CC BY
162019, том 22, № 1
УДК 616.441-002:616.12-008.318
СТРУКТУРА АРИТМИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ПАЦИЕНТОВ
С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С РАЗЛИЧНЫМИ НАРУШЕНИЯМИ ФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ
ЖЕЛЕЗЫ
Савчук Н. О.1, Кожанова Т. А.1, Гагарина А. А.1, Савчук Е. А.2, Ушаков А. В.1
'Кафедра внутренней медицины № 1 с курсом клинической фармакологии Медицинской академии имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия 2 Кафедра нервных болезней Медицинской академии имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия
Для корреспонденции: Савчук Никита Олегович, аспирант кафедры внутренней медицины № 1 с курсом клинической фармакологии Медицинской академии имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ имени В. И. Вернадского», e-mail: SavchukNO@ gmail.com
For correspondence: Savchuk Nikita O., PhD student of Internal Medicine № 1 with Clinical Pharmacology Course Department of Medical Academy named after S. I. Georgievsky Crimean Federal University named after V. I. Vernadsky, e-mail: SavchukNO@gmail.com
Information about authors:
Savchuk N. O., http://orcid.org/0000-0001-6489-1525 Kozhanova T.A., http://orcid.org/0000-0003-3987-7857 GagarinaA. A., http://orcid.org/0000-0001- 8512-1204 Savchuk E. A., http://orcid.org/0000-0002- 0815-0818 Ushakov A.V., http://orcid.org/0000-0002-7020-4442
РЕЗЮМЕ
В статье представлены данные обследования 101 пациента, страдающих артериальной гипертензией (АГ): 40 человек с АГ в сочетании с гипотиреозом, 39 - с АГ в сочетании с тиреотоксикозом, 22 - с АГ без нарушения функции щитовидной железы (ЩЖ). Контрольную группу составили 20 человек без кардиальной патологии и дисфункции ЩЖ. У всех исследуемых проводилось мониторирование электрокардиограммы по Холтеру. Оценивались особенности аритмического синдрома. Наличие гипертиреоза у пациентов с АГ ассоциировалось с развитием суправентрикулярных нарушений сердечного ритма с преобладанием тяжелых градации суправентрикулярной экстрасистолии. У пациентов с гипотиреозом и АГ достоверно чаще по сравнению с другими группами регистрировались как суправентрикулярные, так и желудочковые нарушения ритма, а также депрессия сегмента ST ишемического характера.
Ключевые слова: гипотиреоз, гипертиреоз, сердечно-сосудистая система, сердце, артериальная гипертензия.
STRUCTURE OF THE ARRHYTHMIC SYNDROME IN HYPERTENSIVE PATIENTS WITH DIFFERENT FORMS OF THE THYROID PATOLOGY
Savchuk N. O., Kozhanova T. A., Gagarina A. A., Savchuk E. A., Ushakov A. V.
Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
The data of examination of 101 arterial hypertension (AH) patients: 40 patients with AH in combination with hypothyroidism; 39 AH patients with hyperthyroidism; 22 - AH patients without thyroid dysfunction are presented. The control group consisted of 20 subjects without any cardiovascular pathology and without thyroid dysfunction. All patients ECG and blood pressure monitoring according to Holter was performed. The presence of hyperthyroidism in patients with AH was associated with the development of supraventricular heart rhythm disorders with a predominance of supraventricular extrasystolic arrhythmia. The presence of hyperthyroidism was associated with supraventricular and ventricular rhythm disorders and ST segment depression of ischemic character.
Key words: hypothyroidism, hyperthyroidism, cardiovascular system, heart, arterial hypertension.
Гормоны щитовидной железы (ЩЖ) являются одним из основных факторов, регулирующих вегетативный баланс в организме, и как их недостаток, так и избыточная продукция могут негативно сказываться на активности звеньев автономной нервной системы. Так, наиболее типичная жалоба пациентов, находящихся в состоянии тиреотоксикоза,- сердцебиение. Действительно, тахикардия по данным раз-
личных исследований сопровождает до 90% случаев тиреотоксикоза, и является следствием повышения чувствительности к катехоламинам адренорецепто-ров, расположенных в миокарде [1; 2; 3].
Принято считать, что гипотиреоз, в свою очередь, вызывает гипоадренергическое состояние. Этот вывод был сделан, в первую очередь на основании типичных клинических проявлений гипоти-
реоза- брадикардии, снижения сердечного выброса и клеточного метаболизма [4; 5; 6; 7; 8; 9].
В этой связи, становится ясно, что дисфункция ЩЖ во всех своих проявлениях ассоциируется с дисбалансом автономной нервной регуляции сердечно-сосудистой системы (ССС), что в свою очередь может приводить к нарушениям сердечного ритма. Многочисленные сообщения о более высокой распространённости суправентрикуляр-ных нарушений сердечного ритма у пациентов с гипертиреозом по данным мониторирования электрокардиограммы (ЭКГ), в частности, фибрилляции предсердий (ФП) и наджелудочковых экстрасистолии и тахикардии, также следует отнести к проявлениям вегетативного дисбаланса: гиперадренергический статус приводит к повышению возбудимости миокарда, и, как следствие, к появлению эктопических очагов ритма [1; 7]. Сообщений о влиянии гипотиреоза на структуру аритмического профиля не так много. Существует ограниченное количество исследований, в которых отмечается, что недостаток гормонов ЩЖ может ассоциироваться с удлинением интервала QT, что создает предпосылки для повышения возбудимости миокарда желудочков и может приводить желудочковой тахикардии типа «пируэт» [4; 5; 10; 11].
Таким образом, вопросы, связанные с нарушениями сердечного ритма у пациентов с дисфункцией ЩЖ остаются до конца не изученными. Также, мало освещенной является проблема комобрид-ности: как именно развитие различных вариантов дисфункции ЩЖ влияют характер аритмического синдрома у больных с ранее существующей АГ? Изучение этих аспектов даст более полное понимание происходящих изменений, расширит диагностические возможности, а также позволит оптимизировать терапевтические подходы у этой группы пациентов.
Цель работы: изучить особенности аритмического синдрома у больных с тиреотоксикозом и гипотиреозом в сочетании с АГ.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В исследование включен 101 пациент в возрасте от 39 до 58 лет с АГ 1-й и 2-й степени, I и II стадии, из которых: 39 пациентов с АГ в сочетании с тиреотоксикозом(6 мужчин и 33 женщины, средний возраст 50,2 ± 1,1 года); 40 — в сочетании с гипотиреозом(8 мужчин и 32 женщины, средний возраст 52,6 ± 0,6 года); 22 пациента без нарушений функции ЩЖ (5 мужчин и 17 женщин, средний возраст 49,4 ± 1,4 года). Контрольную группу со-ставили20 человек без сердечно-сосудистой и ти-реоидной патологии (9 мужчин и 11 женщин, средний возраст 51,2 ± 0,9 года). Диагноз АГ устанавливался на основании критериев, приведенных в Российских рекомендациях (четвертый пересмотр) по диагностике и лечению АГ 2010 года [12]. Дли-
тельность АГ составляла от 4 до 7 лет, значимо не различалась между группами обследованных пациентов и составила в среднем: в группе с гипертире-озом и АГ-5,47±3,54года; в группе с гипотиреозом и АГ -4,64±2,89 года; в группе с АГ без дисфункции ЩЖ -6,13±4,37 года. У всех пациентов 1-й и 2-й групп диагноз АГ был установлен до появления клинических и лабораторных признаков дисфункции ЩЖ, что подтверждает изначально первичный характер АГ у всех обследованных больных.
Диагноз гипертиреоза и гипотиреоза устанавливался на основании данных клинического обследования и исследования гормонального статуса в соответствие с критериями Российской ассоциации эндокринологов и Американской тиреодоло-гической ассоциации [13; 14]
Пациентов с патологией ЩЖ включали в исследование при наличии манифестного тиреотоксикоза в сочетании с АГ; первичного манифестного и послеоперационного гипотиреоза в сочетании с АГ. Пациенты с сопутствующей сердечно-сосудистой и эндокринной патологией, а также пациенты с субклиническими формами нарушения функции ЩЖ в исследование не включались.
Критериями исключения из исследования также являлись: развитие АГ после установки диагноза патологии ЩЖ; наличие сосудистых заболеваний центральной нервной системы; ишемической болезни сердца; некоронарогенных заболеваний сердца нетиреоидного генеза; гемодинамически значимых пороков сердца; эндокринной нетире-оидной патологии; алкогольной и наркотической зависимости; онкологической патологии; хронических сердечной (выше I функционального класса), дыхательной, почечной, печеночной недостаточ-ностей; острых и хронических в стадии обострения инфекционный и воспалительных заболеваний; беременности.
Всем пациентам помимо стандартного общеклинического инструментального и лабораторного обследования проводилось суточное мониториро-вание ЭКГ и АД (аппарат КАРДИОСЕНС ЭКГ и АД, Украина). Оценивалась распространенность различных нарушений сердечного ритма у исследуемых группах. Для статистической обработки полученных данных использовались: MicrosoftExel, STATISTICA 6. Наличие достоверных различий между группами по бинарным показателям рассчитывалось с помощьюточногокритерия Фишера. Для установления степени связи между показателями использовался коэффициент корреляции Спирмена. Статистически достоверными считались различия и корреляции при уровне Р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Показатели аритмического профиля в исследуемых группах представлены в таблице 1.
2019, том 22, № 1
Таблица 1
Характеристики аритмического синдрома в обследованных группах
Показатель Группа с АГ и гипертиреозом (п=39) Группа с АГ и гипотиреозом (п=40) Группа с АГ без нарушения функции ЩЖ (п=22) Группа контроля (п=20)
ФП 17,95% РК РАГ 0% РГ 0% 0%
Суправентрикулярная экстрасистолия всего 89,74% РК РАГ 85,0% РАГ 22,71% 15,0%
Суправентрикулярная. экстрасистолия редкая 38,46% РК 47,50% РК РАГ 22,71% 15,0%
Суправентрикулярная. экстрасистолия частая 51,28% РК РАГ 37,50% РК РАГ 0% 0%
Суправентрикулярная экстрасистолия по типу би-тригеминии. 20,51% РК РАГ 12,50% 0% 0%
Суправентрикулярная экстрасистолия парная 41,03% РК РАГ 37,50% РК РАГ 4,52% 0%
Пробежка суправентри-кулярной тахикардии 30,77% РКРАГ 32,50% РК РАГ 4,51% 0%
Пароксизм суправентри-кулярной тахикардии 23,08% РК РАГ 17,50% РК РАГ 0% 0%
Желудочковая экстрасистолия 26,19% РК РАГ 55,0% РК РАГ РГ 4,52% 0%
Желудочковая экстрасистолия LOWN 1 5,13% РК 32,50% РК РАГ 0% 0%
Желудочковая экстрасистолия LOWN 2 2,56% 17,50% РАГ РК 0% 0%
Желудочковая экстрасистолия LOWN 3 7,69% 10,0% 0% 0%
Желудочковая экстрасистолия LOWN 4а 5,13% 0% 0% 0%
Желудочковая экстрасистолия LOWN 4Ь 0% 7,50% 0% 0%
Желудочковая экстрасистолия LOWN 5 2,56% 2,50% 0% 0%
ДУ блокада. I степени 0% 5,0% 4,51% 0%
ДУ блокада. II степени 2,56% 0% 0% 0%
Депрессия сегмента БТ>1 мм длительностью>1 мин. 5,13% 17,50% РК РАГ 0% 0%
Примечание: РК- статистическая значимость различий с группой контроля ф<0,05); РАГ - статистическая значимость различий с группой с АГ без нарушения функции ЩЖ ф<0,05); РГ - статистическая значимость различий с группой АГ с гипертиреозом в сочетании с АГф<0,05).
У пациентов с гипертиреозом наджелудоч-ковые нарушения ритма встречались достоверно более часто по сравнению со здоровыми лицами, а более тяжелые формы суправентрикулярных аритмий - по сравнению с группой с АГ. Так, ФП
регистрировалась достоверно чаще по сравнению со всеми другими группами. Следует отметить, что ФП в данном исследовании у всех пациентов принимала пароксизмальную форму в ее тахиарит-мическом варианте. Редкая суправентрикулярная
экстрасистолия встречалась чаще по сравнению с группой контроля. Более тяжелые ее градации - частая, парная экстрасистолия, аллоритмия по типу бигеминии, а также пароксизмы суправен-трикулярной тахикардии регистрировались чаще не только по сравнению с группой контроля, но и в сравнении с пациентами с изолированной АГ. Что касается желудочковых нарушений ритма, то у пациентов с повышенной функцией ЩЖ достоверно чаще по сравнению с группой контроля выявлялась желудочковая экстрасистолия 1 класса по Lown. Отдельно стоит отметить что общая встречаемость как суправентрикулярных, так и желудочковых нарушений ритма была достоверно выше в группе с гипертиреозом, по сравнению как со здоровыми лицами, так и с группой с изолированной АГ.
У лиц со сниженной функцией ЩЖ, большинство суправентрикулярных и желудочковых нарушений ритма регистрировались достоверно чаще как по сравнению с группой контроля, так и с группой с АГ. Гипотиреоз ассоциировался с более частым развитием редкой, частой, парной супра-вентрикулярной экстрасистолии, аллоритмией по типу бигеминии, пароксизмами суправентрику-лярной тахикардии. Желудочковая экстрасистолия 1 и 2 класса по Lown в данной группе выявлялась чаще по сравнению с группами с АГ и контролем. Общая встречаемость суправентрикулярных нарушений ритма превышала таковую в группе с АГ и контролем. Частота встречаемости всех желудочковых нарушений ритма была достоверно выше по сравнению со всеми другими группами.
Отдельно стоит отметить, что диагностически значимая депрессия сегмента 8Т более чем на 1 мм продолжительностью более 1 мин. достоверно чаще по сравнению с группой контроля и группой с изолированной АГ встречалась именно у пациентов с гипотиреозом.
При сравнении групп пациентов с различными формами дисфункции ЩЖ было выявлено 2 достоверных различия в характеристиках аритмического синдрома - у пациентов с гипотиреозом общая распространенность всех желудочковых нарушений ритма была выше, чем у лиц в состоянии гипертиреоза. При этом, у последних чаще регистрировалась ФП.
ОБСУЖДЕНИЕ
Аритмический профиль больных с изолированной АГ не имел существенных различий с группой контроля. У пациентов группы с гипер-тиреозом достоверно чаще регистрировалась па-роксизмальная ФП. Патогенез ФП у пациентов с гипертиреозом довольно сложен. Вкратце его можно описать следующим образом: под влиянием избытка тироксина увеличивается гетерогенность
и возбудимость клеток проводящей системы миокарда, чаще возникают эктопические очаги возбуждения. Если повышение автоматизма и возбудимости клеток проводящей системы сочетается с ограничением распространения импульсов, возникает ФП [2]. Наиболее вероятным представляется, что у больных с гипертиреозом суправен-трикулярный аритмогенез в наибольшей степени обусловлен укорочением периода рефрактерной кардиомиоцитов под влиянием избытка гормонов ЩЖ, что создает предпосылки для возникновения re-entry [5]. Именно это может объяснять более высокую распространённой тяжелых градаций су-правентрикулярных аритмий в данной группе по сравнению с изолированной АГ, при отсутствии достоверных различий в частоте выявляемости одиночной суправентрикулярной экстрасистолии. Что касается желудочковых нарушений ритма, то у больных с гипертиреозом достоверно чаще по сравнению со здоровыми лицами и группой с АГ регистрировалась желудочковая экстрасистолия 1 класса по Lown. Можно предположить, что развитие данного нарушения сердечного ритма связано со структурными изменениями в миокарде.
В группе с гипотиреозом достоверно чаще по сравнению с группой с АГ и контролем регистрировались редкая, частая парная суправентрикулярная тахикардия, пробежки и пароксизмы суправентри-кулярной тахикардии, желудочковая экстрасисто-лия 1 и 2 класса по Lown. Также достоверно чаще по сравнению со всеми другими группами у этих пациентов регистрировалась диагностически значимая депрессия сегмента ST более чем на 1 мм продолжительностью более 1 мин. Как известно, гипотиреоз характеризуется развитием атероген-ной дислипидемии. В данном контексте, можно предположить, что, помимо дисметаболических изменений в сердечной мышце, аритмогенезу таких пациентов может быть обусловлен, в том числе, и ишемией миокарда [8]. Недостаточная диагностика данного состояния может быть вызвана тем, что во многих случаях ЭКГ изменения ишемического характера у таких больных относят к проявлениям неспецифических нарушений реполяризации, обусловленных «дисметаболической кардиомио-патией» - диагноза, выставляемого большинству пациентов с гипотиреозом.
Таким образом, в настоящем исследовании было показано, что, несмотря на прием бета-бло-каторов, у пациентов с гипертиреозом регистрируется большое количество суправентрикулярных нарушений ритма, требующих медицинского вмешательства, а у пациентов с сочетанием гипотиреоза и АГ в структуре аритмического синдрома преобладают различные градации желудочковой экс-трасистолии, а также высокая распространенность диагностически значимой депрессии сегмента ST
2019, том 22, № 1
ишемического характера. Данный факт свидетельствует о целесообразности рутинного применения суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру у пациентов с дисфункцией ЩЖ для лучшей диагностики и дальнейшей оптимизации терапии этой группы пациентов.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
ВЫВОДЫ
1. Как снижение, так и повышение уровня гормонов ЩЖ у пациентов с АГ приводит к ухудшению аритмического профиля.
2. Наличие гипертиреоза у пациентов с АГ ассоциируется с развитием суправентри-кулярных нарушений сердечного ритма с преобладанием тяжелых градаций супра-вентрикулярной экстрасистолии.
3. Наличие гипотиреоза у пациентов с АГ ассоциируется с развитием как суправентри-кулярных, так и (в большей степени) желудочковых нарушений сердечного ритма.
4. У пациентов с АГ и гипотиреозом чаще развивается диагностически значимая депрессия сегмента ST, что может свидетельствовать о наличии миокардиальной ишемии у таких пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Klein I, Danzi S. Thyroid Disease and the Heart. Circulation. 2007;116(5):1725-1735. https:// doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.106.678326
2. Matsukawa T, Mano T, Gotoh E, Minamisawa K, Ishii M. Altered muscle sympathetic nerve activity in hyperthyroidism and hypothyroidism. J Auton Nerv Syst 1993; 42(2):171.
3. Bakiner O. Ertorer M. Subclinical Hypothyroidism Is Characterized by Increased QT Interval Dispersion among Women. Med Princ Pract. 2008;17(5):390-394. https://doi. org/10.1159/000141503
4. Galetta F, Franzoni F, Fallahi P, Tocchini L, Braccini L, Santoro G, et al. Changes in heart rate variability and QT dispersion in patients with overt hypothyroidism. Eur J Endocrinol. 2008;158(1):85-90.
5. Zhang Y, Post WS, Cheng A, Blasco-Colmenares E, et al. Thyroid Hormones and Electrocardiographic Parameters: Findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Hernandez AV, ed. PLoSONE. 2013;8(4):e59489. doi:10.1371/journal.pone.0059489.
6. Inal S, Karako^ MA, et al. The effect of overt and subclinical hypothyroidism on the development of non-dipper blood pressure. Endokrynol Pol. 2012; 63:97-103.
7. Schultz M, Kistorp C, Raymond I, Dimsits J, Tuxen C, Hildebrandt P, et al. Cardiovascular events in thyroid disease: A population based, prospective study. Horm Metab Res 2011;43(3):653-9.
8. Mayer O Jr, Simon J, Filipovsky J, Plásková M, Pikner R. Hypothyroidism in coronary heart disease and its relation to selected risk factors. Vasc Health Risk Manag 2006;2(4):499-506.
9. Biondi B. Cardiovascular effects of mild hypothyroidism. Thyroid 2007;17(7):625-30.
10. Thayer JF, Yamamoto SS, Brosschot JF. The relationship of autonomic imbalance, heart rate variability and cardiovascular disease risk factors. Int J Cardiol 2010;141(2):122-31.
11. Pal GK, Pal P, Nanda N, Amudharaj D, Adithan C. Cardiovascular dysfunctions and sympathovagal imbalance in hypertension and prehypertension: Physiological perspectives. FutureCardiol 2013; 9(1):53-69.
12. Диагностика и лечение артериальной ги-пертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). Системные гипертензии. 2010;(3):5-26.
13. Клинические рекомендации по диагностике и лечению тиреотоксикоз а с диффузным зобом (диффузный токсический зоб, болезнь Грейвса-Базедова), узловым/ многоузловым зобом. Общественная организация «Российская ассоциация эндокринологов» Москва 2014;25.
14. Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al. Guidelines for the Treatment of Hypothyroidism: Prepared by the American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Thyroid. 2014;24(12):1670-1751. doi:10.1089/thy.2014;0028.
REFERENCES
1. Klein I, Danzi S. Thyroid Disease and the Heart. Circulation. 2007;116(5):1725-1735. https:// doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.106.678326
2. Matsukawa T, Mano T, Gotoh E, Minamisawa K, Ishii M. Altered muscle sympathetic nerve activity in hyperthyroidism and hypothyroidism. J Auton Nerv Syst 1993; 42(2):171.
3. Bakiner O. Ertorer M. Subclinical Hypothyroidism Is Characterized by Increased QT Interval Dispersion among Women. Med Princ Pract. 2008;17(5):390-394. https://doi. org/10.1159/000141503
4. Galetta F, Franzoni F, Fallahi P, Tocchini L, Braccini L, Santoro G, et al. Changes in heart rate variability and QT dispersion in patients with overt hypothyroidism. Eur J Endocrinol. 2008;158(1):85-90.
5. Zhang Y, Post WS, Cheng A, Blasco-Colmenares E, et al. Thyroid Hormones and Electrocardiographic Parameters: Findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Hernandez AV, ed. PLoSONE. 2013;8(4):e59489. doi:10.1371/journal.pone.0059489.
6. Inal S, Karako^ MA, et al. The effect of overt and subclinical hypothyroidism on the development of non-dipper blood pressure. Endokrynol Pol. 2012; 63:97-103.
7. Schultz M, Kistorp C, Raymond I, Dimsits J, Tuxen C, Hildebrandt P, et al. Cardiovascular events in thyroid disease: A population based, prospective study. Horm Metab Res 2011;43(3):653-9.
8. Mayer O Jr, Simon J, Filipovsky J, Plaskova M, Pikner R. Hypothyroidism in coronary heart disease and its relation to selected risk factors. Vasc Health Risk Manag 2006;2(4):499-506.
9. Biondi B. Cardiovascular effects of mild hypothyroidism. Thyroid 2007;17(7):625-30.
10. Thayer JF, Yamamoto SS, Brosschot JF. The relationship of autonomic imbalance, heart rate variability and cardiovascular disease risk factors. Int J Cardiol 2010;141(2):122-31.
11. Pal GK, Pal P, Nanda N, Amudharaj D, Adithan C. Cardiovascular dysfunctions and sympathovagal
imbalance in hypertension and prehypertension: Physiological perspectives. FutureCardiol 2013; 9(1):53-69.
12. Diagnosis and treatment of hypertension. Russian recommendations (fourth revision). SistemnyeGipertenzii = Systemic Hypertension. 2010;(3):5-26. (In Russ).
13. Clinical recommendations for diagnosis and treatment of thyrotoxicosis with diffuse goiter (diffuse toxic goiter, Graves-Bazedov's disease), nodal/ multinodular goiter Public organization "Russian Endocrinology Association". Moscow. 2014;25. (In Russ).
14. Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al. Guidelines for the Treatment of Hypothyroidism: Prepared by the American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Thyroid. 2014;24(12):1670-1751. doi:10.1089/thy.2014;0028.
