автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Hepatobiliary continuum: non-alcoholic fatty liver disease, cholelithiasis ... what else?

Alexey O. Bueverov1,2, https://orcid.org/0000-0002-5041-3466, [email protected]

1 Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 8, Bldg. 2, Trubetskaya St., Moscow, 119991, Russia

2 Moscow Regional Research Clinical Institute named after M.F. Vladimirsky; 61/2, Bldg. 1, Schepkin St., Moscow, 129110, Russia

Abstract

The relationship between metabolic non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and gallstone disease (GSD) is complex and seemingly interrelated. There is no doubt that there is an increased risk of cholelithiasis in patients with NAFLD, which is primarily associated with general pathogenetic mechanisms. These include central and peripheral insulin resistance, changes in the expression of transcription factors (hepatic X-receptor, farnesoid X-receptor (FXR) and membrane bile acid receptors (TGR5)). At the same time, the effect of gallstone disease on the course of NAFLD is assumed, although the pathogenetic factors of this association are still insufficient. There are accumulating data on an increased risk of other pathologies of the biliary tract in patients with NAFLD, in particular, of gallbladder polyps and tumors of the biliary tract. Recently there have been convincing data on the role of cholecystectomy in the progression of NAFLD, which may be due to disruption of endocrine balance and signaling function of bile acids, as well as the development of bacterial overgrowth in the small intestine. General therapeutic approaches to the treatment of interrelated hepatobiliary pathology may include new generation insulinsensitizers, FXR agonists, and ursodeoxycholic acid. The link between NAFLD and the pathology of the biliary tract is complex and multifaceted, and its further study opens up prospects for the development of new methods of treatment.

68 МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ 2021;(15):68-76

Keywords: non-alcoholic fatty liver disease, cholelithiasis, gallbladder polyps, biliary tract tumors, cholecystectomy, pathogenesis, treatment

For citation: Bueverov A.O. Hepatobiliary continuum: non-alcoholic fatty liver disease, cholelithiasis ... what else? Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2021;(15):68-76. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-15-68-76.

Conflict of interest: the author declare no conflict of interest.

ВВЕДЕНИЕ

Как неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), так и желчнокаменная болезнь (ЖКБ) относится к числу наиболее распространенных заболеваний человека, выявляясь у 25-30 и 20% в общей популяции соответственно [1-6]. В настоящее время в лексикон клиницистов все более уверенно входит термин «метаболически-ассоциированная жировая болезнь печени», охватывающий большинство пациентов с НАЖБП, у которых заболевание сопряжено с проявлениями метаболического синдрома (МС) [3, 7]. Можно с уверенностью утверждать, что метаболическая НАЖБП является мультиорганным заболеванием, тесно ассоциированным с сердечнососудистой, эндокринной, почечной патологией, злокачественными опухолями и целым рядом других патологических состояний [1, 3, 4].

Аналогично НАЖБП, ЖКБ ассоциирована с инсулино-резистентностью (ИР) и компонентами МС, такими как ожирение, сахарный диабет 2-го типа и атеросклероз [5, 6]. Заболеваемость обеими нозологическими формами выше у представителей ряда национальностей и увеличивается с возрастом. ЖКБ, как и НАЖБП, сопряжена с повышенной кардиоваскулярной заболеваемостью и смертностью [8-12]. Указанные факты дают основание для изучения общих патогенетических звеньев рассматриваемых болезней.

ФУНКЦИИ ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ

Традиционные представления о желчном пузыре как о пассивном резервуаре желчи в настоящее время пересмотрены. Его функция не ограничивается, как считалось прежде, накоплением и концентрацией желчи между приемами пищи. Доказано, что желчный пузырь является важным звеном связи печени и кишечника в печеночно-пузырно-кишечной оси, поддерживая метаболический гомеостаз холестерина, триглицеридов и желчных кислот (ЖК). Моторная активность желчного пузыря регулируется ЖК через их мембранный рецептор TGR5, а также нейро-гуморальными сигналами, ассоциированными с пищеварением [13]. К последним относятся, в частности, холеци-стокинин и фактор роста фибробластов ^Р15/19г) -интестинальные субстанции гормональной природы, инициирующие, соответственно, опорожнение и наполнение пузыря. Цикл наполнения-опорожнения желчного пузыря контролирует поступление ЖК в тонкую кишку и их энте-рогепатическую циркуляцию [14, 15].

1 FGF15 у мыши, FGF19 у человека.

Способность стенки желчного пузыря к всасыванию и секреции позволяет регулировать композицию желчи. Пузырный эпителий секретирует бикарбонаты и муцин, защищающие его клетки от повреждающего действия ЖК. Более того, он секретирует ряд сигнальных молекул, модулирующих важные метаболические процессы [15, 16]. Реверсивный транспорт жидкости в постпрандиальном периоде осуществляется одновременно с секрецией бикарбонатов; этот процесс опосредуется цАМФ и запускается рядом нейрогуморальных факторов, таких как вазоактивный интестинальный пептид. Секреция желчи в просвет пузыря представляет собой кальций-зависимый энергоемкий процесс с участием присутствующей в желчи АТФ и ЖК. Пузырный эпителий обладает способностью абсорбировать холестерин и осуществляет функцию холе-цистогепатического шунта для последнего, а также для ЖК.

Установлено, что нарушение моторной функции желчного пузыря не только является важным фактором для формирования конкрементов, но и ведет к многочисленным патологическим последствиям, опосредуемым через секвестрацию ЖК и изменение состава желчи [15, 17].

ОБЩИЕ ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ

При рассмотрении общих патогенетических механизмов НАЖБП и ЖКБ обычно в первую очередь обращают внимание на ИР. Действительно, системная и печеночная ИР рассматривается в качестве ключевого патофизиологического звена НАЖБП [18], а печеночная ИР играет важнейшую роль в формировании холестериновых конкрементов [11]. Связь ИР с ЖКБ прослеживается как в общей популяции, так и в группах повышенного риска по билиарному камнеобразованию - больных диабетом 2-го типа, латиноамериканцев, американских индейцев, беременных [19-21]. Однако в последние годы появляется все больше данных, что эта связь неоднонаправленная и нарушение нормального функционирования желчного пузыря может инициировать либо усиливать ИР, по крайней мере у некоторых пациентов [15, 22]. Формирование холестериновых конкрементов включает как изменение композитного состава желчи, в частности перенасыщение ее холестерином, так и снижение сократительной активности желчного пузыря. Дополнительным звеном служит нарушение эпителиальной секреции растворимых протеинов, что способствует нуклеации холестериновых кристаллов. Печеночная ИР ведет к повышению билиар-ной секреции холестерина при одновременном сниже-

нии синтеза ЖК, что обусловливает усиление литогенных свойств желчи [15, 23].

Получены доказательства, что не только печеночная, но и периферическая ИР способствует образованию желчных камней. Так, типичная для НАЖБП системная ИР вызывает снижение контрактильности желчного пузыря у лиц без сахарного диабета и с нормальной массой тела [24]. Усиленный липогенез de novo в условиях ИР способствует развитию печеночного стеатоза посредством активации «липогенной ветви» инсулинового сигнального пути в гепатоцитах [25, 26]. В регуляции печеночного липогене-за участвуют несколько транскрипционных факторов, в т. ч. печеночный X-рецептор (LXR). Последний относится к суперсемейству гетеродимерных ядерных рецепторов, активируемых оксистеролами и вовлеченных в процесс билиарной секреции холестерина. LXR регулирует экспрессию АВС-транспортеров ABCG5/ABCG8, ответственных за каналикулярную экскрецию холестерина и играющих важнейшую роль в патогенезе ЖКБ. Способность свободного холестерина к мощному непосредственному усилению синтеза жирных кислот и скорости эстерификации холестерина определяет его патогенетическую роль в формировании как желчных камней, так жировой инфильтрации печени [27]. В подтверждение этой концепции продемонстрировано, что LXR опосредует индуцированный диетой литогенез у мышей с участием рецепторов липо-протеинов низкой плотности [28], а уровень экспрессии мРНК LXR и ABCG5/G8 оказался повышенным в группе больных ЖКБ без ожирения [29]. Наряду с этим, у людей печеночная экспрессия LXR коррелировала с тяжестью течения НАЖБП [27].

Еще один ключевой транскрипционный фактор, патофизиологически связывающий ЖКБ и НАЖБП, - фарнезо-идный Х-рецептор (FXR). Он экспрессируется в кишечнике и печени и выступает в качестве метаболического интегратора, регулирующего гомеостаз холестерина, триглице-ридов и глюкозы [27]. FXR также регулирует экспрессию каналикулярных транспортеров ABCB11 и ABCB4, которые перемещают, соответственно, ЖК и фосфатидилхолин в желчь, что влияет на билиарную растворимость холестерина. FXR-дефицитные мыши более подвержены развитию НАЖБП на фоне обогащенной жиром диеты; при этом у них наблюдалось быстрое насыщение желчи холестерином, сопровождающееся преципитацией холестериновых кристаллов в желчном пузыре, смещение соотношения желчных солей в пользу гидрофобных и склонность к воспалению стенки пузыря. Роль FXR в патогенезе как НАЖБП, так и ЖКБ позволяет рассматривать его в качестве перспективной терапевтической мишени [30, 31].

Помимо билиарных конкрементов, по-видимому, сходные механизмы участвуют в формировании холестериновых псевдополипов желчного пузыря [17].

К 2010 г. стали накапливаться наблюдения, указывающие на усиление ИР и связанных с ней заболеваний, включая НАЖБП, после холецистэктомии. Это еще раз заставляет задуматься о физиологической роли желчного пузыря в регуляции действия инсулина и обмена веществ в целом. Так, холецистэктомия у мышей ведет к повыше-

нию расхода энергии, билиарной секреции холестерина и ЖК, сопряженной с повышением концентрации последних в крови [22].

Холецистэктомия статистически значимо увеличивает содержание в ткани печени триглицеридов и скорость секреции липопротеинов очень низкой плотности при отсутствии влияния на уровни тощакового инсулина и глюкозы [32]. Механизмы указанных метаболических последствий остаются предметом изучения, однако очевидно, что они включают изменения в обмене и метаболических эффектах ЖК. Последние посредством активации специфических ядерных и мембранных рецепторов, таких как FXR и TGR5, регулируют метаболизм липидов, глюкозы, а также энергетический гомеостаз в печени, кишечнике, жировой ткани [13, 27]. Удаление желчного пузыря, в свою очередь, нарушает энтерогепатическую циркуляцию ЖК [33].

Как и в случае ассоциации НАЖБП и ЖКБ, в цепи патологических процессов задействованы несколько типов рецепторов. Установлено, что ЖК индуцируют синтез и высвобождение FGF 15/19 в энтероцитах, и этот процесс опосредован FXR. FGF 15/19 поступает в печень по воротной вене и снижает интенсивность синтеза ЖК, подавляя активность СУР7А1 через транскрипционные механизмы [34]. Обнаружено, что FGF19 продуцируется эпителиальными клетками желчного пузыря у человека и его синтез снижается у больных как ЖКБ [35], так и НАЖБП [36]. Скорее всего, описанные изменения обусловлены общим патогенетическим звеном - ИР [11, 12].

Другой ЖК-зависимый сигнальный путь, регулирующий энтерогепатическую циркуляцию, опосредован мембранным рецептором ЖК TGR5 [13, 37]. На модели TGR5-дефицитных мышей доказана роль этого рецептора в изменении энергетического баланса после холецистэктомии [22]. Активация TGR5 в энтероэндокринных 1_-клетках подвздошной кишки и периферических тканях модулирует гомеостаз глюкозы и липидов посредством стимуляции глюкагоноподобного пептида-1 [38]. Потенциально подавление активации TGR5 в бурой жировой ткани и скелетных мышцах может привести к снижению интенсивности окисления жирных кислот, что повлечет за собой аккумуляцию триглицеридов в ткани печени.

Рассмотренные выше механизмы свидетельствуют в пользу гипотезы увеличения циркулирующего пула ЖК вследствие холецистэктомии или, возможно, выраженной дисфункции желчного пузыря вследствие ЖКБ, ведущего к накоплению в печени триглицеридов [12, 39-41]. Более того, подтверждение данной гипотезы позволит рассматривать роль желчного пузыря как органа, регулирующего метаболические процессы в организме в целом.

Определенный интерес представляют результаты исследования О.В. Лебедевой и соавт., указывающие на значительное нарастание частоты синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке и его ассоциации с активностью стеатогепатита [42]. Нельзя исключить, что прекращение порционного поступления концентрированной желчи в кишечник создает благоприят-

ные условия для роста патогенной микрофлоры. Последняя, в свою очередь, продуцирует избыточное количество эндотоксина, который, проникая в печень с портальным кровотоком, стимулирует клетки Купффера к гиперпродукции провоспалительных цитокинов, поддерживающих воспаление ткани печени и фиброгенез.

Установленные и предполагаемые механизмы связи НАЖБП, ЖКБ, холецистэктомии и другой патологии били-арного тракта схематически представлены на рисунке.

КЛИНИЧЕСКИЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА

Ассоциация НАЖБП и ЖКБ прослежена в нескольких наблюдательных исследованиях. Так, T. KoLLer et al. [18] выявили существенно более высокую распространенность ЖКБ среди лиц с НАЖБП по сравнению с контрольной группой (47 vs. 26% соответственно; p < 0,0001), при этом НАЖБП оказалась независимым предиктором холе-литиаза. Аналогичные результаты ранее были получены P. Loria et al. [43], продемонстрировавшими значимое преобладание ЖКБ в когорте, включавшей 161 пациента с ультразвуковыми признаками стеатоза печени. Эти данные подтверждаются крупным продольным азиатским исследованием, в котором показана более выраженная ассоциация двух рассматриваемых заболеваний у женщин [44]. В некоторых работах указывается, что фактором риска ЖКБ выступает метаболический синдром, а не собственно НАЖБП [45, 46].

С другой стороны, A.L. Fracazani et al. указывают, что среди 524 итальянцев с гистологически доказанной НАЖБП стеатогепатит выявлялся значительно чаще при наличии ЖКБ по сравнению с ее отсутствием (77 vs. 56%, p < 0,01). Весьма интересно, что наличие ЖКБ сочеталось с более выраженным фиброзом печени (F0-1 14%, F2-3 23%, F4 56%; p < 0,01), а также некровоспалитель-ной активностью [47]. Между тем Y. Yilmaz et al. в процес-

• Рисунок. Взаимоотношен ия НАЖБП и патологии билиар-ного тракта

• Figure. Relationship between NAFLD and biliary tract athology

FGF15/19 FXR LXR

FXR LXR

се изучения 441 турецкого пациента корреляцию между ЖКБ и печеночным фиброзом не выявили [48]. Вероятно, в основе приведенных разногласий лежат разные диагностические критерии НАЖБП и стеатогепатита. Систематический обзор и метаанализ 8 исследований с общим числом участников 43 749 человек разных рас позволил установить, что НАЖБП, а также МС и его компоненты по отдельности являются независимым предиктором ЖКБ с усредненным относительным риском (ОР) 1,75 [9]. Метаанализ 9 кросс-секционных, 2 когортных и 1 исследования «случай - контроль» с общим числом участников 79 629 человек установил значимую ассоциацию между ЖКБ и НАЖБП (ОР 1,33; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 1,14-1,55) [16].

Большинство вышеупомянутых исследований включали пациентов, перенесших холецистэктомию, что представляется логичным, т. к. последняя в подавляющем большинстве случаев выполняется по поводу ЖКБ. Однако работы последних лет свидетельствуют о самостоятельной роли холецистэктомии как фактора риска НАЖБП. Так, в исследовании ИНАМЕБ с 12 232 участниками НАЖБП после холецистэктомии встречалась достоверно чаще: ОР 2.4; 95%-ный ДИ 1,8-3,3, при этом у них в 1,8 раза чаще была повышенной активность АЛТ и в 1,7 раза - ГГТ [49]. Более того, у лиц с холецистэкто-мией в анамнезе отмечена в два раза большая вероятность госпитализации или смерти вследствие цирроза печени (ОР 2,1, 95%-ный ДИ 1,1-4,0) [50].

Еще в двух работах отмечено нарастание частоты НАЖБП после холецистэктомии в сравнении как с контролем, так и с пациентами с ЖКБ [51, 52]. Таким образом, выявленная ассоциация НАЖБП именно с холецистэкто-мией, а не только с ЖКБ, по поводу которой она проводилась, позволяет обозначить ее в качестве самостоятельного этиопатогенетического фактора [16, 53]. В подтверждение этой гипотезы свидетельствуют кросс-секционные исследования, результаты которых указывают на повышенный риск МС скорее у холецистэктомиро-ванных, чем у пациентов с ЖКБ и здоровых лиц [51, 54]. Магнитно-резонансное определение протонной фракции жира показало, что через 2 года после холецистэктомии у пациентов с нормальной массой тела доля жировой ткани значительно увеличивалась [41].

К. Khaw et а1. сравнили две когорты пациентов с ЖКБ, оперированных в 2001-2004 и 2011-2014 гг. соответственно. Во второй когорте отмечена достоверно более высокая частота не только НАЖБП (56,6% vs. 40,2%; р < 0,015), но и дислипидемии (45,5% vs. 18,9%; р < 0,001) по сравнению с первой [55]. Не вполне ясно, можно ли рассматривать эти различия как результат нарастания распространенности НАЖБП в популяции, или определенную роль играют сроки выполнения холецистэктомии.

Наши собственные данные, полученные в группе молодых больных с НАЖБП и ЖКБ, позволили выявить ассоциацию гистологической активности стеатогепатита в постхолецистэктомическом периоде с наличием избыточного бактериального роста в тонкой кишке (р = 0,026),

а также длительностью постхолецистэктомического периода (r = 0,32; р < 0,05). У пациентов после холецистэктомии отмечено более раннее выявление фиброза печени относительно естественного течения НАЖБП, при этом установлена прямая сильная корреляционная связь между степенью тяжести фибротических изменений и длительностью постхолецистэктомического периода (r = 0,77; р = 0,047) [42].

В наиболее крупном исследовании A. KichLoo et aL. проанализированы данные более 14 млн пациентов в США, госпитализированных за 2016-2017 гг., у 159 259 из которых была диагностирована НАЖБП. Многофакторный регрессионный анализ продемонстрировал наличие сильной связи между НАЖБП и желчными конкрементами (ОР 6,32; 95%-ный ДИ 6,15-6,48; p < 0,001). Ассоциация НАЖБП и холецистэктомии при этом была менее выраженной (ОР 1,97; 95%-ный ДИ 1,93-2,01; p < 0,001) [56].

Следует отметить, что наличие НАЖБП повышает риск развития не только ЖКБ, но и другой патологии билиарного тракта.

D.W. Ahn et aL. установили, что стеатоз печени является независимым фактором риска формирования полипов желчного пузыря (ОР 1,4; 95%-ный ДИ 1,23-1,64; p < 0,001), причем умеренный и выраженный стеатоз ассоциировался с наличием крупных полипов (£5 мм). При этом не было обнаружено ассоциации полипов желчного пузыря с саркопенией и количеством висцерального жира [17].

В недавнем исследовании J. Park et aL. в течение среднего периода наблюдения 7,2 года более 8 млн человек установили связь НАЖБП с повышенным риском рака билиарного тракта (скорректированный ОР 1,28; 95%-ный ДИ 1,20-1,37), при этом риск достоверно повышался с увеличением тяжести печеночного стеатоза [57].

Интересно, что холецистэктомия сопряжена также с повышенным риском карциноида тонкой кишки [15]. Механизмы данной ассоциации пока не расшифрованы, но можно предполагать, что они по крайней мере частично пересекаются с таковыми при НАЖБП.

Необходимо учитывать, что у пациентов с ЖКБ, перенесших холецистэктомию, часто наблюдаются метаболические нарушения, не устраняющиеся и даже усугубляющиеся после оперативного вмешательства, а также появляются жалобы, связанные с выпадением резервуарной функции желчного пузыря. С целью лечебного воздействия на оба типа нарушений рекомендуется назначение препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК, Урсосан). В то же время, являясь препаратом с литолитическим и холеретическим действием, УДХК улучшает все звенья энтерогепатической циркуляции желчных кислот, оказывая при этом противовоспалительный эффект и позитивно влияя на состояние гепатоцитов [58-60]. Назначение УДХК пациентам с ЖКБ в сочетании с НАЖБП является патогенетически обоснованным и имеет большие преимущества, приводя к уменьшению степени стеатоза, воспаления в печени (нормализации трансаминаз), предотвращению прогрессирования фиброза, снижению пече-

ночных и сердечно-сосудистых рисков [61, 62]. УДХК обладает доказанной эффективностью в отношении не только растворения холестериновых желчных конкрементов, но и профилактики их образования [63], что указывает на целесообразность раннего ее назначения у пациентов, относящихся к группам риска (наличие ЖКБ у пациентов с НАЖБП не является противопоказанием к назначению УДХК, а служит маркером назначения этого препарата).

УДХК - плейотропный препарат с высочайшим профилем безопасности, не вызывающий значимых нежелательных эффектов при длительном, в т. ч. многолетнем, приеме [58, 59, 63]. Наиболее веским доказательством безопасности УДХК можно считать ее успешное применение при внутрипеченочном холестазе беременных с достижением позитивного эффекта на состояние как матери, так и плода [64].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Можно с уверенностью утверждать, что между НАЖБП и ЖКБ имеется двунаправленная ассоциация. ЖКБ не только служит независимым фактором риска метаболической НАЖБП, но и способствует ускорению ее прогрессирования. В то же время у пациентов с НАЖБП чаще возникает ЖКБ. Более того, накапливаются данные о повышенном риске у пациентов с НАЖБП другой патологии билиарного тракта, в частности полипов желчного пузыря и опухолей желчевыводящих путей. Патогенез этой взаимосвязи продолжает изучаться, но уже ясно, что центральное место принадлежит ИР. Рассматривая перспективы общих терапевтических подходов к лечению обоих заболеваний, необходимо упомянуть об инсулино-сенситайзерах нового поколения, а также агонистах FXR, которые уже появились на фармацевтическом рынке. При этом в качестве средства профилактики и лечения билиарной патологии сохраняет свое значение УДХК, не только характеризующаяся высоким профилем безопасности, но и уменьшающая побочное действие агонистов FXR.

Все больше появляется убедительных данных - как экспериментальных, так и клинических - о связи холецистэктомии с прогрессированием НАЖБП. Среди предполагаемых патогенетических механизмов безусловный интерес представляют данные о роли желчного пузыря в качестве модулятора инсулинового сигнала посредством секреции FGF15/19. Нельзя также сбрасывать со счетов уменьшение бактерицидного эффекта порционного поступления желчи в тонкую кишку, что ведет к развитию синдрома избыточного бактериального роста и последующей бактериальной и эндотоксиновой транслокации. Таким образом, выполнение «профилактической» холецистэктомии при отсутствии четких показаний может быть не только нецелесообразным, но и опасным, принимая во внимание риск поздних осложнений НАЖБП и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии. ©

Поступила / Received 27.07.2021 Поступила после рецензирования / Revised 16.08.2021 Принята в печать / Accepted 17.08.2021

- Список литературы

1. Estes C.,Anstee Q.M.,Arias-Loste M.T., Bantel H., Bellentani S., Caballeria J. et al. Modeling NAFLD disease burden in China, France, Germany, Italy, Japan, Spain, United Kingdom, and United States for the period 2016-2030. J Hepatol. 2018;69(4)7:896-904. https//doi. org/10.1016/j.jhep.2018.05.036.

2. Adams L.A., Anstee Q.M., Tilg H., Targher G. Non-alcoholic fatty liver disease and its relationship with cardiovascular disease and other extrahe-patic diseases. Gut. 2017;66(6):1138-1153. https://doi.org/10.1136/ gutjnl-2017-313884.

3. Eslam M., Newsome P.N., Sarin S.K., Anstee Q.M., Targher G., Romero-Gomez M. et al. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: an international expert consensus statement. J Hepatol. 2020;73(1):202-209. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.03.039.

4. Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в России (результаты открытого многоцентрового проспективного исследования-наблюдения DIREG L 01903). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2014;24(4):32-38. Режим доступа: http://old-gastro-j. ru/files/_2014_4_s4_1417549799.pdf.

5. Lammert F., Gurusamy K., Ko C.W., Miquel J.-F., Méndez-Sánchez N., Portincasa P. et al. Gallstones. Nat RevDis Primers. 2016;2:16024. https:// doi.org/10.1038/nrdp.2016.24.

6. EASL Clinical Practice Guidelines on the prevention, diagnosis and treatment of gallstones. J Hepatol. 2016;65(1):146-181. https://doi. org/10.1016/j.jhep.2016.03.005.

7. Gill M.G., Majumdar A. Metabolic associated fatty liver disease: addressing a new era in liver transplantation. World J Hepatol. 2020;12(12):1168-1181. https://doi.org/10.4254/wjh.v12.i12.1168.

8. Ruhl C.E., Everhart J.E. Gallstone disease is associated with increased mortality in the United States. Gastroenterology. 2011;140(2):508-516. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2010.10.060.

9. Mendez-Sanchez N., Bahena-Aponte J., Chavez-Tapia N.C., Motola-Kuba D., Sánchez-Lara K., Ponciano-Radríguez G. et al. Strong association between gallstones and cardiovascular disease. Am J Gastroenterol. 2005;100(4):827-830. https://doi.org/10.1111/j.1572-0241.2005.41214.x.

10. Ahmed F., Baloch Q., Memon Z.A., Ali I. An observational study on the association of nonalcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome with gall stone disease requiring cholecystectomy. Ann Med Surg (Lond). 2017;17:7-13. https://doi.org/10.1016/j.amsu.2017.03.015.

11. Arrese M, Cortés V, Barrera F, Nervi F. Nonalcoholic fatty liver disease, cholesterol gallstones, and cholecystectomy: new insights on a complex relationship. Curr Opin Gastroenterol. 2018;34(2):90-96. https://doi. org/10.1097/M0G.0000000000000416.

12. Cortés V.A., Barrera F., Nervi F. Pathophysiological connections between gallstone disease, insulin resistance, and obesity. Obes Rev. 2020;21(4):e12983. https://doi.org/10.1111/obr.12983.

13. Finn P.D., Rodriguez D., Kohler J., Jiang Z., Wan S., Blanco E. et al. Intestinal TGR5 agonism improves hepatic steatosis and insulin sensitivity in Western diet-fed mice. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2019;316(3):G412-G424. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00300.2018.

14. Chiang J.Y. Bile acid metabolism and signaling. Comprehens Physiol. 2013;3(3):1191-1212. https://doi.org/10.1002/cphy.c120023.

15. Housset C., Chretien Y., Debray D., Chignard N. Functions of the gallbladder. Comprehens Physiol. 2016;6(3):1549-1577. https://doi.org/10.1002/ cphy.c150050.

16. Jaruvongvanich V., Sanguankeo A., Upala S. Significant association between gallstone disease and nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Dig Dis Sci. 2016;61:2389-2396. https://doi. org/10.1007/s10620-016-4125-2.

17. Ahn D.W.,Jeong J.B., Kang J., Kim S.H., Kim J.W., Kim B.G. et al. Fatty liver is an independent risk factor for gallbladder polyps. World J Gastroenterol. 2020;26(44):6979-6992. https://doi.org/10.3748/wjg.v26.i44.6979.

18. Koller T., Kollerova J., Hlavaty T., Huorka M., Payer J. Cholelithiasis and markers of nonalcoholic fatty liver disease in patients with metabolic risk factors. Scand J Gastroenterol. 2012;47(2):197-203. https://doi.org/10.3109/ 00365521.2011.643481.

19. Yki-Jarvinen H. Non-alcoholic fatty liver disease as a cause and a consequence of metabolic syndrome. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(11):901-910. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(14)70032-4.

20. Yener O., Aksoy F., Demir M., Ozgelik A. Gallstones associated with nonalcoholic steatohepatitis (NASH) and metabolic syndrome. Turk J Gastroenterol. 2010;21:411-415. https://doi.org/10.4318/tjg.2010.0128.

21. Zhu Q., Sun X., Ji X., Zhu L., Xu J., Wang C. et al. The association between gallstones and metabolic syndrome in urban Han Chinese: a longitudinal cohort study. Scientific Reports. 2016;6:29937. https://doi.org/10.1038/ srep29937.

22. Cortes V., Amigo L., Zanlungo S., Galgani J., Robledo F., Arrese M. et al. Metabolic effects of cholecystectomy: gallbladder ablation increases basal metabolic rate through G-protein coupled bile acid receptor

Gpbarl-dependent mechanisms in mice. PLoS ONE. 2015;10:e0118478. https://doi.org/doi.org/10.1371/journal.pone.0118478.

23. Biddinger S.B., Haas J.T., Yu B.B., Bezy O., Jing E., Zhang W. et al. Hepatic insulin resistance directly promotes formation of cholesterol gallstones. Nat Med. 2008;14:778-782. https://doi.org/10.1038/nm1785.

24. Rosso C., Mezzabotta L., Gaggini M., Salomone F., Gambino R., Marengo A. et al. Peripheral insulin resistance predicts liver damage in nondiabetic subjects with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2016;63(1):107-116. https://doi.org/10.1002/hep.28287.

25. Li S., Brown M.S., Goldstein J.L. Bifurcation of insulin signaling pathway in rat liver: mTORC1 required for stimulation of lipogenesis, but not inhibition of gluconeogenesis. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107:3441-3446. https://doi.org/10.1073/pnas.0914798107.

26. Lambert J.E., Ramos-Roman M.A., Browning J.D., Parks E.J. Increased de novo lipogenesis is a distinct characteristic of individuals with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2014;146(3):726-735. https:// doi.org/10.1053/j.gastro.2013.11.049.

27. Tanaka N., Aoyama T., Kimura S., Gonzalez F.J. Targeting nuclear receptors for the treatment of fatty liver disease. Pharmacol Ther. 2017;179:142-157. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2017.05.011.

28. Uppal H., Zhai Y., Gangopadhyay A., Khadem S., Ren S., Moser J.A.,

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Xie W. Activation of liver X receptor sensitizes mice to gallbladder cholesterol crystallization. Hepatology. 2008;47(4):1331-1342. https://doi. org/10.1002/hep.22175.

29. Jiang Z.Y., Parini P., Eggertsen G., Davis M.A., Hu H., Suo G.-J. et al. Increased expression of LXR alpha, ABCG5,ABCG8, and SR-BI in the liver from normolipidemic, nonobese Chinese gallstone patients. J Lipid Res. 2008;49(2):464-472. https://doi.org/10.1194/jlr.M700295-JLR200.

30. Arab J.P., Karpen S.J., Dawson P.A., Arrese M., Trauner M. Bile acids and nonalcoholic fatty liver disease: molecular insights and therapeutic perspectives. Hepatology. 2017;65(1):350-362. https://doi.org/10.1002/ hep.28709.

31. Yu D.D., Andrali S.S., Li H., Lin M., Huang W., Forman B.M. Novel FXR (farnesoid X receptor) modulators: potential therapies for cholesterol gallstone disease. Bioorg Med Chem. 2016;24(18):3986-3993. https://doi. org/10.1016/j.bmc.2016.06.039.

32. Amigo L., Husche C., Zanlungo S., Lütjohann D., Arrese M., Miquel J.F. et al. Cholecystectomy increases hepatic triglyceride content and very-low-density lipoproteins production in mice. Liver Int. 2011;31(1):52-64. https://doi.org/10.1111/j.1478-3231.2010.02361.x.

33. Portincasa P., Di Ciaula A., Wang H.H., Palasciano G., van Erpecum K.J., Moschetta A., Wang D. Coordinate regulation of gallbladder motor function in the gut-liver axis. Hepatology. 2008;47(6):2112-2126. https://doi. org/10.1002/hep.22204.

34. Inagaki T., Choi M., Moschetta A., Peng L., Cummins C.L., McDonald J. G. et al. Fibroblast growth factor 15 functions as an enterohepatic signal to regulate bile acid homeostasis. Cell Metab. 2005;2(4):217-225. https://doi. org/10.1016/j.cmet.2005.09.001.

35. Barrera F., Azocar L., Molina H., Schalper K.A., Ocares M., Liberona J.

et al. Effect of cholecystectomy on bile acid synthesis and circulating levels of fibroblast growth factor 19. Ann Hepatol. 2015;14(5):710-721. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26256900.

36. Wojcik M., Janus D., Dolezal-Oltarzewska K., Kalicka-Kasperczyk A., Poplawska K., Drozdz D. et al. A decrease in fasting FGF19 levels is associated with the development of nonalcoholic fatty liver disease in obese adolescents. J Pediat Endocrinol Metab. 2012;25(11-12):1089-1093. https:// doi.org/10.1515/jpem-2012-0253.

37. Keitel V., Haussinger D. Perspective: TGR5 (Gpbar-1) in liver physiology and disease. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2012;36(5):412-419. https:// doi.org/10.1016/j.clinre.2012.03.008.

38. Thomas C., Gioiello A., Noriega L., Strehle A., Oury J., Rizzo G. et al. TGR5-mediated bile acid sensing controls glucose homeostasis. Cell Metab. 2009;10(3):167-177. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2009.08.001.

39. Jones S.A. Physiology of FGF15/19. AdvExp Med Biol. 2012;728:171-182. https://doi.org/10.1007/978-1-4614-0887-1_11.

40. Matsubara T., Li F., Gonzalez F.J. FXR signaling in the enterohepatic system. Mol Cell Endocrinol. 2013;368(1-2):17-29. https://doi.org/10.1016/j. mce.2012.05.004.

41. Cortes V., Ouezada N., Uribe S., Arrese M., Nervi F. Effect of cholecystectomy on hepatic fat accumulation and insulin resistance in nonobese Hispanic patients: a pilot study. Lipids Health Dis. 2017;16(1):129. https:// doi.org/10.1186/s12944-017-0525-3.

42. Лебедева О.В., Никитина Л.О., Буеверов А.О. Особенности течения желчнокаменной болезни в постхолецистэктомическом периоде у молодых пациентов с метаболическим синдромом. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2014;(5):13-20. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=22022157.

43. Loria P., Lonardo A., Lombardini S., Carulli L., Verrone A., Ganazzi D. et al. Gallstone disease in nonalcoholic fatty liver: prevalence and associated

factors. J Gastroenterol Hepatol. 2005;20(8):1176-1184. https//doi. org/10.1111/j.1440-1746.2005.03924.x.

44. Liu J., Lin H., Zhang C., Wang L., Wu S., Zhang D. et al. Nonalcoholic fatty liver disease associated with gallstones in females rather than males: a longitudinal cohort study in Chinese urban population. BMC Gastroenterol. 2014;14:213. https://doi.org/10.1186/s12876-014-0213-y.

45. Chen L.Y., Qiao Q.H., Zhang S.C., Chen Y.H., Chao G.Q., Fang L.Z. Metabolic syndrome and gallstone disease. World J Gastroenterol. 2012;18(31):4215-4220. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i31.4215.

46. Lin I.C., Yang Y.W., Wu M.F., Yeh Y.H., Liou J.C., Lin Y.L., Chiang C.H. The association of metabolic syndrome and its factors with gallstone disease. BMC Fam Pract. 2014;15:138. https://doi.org/10.1186/1471-2296-15-138.

47. Fracanzani A.L., Valenti L., Russello M., Miele L., Bertelli C., Bellia A. et al. Gallstone disease is associated with more severe liver damage in patients with nonalcoholic fatty liver disease. PLoS ONE. 2012;7:e41183. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0041183.

48. Yilmaz Y., Ayyildiz T. Gallstone disease does not predict liver histology in nonalcoholic fatty liver disease. Gut Liver 2014;8(3):313-317. https://doi. org/10.5009/gnl.2014.8.3.313.

49. Ruhl C.E., Everhart J.E. Relationship of nonalcoholic fatty liver disease with cholecystectomy in the US population. Am J Gastroenterol. 2013;108(6):952-958. https://doi.org/10.1038/ajg.2013.70.

50. loannou G.N. Cholelithiasis, cholecystectomy, and liver disease. Am J Gastroenterol. 2010;105(6):1364-1373. https://doi.org/10.1038/ ajg.2009.737.

51. Kwak M.S., Kim D., Chung G.E., Kim W., Kim Y.J.,

Yoon J.H. Cholecystectomy is independently associated with nonalcoholic fatty liver disease in an Asian population. World J Gastroenterol. 2015;21(20):6287-6295. https://doi.org/10.3748/wjg.v21.i20.6287.

52. Yun S., Choi D., Lee K.G., Kim H.J., Kang B.K., Kim H.,

Paik S.S. Cholecystectomy causes ultrasound evidence of increased hepatic steatosis. World J Surg. 2016;40:1412-1421. https://doi.org/10.1007/ s00268-015-3396-7.

53. Nervi F., Arrese M. Cholecystectomy and NAFLD: does gallbladder removal have metabolic consequences? Am J Gastroenterol. 2013;108(6):959-961. https://doi.org/10.1038/ajg.2013.84.

54. Shen C., Wu X., Xu C., Yu C., Chen P., Li Y . Association of cholecystectomy with metabolic syndrome in a Chinese population. PLoS ONE. 2014;9:e88189. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0088189.

55. Khaw K.B. C., Choi R.H., Kam J.H., Chakraborty B., Chow P.K. H. Interval increase in the prevalence of symptomatic cholelithiasis-associated nonalcoholic fatty liver disease over a ten-year period in an Asian population.

Singapore Med J. 2017;58(12):703-707. https://doi.org/10.11622/ smedj.2016189.

56. KichLoo A., SoLanki S., Haq K.F., Dahiya D., Bailey B., SoLanki D. et al. Association of non-aLcohoLic fatty Liver disease with gaLLstone disease in the United States hospitaLized patient popuLation. World J Gastrointest Pathophysiol. 2021;12(2):14-24. https://doi.org/10.4291/wjgp.v12.i2.14.

57. Park J.H., Hong J.Y., Kwon M., Lee J., Han K., Han I.W. et aL. Association between non-aLcohoLic fatty Liver disease and the risk of biLiary tract cancers: a South Korean nationwide cohort study. Eur J Cancer. 2021;150:73-82. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2021.03.024.

58. Guarino M.P., Cocca S., ALtomare A., Emerenziani S., CicaLa M. UrsodeoxychoLic acid therapy in gaLLbLadder disease, a story not yet compLeted. World J Gastroenterol. 2013;19(31):5029-5034. https://doi. org/10.3748/wjg.v19.i31.5029.

59. Тихонов С.В., Декканова В.Д., Бакулина Н.В., Коржева М.Д., Калинина М.А. Функциональные и метаболические нарушения у пациентов с желчнокаменной болезнью после перенесенной холецистэктомии. Медицинский алфавит. 2019;4(38):37-43. https^/doi. org/doi.org/10.33667/2078-5631-2019-4-38(413)-37-43.

60. Wu L., Wang Y., Zhu S., Bao X., Fu Z., Zhen T. et aL. Changes in pLasma biLe acids are associated with gaLLbLadder stones and poLyps. BMC Gastroenterol. 2020;20(1):363. https://doi.org/10.1186/s12876-020-01512-8.

61. Nadinskaia M., Maevskaya M., Ivashkin V., Kodzoeva Kh., Pirogova I., Chesnokov E. et aL. UrsodeoxychoLic acid as a means of preventing atheroscLerosis, steatosis and Liver fibrosis in patients with nonaLcohoLic fatty Liver disease. World J Gastroenterol. 2021;27(10):959-975. https://doi. org/10.3748/wjg.v27.i10.959.

62. Ахмедов В.А., Гаус О.В. Современные представления о механизмах развития и тактике ведения больных желчнокаменной болезнью, ассоциированной с метаболическим синдромом. Медицинский алфавит. 2019;2(13):52-56. https://doi.org/doi.org/10.33667/2078-5631-2019-2-13(388)-52-56.

63. Choi J.H., Lee S.H., Cho I.R., Paik W.H., Ryu J.K., Kim Y.T. UrsodeoxychoLic acid for the prevention of gaLLstone and subsequent choLecystectomy foLLowing gastric surgery: a systematic review and meta-anaLysis.

J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2021;28(5):409-418. https://doi.org/10.1002/ jhbp.946.

64. Kong X., Kong Y., Zhang F., Wang T., Yan J. EvaLuating the effectiveness and safety of ursodeoxychoLic acid in treatment of intrahepatic choLestasis of pregnancy: a meta-anaLysis (a prisma-compLiant study). Medicine (Baltimore). 2016;95(40):e4949. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000004949.

- References -

1. Estes C., Anstee O.M., Arias-Loste M.T., Bantel H., Bellentani S., Caballería J. et al. Modeling NAFLD disease burden in China, France, Germany, Italy, Japan, Spain, United Kingdom, and United States for the period 2016-2030. J Hepatol. 2018;69(4)7:896-904. https//doi. org/10.1016/j.jhep.2018.05.036.

2. Adams L.A., Anstee O.M., Tilg H., Targher G. Non-alcoholic fatty liver disease and its relationship with cardiovascular disease and other extrahe-patic diseases. Gut. 2017;66(6):1138-1153. https://doi.org/10.1136/ gutjnl-2017-313884.

3. Eslam M., Newsome P.N., Sarin S.K., Anstee O.M., Targher G., Romero-Gomez M. et al. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: an international expert consensus statement. J Hepatol. 2020;73(1):202-209. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.03.039.

4. Drapkina O.M., Ivashkin V.T. Epidemiologic features of non-alcoholic fatty liver disease in Russia (Results of open multicenter prospective observational study DIREG L 01903). Rossiyskiy zhurnal gastroehnterologii, gepa-tologii, koloproktologii = Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2014;24(4):32-38. (In Russ.) Available at: http://old-gastro-j.ru/files/_2014_4_s4_1417549799.pdf.

5. Lammert F., Gurusamy K., Ko C.W., Miquel J.-F., Méndez-Sánchez N., Portincasa P. et al. Gallstones. Nat RevDis Primers. 2016;2:16024. https:// doi.org/10.1038/nrdp.2016.24.

6. EASL Clinical Practice Guidelines on the prevention, diagnosis and treatment of gallstones. J Hepatol. 2016;65(1):146-181. https://doi. org/10.1016/j.jhep.2016.03.005.

7. Gill M.G., Majumdar A. Metabolic associated fatty liver disease: addressing a new era in liver transplantation. World J Hepatol. 2020;12(12):1168-1181. https://doi.org/10.4254/wjh.v12.i12.1168.

8. Ruhl C.E., Everhart J.E. Gallstone disease is associated with increased mortality in the United States. Gastroenterology. 2011;140(2):508-516. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2010.10.060.

9. Mendez-Sanchez N., Bahena-Aponte J., Chavez-Tapia N.C., Motola-Kuba D., Sánchez-Lara K., Ponciano-Radríguez G. et al. Strong association between gallstones and cardiovascular disease. Am J Gastroenterol. 2005;100(4):827-830. https://doi.org/10.1111/j.1572-0241.2005.41214.x.

10. Ahmed F., Baloch O., Memon Z.A., ALi I. An observational study on the association of nonalcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome with gall stone disease requiring cholecystectomy. Ann Med Surg (Lond). 2017;17:7-13. https://doi.org/10.1016/j.amsu.2017.03.015.