CC BY
123
'Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научноисследовательский институт
ревматологии» РАМН, Москва;
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Московский научноисследовательский институт психиатрии Минздрава России, Москва
'Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow; 2Moscow Research Institute of Psychiatry, Ministry of Health of Russia, Moscow
Контакты: Татьяна Андреевна Лисицына [email protected]
Contact: Tatyana Andreyevna Lisitsyna [email protected]
Поступила 04.03.13
Стрессовые факторы и депрессивные расстройства при ревматических заболеваниях
Т.А. Лисицына1, Д.Ю. Вельтищев2, ЕЛ Насонов1
В статье обсуждается проблема частой коморбидности иммуновоспалительных ревматических заболеваний (РЗ) и депрессии. Рассматриваются причины и механизмы, объединяющие данные заболевания, а именно: провоцирующая роль хронического психосоциального стресса, нарушения нейроэндокринной регуляции иммунного ответа, приводящие к гиперпродукции провоспалительных цитокинов, определяющих выраженность основных клинических синдромов РЗ и депрессии — хронической боли, усталости, нарушений сна, функциональной недостаточности. Обсуждается влияние депрессии на приверженность пациентов лечению и эффективность проводимой терапии РЗ, а также на течение и исход РЗ. Особое внимание уделяется вопросу своевременной терапии депрессии при РЗ, влиянию генно-инженерных биологических препаратов на депрессивную симптоматику, необходимости персонифицированного подхода к назначению антидепрессантов. Учитывая важность своевременного выявления и лечения депрессивных расстройств в ревматологической практике с клинических позиций и с точки зрения медицинских, социальных и экономических последствий, предлагается междисциплинарный подход к ведению больных РЗ с участием ревматологов, психиатров, неврологов и медицинских психологов.
Ключевые слова: депрессия, ревматические заболевания, генно-инженерные биологические препараты, персонифицированная терапия.
STRESSORS AND DEPRESSIVE DISORDERS IN RHEUMATIC DISEASES T.A. Lisitsyna1, D.Yu. Veltishchev2, E.L. Nasonov1
The paper discusses the common comorbidity of immune inflammatory rheumatic diseases (RD) and depression. It considers the causes and mechanisms, which are common to these diseases, namely, the provocative role of chronic psychosocial stress; neuroendocrine dysregulations of an immune response, which give rise to the hyperproduction of the proinflammatory cytokines determining the magnitude of the major clinical syndromes of RD and depression — chronic pain, fatigue, sleep disorders, functional insufficiency. The impact of depression on patient treatment adherence and efficiency and the course and outcome of RD is discussed. Particular attention is given to the timely therapy of depression in RD, to the effect of genetically engineered biological agents on depressive symptomatology, to the need for a personified approach to prescribing antidepressants. By taking into account the importance of detection and treatment of depressive disorders in rheumatologic practice from the clinical standpoint and in terms of medical, social, and economic consequences, the author propose an interdisciplinary approach to managing the patients with RD with the participation of rheumatologists, psychiatrists, neurologists, and medical psychologists.
Key words: depression, rheumatic diseases, genetically engineered biological agents, personified therapy.
Иммуновоспалительные ревматические заболевания (РЗ) относят к тяжелым, хроническим прогрессирующим заболеваниям с поражением многих систем организма, рано возникающим снижением функциональных способностей, частой потерей профессиональных и социальных навыков, инвалидиза-цией и высокими показателями смертности в среднем возрасте.
Частота встречаемости тревожно-депрессивных расстройств у больных РЗ, по данным разных авторов, составляет от 20 до 83%, в том числе при ревматоидном артрите (РА) — 30—75%, системной красной волчанке (СКВ) — 50—83%, системной склеродермии (ССД) - 36-65%, болезни Шегрена (БШ) -20-50% [1-4]. Результаты многолетней научно-практической программы ФГБУ «НИИР» РАМН и Московского НИИ психиатрии Минздрава России подтверждают высокую частоту тревожно-депрессивных расстройств при РА (93,6%), СКВ (74,5%) и БШ (96%).
Несмотря на разработку эффективных методов лечения и реабилитации, последствия тяжелых дезадаптирующих заболеваний
являются значимым психотравмирующим фактором, влияющим на психическое состояние большинства пациентов и провоцирующим психические расстройства, преимущественно депрессивные. В связи с этим анализ особенностей реакции на болезнь и определение типа психологической защиты, несомненно, являются значимыми при рассмотрении динамики заболевания. Однако рассмотрение депрессии лишь в качестве последствия тяжелого хронического соматического заболевания является ошибочным. В частности, известно, что РЗ часто развивается на фоне предшествующей депрессии. По данным некоторых авторов, примерно 2/3 больных имели депрессивные расстройства еще до возникновения симптомов РЗ [5]. По нашим данным, у 58,4% больных РА и у 40% пациентов с СКВ имелась депрессия за несколько лет до развития РЗ.
Как и депрессивные расстройства, РЗ имеют многофакторную (полигенную) и био-психосоциальную природу, и это свидетельствует о том, что каждый из факторов должен рассматриваться лишь в тесной взаимосвязи
с другими патогенетическими механизмами - генетическими, психосоциальными, нейроиммунными, нейроэндокринными. В связи с этим патогенез депрессии при РЗ анализируется в рамках диатез-стрессовой модели, учитывающей комплексное влияние факторов предрасположенности и провокации депрессивных расстройств и РЗ, имеющих общую «точку сбоя» [6].
Многочисленные исследования подтверждают значимую роль хронического стресса умеренной выраженности в провокации дебюта и/или обострений как РЗ, так и депрессии [7, 8]. По нашим данным, у 78% больных РА и 67% больных СКВ психотравмирующие события предшествовали дебюту РЗ [9].
Особое внимание в последние годы уделяется изучению роли ранних детских психических травм, в частности - депривации, в формировании предрасположения к развитию хронических соматических, в том числе аутоиммунных, заболеваний во взрослом возрасте. В ряде работ продемонстрировано увеличение на 100% риска развития аутоиммунных заболеваний у взрослых, перенесших в детстве два и более психотравмирующих события [10-12] (рис. 1). Доказано также влияние ранних детских психических травм на формирование предрасположенности к стрессовому реагированию с развитием депрессивных расстройств [10]. Анализ результатов собственных исследований показал наличие ранних детских психических травм, преимущественно депривации, у 81% больных ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА) [13], 77,6% пациентов с РА и 48,8% - с СКВ, в то время как в общей популяции этот показатель составил 20%.
Как полагают исследователи, в 90-е годы ХХ в. произошла смена доминирующей парадигмы патогенетической взаимосвязи депрессивных и аутоиммунных заболеваний: от преимущественно соматопсихических к двусторонним влияниям. Эта перемена обусловлена несомненным прогрессом в исследованиях депрессии в рамках нейронаук, в частности установлением вовлеченности иммунной системы в патогенез стрессовых реакций и депрессивных расстройств с разработкой модели цитокин-индуци-рованной депрессии. Эта модель объединяет нейроиммун-ные звенья патогенеза депрессивных расстройств и РЗ [14].
На примере РА и СКВ наиболее убедительно показана общность звеньев патогенеза РЗ и депрессии, основой которых являются хронические стрессовые механизмы. В норме в ответ на острое стрессовое воздействие происходит активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечнико-вой системы (ГГНС), сопровождающаяся гиперпродукцией стрессовых гормонов, в том числе кортикотропин-ри-лизинг-гормона (КТГ), адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола. Эндогенный глюкокортикоид (ГК) кортизол по механизму обратной связи блокирует дальнейший синтез АКТГ и КТГ и, в физиологической концентрации, оказывает иммуномодулирующий эффект - ингибирует синтез провоспалительных цитокинов и увеличивает синтез противовоспалительных, предотвращая дальнейшую иммунную стимуляцию ГГНС и снижая воспаление, тем самым выполняя адаптивную функцию. Хронический стресс, характерный для провокации РЗ и депрессии, сопровождается длительной активацией ГГНС, приводящей к нарушению механизма обратной связи между гормонами, вырабатываемыми надпочечниками и гипоталамо-ги-пофизарной системой, и дисфункцией ГГНС. С клинической точки зрения, данные нарушения не способствуют
адаптации и ассоциируются с хронизацией воспаления, развитием хронической боли, усталости, тревожных и депрессивных симптомов [15, 16]. В табл. 1 представлены признаки, общие для депрессии и РЗ.
Дисфункция ГГНС и гиперпродукция провоспали-тельных цитокинов: фактора некроза опухоли а (ФНОа), интерлейкинов (ИЛ) — ИЛ1|3, ИЛ6, а также острофазовых белков (С-реактивного белка — СРБ) характерны для большинства больных с депрессией при отсутствии РЗ [17]. В 2010 г. воспаление признано первостепенным патофизиологическим механизмом ряда хронических неревматических заболеваний, в том числе депрессии [18]. По мнению J.J. Strain и M. Blumenfield, депрессию уже нельзя считать исключительно психическим расстройством. Учитывая вовлеченность множества систем организма и наличие разнообразных соматических симптомов, свойственных депрессии, данное расстройство должно рассматриваться как системное [19].
Известно, что боль — самый частый симптом РЗ. Кроме того, боль характерна для 60% пациентов с депрессией в отсутствие РЗ [20]. Низкий болевой порог, характерный для пациентов с РЗ и депрессией, связан с дисфункцией ГГНС, стимулирующим влиянием провоспалитель-ных цитокинов на эти структуры и ноцицепторы (сенсити-зация ноцицепторов), сопутствующим снижением концентрации нейротрансмиттеров (серотонина, норадрена-лина, дофамина) и с обусловленным этим уменьшением их модулирующего эффекта на нисходящие антиноцицептив-ные пути [21, 22]. Полученные нами результаты согласуются с данными других исследователей и позволяют говорить, что наличие и выраженность депрессии, наряду с выраженностью воспаления, является чрезвычайно значимым фактором, влияющим на восприятие боли при РА и приводящим к выраженной функциональной недостаточности и низкому качеству жизни.
Наряду с болью одна из самых частых жалоб больных РЗ — на усталость. До 90% пациентов с РЗ отмечают стойкое ощущение потери сил, утраты энергии, утомления и изнеможения. Причины усталости при РЗ по-прежнему остаются до конца не выясненными. Некоторые исследования подтверждают связь усталости с высокой воспалительной активностью РЗ [23, 24]. В других работах выраженная усталость ассоциируется с депрессией, нарушениями сна, болью, функциональной недостаточностью и женским полом [25, 26]. Связь усталости и депрессии при РЗ
Рис. 1. Относительный риск (ОР) и 95% доверительный интервал (ДИ) для ассоциации ранних детских психических травм и развития любых аутоиммунных заболеваний в различных возрастных группах (1995-2005) [11]
Таблица 1
Общие признаки депрессивных расстройств и РЗ
Признак
Депрессия
Общая характеристика: многофакторное мультисистемное
хроническое и рекуррентное течение доминирование больных женского пола Стрессовые факторы:
ранние детские психические травмы (до 11 лет) провоцирующий хронический стрессовый фактор стрессовая провокация обострений Патогенез:
дисфункция ГГНС провоспалительные цитокины -повышение концентрации противовоспалительные цитокины -снижение концентрации Проявления: усталость нарушения сна боль
уменьшение массы тела когнитивные нарушения Терапия:
антидепрессанты
НПВП
ГИБП
+
+
Существенная доля +
+
+
+
+
+
РЗ
Антидепрессантоподобный эффект Антидепрессантоподобный и антиастенический эффект?
Противовоспалительный (антицитокиновый) эффект? +
подтверждается большим количеством работ [27, 28]. С другой стороны, «усталость или утрата энергии», согласно классификации психических расстройств DSM-ГV, является одним из критериев большой и хронической депрессии (дистимии) [29]. Учитывая общность патогенеза РЗ и депрессии, можно заключить, что именно провоспа-лительные цитокины могут быть биологической причиной усталости при РЗ. По нашим данным, полученным в результате многофакторного анализа, наличие, выраженность и длительность депрессии наряду с выраженностью боли (индекс Ричи), активностью РА (значением индекса DAS28) и наличием остеопороза являются факторами, влияющими на формирование ощущения усталости при РА (табл. 2; рис. 2).
Учитывая патогенетическую общность РЗ и депрессии, в последнее время обсуждаются уникальные иммунологические мишени, актуальные для терапии этих заболеваний. Наиболее значимой мишенью признаны провоспа-
лительные цитокины. Применение в последние годы для лечения РЗ генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), оказывающих выраженный антицитокиновый эффект, по данным некоторых авторов, приводит к редукции отдельных симптомов депрессии, в том числе усталости (табл. 3) [30-37]. Однако, снижая выраженность депрессивных симптомов, ГИБП не всегда эффективны в отношении симптомов большой депрессии [33]. Кроме того, отмечено, что наличие депрессии снижает эффективность терапии ГИБП [38]. Это может быть связано, в частности, с тем, что большинство ГИБП не проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают антици-токиновый эффект лишь на периферии, в то время как синтез провоспалительных цитокинов в головном мозге в условиях хронического стресса продолжает поддерживать дисфункцию ГГНС [39, 40]. С другой стороны, появились работы, демонстрирующие нормализацию концентрации маркеров воспаления у пациентов с депресси-
Таблица 2 Коэффициенты прогноза выявления клинически значимой усталости при РА (многофакторный анализ)
Прогностическая модель
Нестандартизованные коэффициенты
Стандартизованные коэффициенты
В
стандартная ошибка
Р
Константа 0,410 0,1101
ИЛОБ-депрессии, баллы 0,039 0,011 0,341
Депрессивный эпизод 0,145 0,083 0,175
Индекс Ричи, баллы 0,021 0,006 0,404
Длительность РТДС, мес 0,00068 0,0003 0,202
Индекс ОЛБ28, баллы -0,055 0,022 -0,293
Остеопороз 0,128 0,075 0,157
+
+
+
+
Примечание. РТДС - расстройства тревожно-депрессивного спектра, ИЛОБ - госпитальная шкала тревоги и депрессии.
ей на фоне успешной терапии антидепрессантами [41, 42], а также работы, показывающие, что отсутствие ответа на антидепрессанты ассоциировалось со стойко высокими уровнями провоспалительных маркеров [43]. Некоторые исследователи показали, что добавление нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) к антидепрессантам в случае неэффективности последних приводило к усилению антидепрессивного эффекта [17]. В последние годы установлен прямой модулирующий эффект антидепрессантов на ГК и их рецепторы и выявлена способность антидепрессантов приводить к нормализации функции ГГНС и оказывать противовоспалительный эффект [44]. По всей вероятности, именно сочетание антидепрессантов и ГИБП в случае выявления депрессии при РЗ позволит улучшить эффективность терапии. По нашим данным, полученным в результате многофакторного анализа, психофармакотерапия тревожно-депрессивных расстройств, наряду с терапией ГИБП, с учетом длительности РА, наличия внесуставных проявлений, выраженности необратимых деструктивных изменений в суставах (рентгенологической стадии), возраста пациента, принадлежности к женскому полу являются факторами, определяющими эффективность терапии РА (табл. 4, рис. 3).
Несмотря на высокую частоту встречаемости депрессии у больных РЗ, чаще всего она остается нераспознанной и нелеченой. Это связано с тем, что все внимание обращено на основные иммунопатологические аспекты болезни, а депрессия рассматривается в качестве «нормальной» реакции на хроническое заболевание. Лишь 19% пациентов с РЗ и депрессией готовы обсуждать проблемы своего настроения с лечащим врачом [45]. Большинство пациентов либо не осознают, что находятся в депрессивном состоянии, и связывают все симптомы с РЗ, либо считают, что
Специфичность
Рис. 2. ЯОС-кривая соотношения чувствительность/специфичность прогноза выявления клинически значимой усталости при РА (площадь под кривой равна 0,968)
смогут с ними справиться при улучшении соматического состояния, и не придают им значения. В результате только 25% пациентов с иммуновоспалительными РЗ и депрессией получают адекватную психофармакологическую и психотерапевтическую помощь. Выявление депрессии осложнено также тем, что некоторая симптоматика РЗ совпадает с проявлениями депрессии (например, хроническая усталость, двигательная заторможенность, уменьшение массы тела, бессонница, снижение аппетита). Кроме того, диагностика депрессии затруднена тем, что у ревматолога, как и у врачей других специальностей, зачастую не хватает информированности и времени для того, чтобы обсудить с пациентом что-либо помимо проблем, связанных с соматическим заболеванием.
Вместе с тем депрессия может «поддерживать» воспаление, влиять на соблюдение больным медицинских рекомендаций и, таким образом, на течение и исход РЗ. Показа-
Таблица 3 Эффективность ГИБП и БПВП в отношении симптомов депрессии по данным клинических исследований
Автор, исследование Диагноз (число пациентов) ГИБП/ БПВП, дозы, длительность терапии Эффективность в отношении симптомов депрессии
Feldman S.R. Псориаз Инфликсимаб, Улучшение симптомов депрессии
et al., 2008 [31] (п=835) 3-5 мг/кг, 46 нед по опросникам качества жизни
Uguz F. РА Ингибиторы У пациентов, получающих ГИБП,
et al., 2009 [32] (п=83) ФНОа реже выявлялись РТДС
Ertenli I. Анкилозирующий Инфликсимаб, Значительное снижение выраженности депрессии
et al., 2012 [33] спондилит (п=16) 3-5 мг/кг, 6 нед по шкале НАОБ после 2-й и 3-й инфузий ГИБП
Hoving J.L. РА Адалимумаб, 40 мг Уменьшение усталости на 11,8%
et al., 2009 [30] (п=59) раз в 2 нед, 24 нед и улучшение качества жизни на 12,3%
Moreland L.W. Ранний РА Этанерцепт, 25 мг 2 раза в неделю Значимое уменьшение выраженности усталости
et al., 2006 [34] (п=304), длительный РА (п=131) или метотрексат 20 мг/нед, для раннего РА Этанерцепт, 25 мг 2 раза в неделю или плацебо для длительного РА, 48 нед на фоне лечения этанерцептом при раннем РА (на 23-29%) и длительном РА (на 25-36%)
Wolf F. РА Ингибиторы ФНОа Умеренное снижение выраженности усталости,
et al., 2004 [35] (п=21 016) в стандартном режиме нет преимущества ГИБП перед БПВП
Chauffier K. РА Ингибиторы ФНОа (п=1227) Слабое уменьшение выраженности усталости
et al., 2011 [36], метаанализ (п=3837) Ритуксимаб (п=420) Абатацепт(п=258) Тоцилизумаб (п=205) Плацебо (п=1727) на фоне применения любых ГИБП и БПВП
Van Hoogmoed D. РА Стабильная терапия за 6 мес При включении в исследование выраженность усталости
et al., 2013 [37] (п=171) до включения - ингибиторы ФНОа (3-5 мг/кг; п=673) БПВП (п=104), 12 мес значимо больше в группе ингибиторов ФНОа. ГИБП не оказывают лучшего эффекта в отношении снижения выраженности усталости по сравнению с БПВП, эффект этот слабый
Примечание. БПВП - базисные противовоспалительные препараты Науч-практич ревматол 2013; 51(2): 98-103
Таблица 4 Коэффициенты прогноза эффективности терапии РА
Нестандартизованные коэффициенты Стандартизованные коэффициенты Прогностическая модель ____________________________ ___________________________________ ______
В стандартная ошибка в
Константа 0,649 0,314
Рентгенологическая стадия -0,110 0,072 -0,206
Длительность РА, мес -0,001 0,001 -0,243
Психофармакотерапия 0,153 0,079 0,218
ГИБП 0,234 0,129 0,207
Пол -0,270 0,147 -0,173
Возраст, годы 0,008 0,004 0,198
Внесуставные проявления РА -0,117 0,091 -0,123
но, что, независимо от других факторов риска, наличие депрессии приводит к двукратному увеличению вероятности преждевременной смерти в когорте больных РА [46]. Это может быть связано, помимо прочих причин, со снижением приверженности проводимой терапии. Известно, что наличие депрессии у пациента с хроническим соматическим заболеванием увеличивает риск некомплаентности проводимой терапии в три раза [47]. Возможно, это обусловлено тем, что депрессия приводит к потере надежды на выздоровление, не позволяет пациенту верить в пользу и эффективность назначенного лечения, ведет к социальной изоляции и ограничению контактов с врачом. В частности, установлено, что больные РА с депрессией чаще чувствуют себя неизлечимо больными, по сравнению с больными РА без депрессии, даже при небольшой выраженности РЗ.
Отказ от лечения - одно из нередких в ревматологической практике проявлений суицидального поведения, свойственного больным, страдающим депрессией. Среди стационарных больных РА 11% хотя бы раз в жизни имели суицидальные мысли, в случае наличия депрессии суицидальные идеи присутствовали у 30% больных [48]. Наряду с этим депрессия часто ассоциируется с когнитивными нарушениями, и пациенты подчас забывают принимать препараты или не понимают значимости их регулярного приема, что приводит к снижению эффективности терапии и ухудшению прогноза.
Специфичность
Рис. 3. ЯОС-кривая соотношения чувствительность/специфичность прогноза эффективности терапии РА (площадь под кривой равна 0,847)
Кроме негативных последствий, непосредственно связанных с соматическим состоянием, депрессия способствует снижению работоспособности, потере работы и увеличению стоимости лечения пациентов с РЗ. Во многих исследованиях показано, что тяжесть депрессии, наряду с тяжестью основного заболевания и физической активностью, является независимым предиктором нетрудоспособности. Значительная доля больных РА (25-40%) теряет трудоспособность в первые 5 лет болезни. Наличие тревожной и депрессивной симптоматики при РЗ снижает трудоспособность с 25 до 50%.
В настоящее время имеются немногочисленные данные, подтверждающие точку зрения, что проведение адекватной психофармакотерапии, учитывающей особенности психопатологической структуры, могут способствовать не только редукции тревожно-депрессивных расстройств, но и улучшению течения и прогноза РЗ; при этом подходы к лечению депрессии при РЗ до настоящего времени не разработаны. Неоднородность депрессий не позволяет ограничиться просто введением антидепрессантов в «комплексную терапию» депрессий при РЗ. Это связано с тем, что характер депрессии определяется структурой личности. РЗ не является фактором, определяющим характер депрессии, а лишь заставляет максимально дифференцированно проводить терапевтические мероприятия. Учитывая наличие общих патогенетических механизмов, проведение неадекватной ан-тидепрессивной терапии сопряжено с повышенным риском обострения РЗ. В то же время можно предположить, что селективно и количественно (суточная доза) адекватная анти-депрессивная терапия будет реально способствовать противовоспалительному эффекту. Особый интерес в этом отношении представляет изучение дифференцированного действия антидепрессантов различных фармакологических групп: с преимущественно серотонинергическим, норадре-нергическим или двойным действием.
Таким образом, проблема своевременного выявления и лечения депрессивных расстройств в ревматологической практике является актуальной с клинических позиций и важной с точки зрения медицинских, социальных и экономических последствий и требует междисциплинарного подхода к ведению больных РЗ с участием ревматологов, психиатров, неврологов и медицинских психологов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Margaretten M., Julian L., Katz P., Yelin E. Depression in patients with rheumatoid arthritis: description, causes and mechanisms. Int J Clin Rheumtol 2011;6:617-23.
2. Thombs B.D., Taillefer S., Hudson M., Baron M. Depression in patients with systemic sclerosis: a systematic review of the evi-
dence. Arthr Rheum (Arthr Care Res) 2007;57:1089-97.
3. Kozora E., Ellison M.C., West S. Depression, fatigue, and pain in systemic lupus erythematosus (SLE): relationship to the American College of Rheumatology SLE neuropsychological battery. Arthr Rheum 2006;55:628-35.
4. Valtysdottir S.T., Gudbjornsson B., Lindqvist U. et al. Anxiety and depression in patients with primary Sjogren's syndrome.
J Rheumatol 2000;27:165-9.
5. Hanly J.G., Fisk J.D., McCurdy G. et al. Neuropsychiatric syndromes in patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005;32:1459-66.
6. Вельтищев Д.Ю., Марченко А.С., Серавина О.Ф. и др. Аффективно-стрессовая модель депрессии: практическое внедрение в ревматологической практике. Психиатр психофармакотер 2009;11:17-22.
7. Zautra A.J., Parrish B.P., van Paymbroeck C.M. et al. Depression history, stress and pain in rheumatoid arthritis patients. J Behav Med 2007;30:187-97.
8. Bale T.L. Stress sensitivity and the development of affective disorders. Horm Behav 2006;50:529-33.
9. Лисицына Т.А., Вельтищев Д.Ю., Серавина О.Ф. и др. Психические расстройства у больных ревматоидным артритом. Науч-практич ревматол 2011;3:29-36.
10. Cohen P., Pine D.S., Must A. et al. Prospective association between somatic illness and mental illness from childhood to adulthood. Am J Epidemiol 1998;147:232-9.
11. Dube S.R., Fairweather D.L., Pearson W.S. et al. Cumulative childhood stress and autoimmune diseases in adults. Psychosom Med 2009;71:243-50.
12. Wegman H.L., Stetler C.A meta-analytic review of the effects of childhood abuse on medical outcomes in adulthood. Psychosom Med 2009;71:805-12.
13. Дрождина Е.Н., Ковалевская О.Б., Серавина О.Ф. и др. Роль психотравмирующих факторов в дезадаптации детей
и подростков, страдающих ювенильным артритом. Соц клин психиатр 2012;1:44-50.
14. Smith R.S. The macrophage theory of depression. Med Hypotheses 1991;35:208-306.
15. Blackburn-Munro G. Hypothalamo-pituitary-adrenal axis dysfunction as a contributory factor to chronic pain and depression. Curr Pain Headache Rep 2004;8:116-24.
16. Haroon E., Raison Ch.L., Miller A.H. Psychoneuroimmunology meets neuropsychopharmacology: translational implications of the impact of inflammation on behavior. Neuropsychopharm Rev 2012;37:137-62.
17. Dowlati Y., Herrmann N., Swardfager W. et al. A meta-analysis of cytokines in major depression. Bio Psychiatry 2010;67:446-57.
18. Couzin-Frankel J. Inflammation bares a dark side. Science 2010;330:1621.
19. Strain J.J., Blumenfield M. Challenges for consultation-liaison psychiatry in the 21st century. Psychosomatic 2008;49:93-6.
20. Bair M.J., Robinson R.L., Katon W., Krocnke K. Depression and pain comorbidity. Arch Intern Med 2003;163:2433-45.
21. Blackburn-Munro G., Blackburn-Munro R.E. Chronic pain, chronic stress and depression: coincidence or consequence?
J Neuroendocrin 2001;13:1009-23.
22. Lee Y.C., Chibnik L.B., Lu B. et al. The relationship between disease activity, sleep, psychiatric distress and pain sensitivity in rheumatoid arthritis: a cross-sectional study. Arthr Res Ther 2009;11:R160.
23. Ramsey-Goldman R., Rothrock N. Fatigue in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Amer Acad Phys Med Rehabil 2010;2:384-92.
24. Campbell R.C.J., Batley M., Hammond A. et al. The impact of disease activity, pain, disability and treatments on fatigue in established rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2012;31:717-22.
25. Repping-Wuts H., van Riel P., van Achterberg T. Fatigue in patients with rheumatoid arthritis: what is known and what is needed. Rheumatology 2009;48:207-9.
26. Novaes G.S., Perez M.O., Belardo M.B.B. et al. Correlation of fatigue with pain and disability in rheumatoid arthritis and osteoarthritis, respectively. Rev Bras Reumatol 2011;51: 447-55.
27. Stebbings S., Herbison P., Doyle T.C.H. et al. A comparison of fatigue correlates in rheumatoid arthritis and osteoarthritis: dispar-
ity in associations with disability, anxiety and sleep disturbance. Rheumatology 2010;49: 361-7.
28. Norheim K.B., Jonsson G., Omdal R. Biological mechanisms of chronic fatigue. Rheumatology 2011;50:1009-18.
29. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association, 2000.
30. Hoving J.L., Bartelds G.M., Sluiter J.K. et al. Perceived work ability, quality of life and fatigue in patients with rheumatoid arthritis after a 6-month course of TNF inhibitors: prospective intervention study and partial economic evaluation. Scand J Rheumatol 2009;38:246-50.
31. Feldman S.R., Gottlieb A.B., Bala M. et al. Infliximab improves health-related quality of life in the presence of comorbidities among patients with moderate-to-severe psoriasis. Br J Dermatol 2008;159:704-10.
32. Uguz F., Akman C., Kucuksarac S., Tufekci O. Anti-tumor necrosis factor-alpha therapy is associated with less frequent mood and anxiety disorders in patients with rheumatoid arthritis. Psychiatry Clin Neurosci 2009;63:50-5.
33. Ertenli I., Ozer S., Kiraz S. et al. Infliximab, a TNF-a antagonist treatment in patients with ankylosing spondylitis: the impact on depression, anxiety and quality of life level. Rheumatol Int 2012;32:323-30.
34. Moreland L.W., Genovese M.C., Sato R., Singh A. Effect of etan-ercept on fatigue in patients with recent or established rheumatoid arthritis. Arthr Rheum (Arthr Care Res) 2006;55:287-93.
35. Wolf F., Michaud K. Fatigue, rheumatoid arthritis and anti-tumor necrosis factor therapy: an investigation in 24831 patients.
J Rheumatol 2004;31:2115-20.
36. Chauffier K., Salliot C., Berenbaum F., Sellam J. Effect of biotherapies on fatigue in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature and meta-analysis. Rheumatology (Oxford) 2012;51:60-8.
37. Van Hoogmoed D., Fransen J., Bleijenberg G., van Riel P Physical and psychosocial correlates of severe fatigue in rheumatoid arthritis. Rheumatology 2010;49:1294-302.
38. Hider S.L., Tanveer W., Brownfield A. et al. Depression in RA patients treated with anti-TNF is common and under-recognized in the rheumatology clinic. Rheumatology 2009;48:1152-4.
39. Griffin W.S.T. Perispinal etanercept: Potential as an Alzheimer therapeutic. J Neuroinflamm 2008;5:3.
40. Tobinick E.L., Gross H. Rapid cognitive improvement in Alzheimer's disease following perispinal etanercept administration. J Neuroinflamm 2008;5:2.
41. Castanon N., Leonard B.E., Neveu PJ., Yirmiya R. Effects of antidepressants on cytokine production and actions. Brain Behav Immun 2002;16:569-74.
42. Janssen D.G.A., Caniato R.N., Verster J.C., Baune B.T. A psy-choneuroimmunological review on cytokines involved in antidepressant treatment response. Hum Psychopharm Clin Exp 2010;25:201-15.
43. Fitzgerald P., O’Brien S.M., Scully P. et al. Cutaneous glucocorticoid receptor sensitivity and pro-inflammatory cytokine levels in antidepressant-resistant depression. Psychol Med 2006;36:37-43.
44. Leonard B.E., Myint A. The psychoneuroimmunology of depression. Hum Psychopharm Clin Exp 2009;24:165-75.
45. Sleath B., Chewning B., de Vellis B.M. et al. Communication about depression during rheumatoid arthritis patient visits. Arthr Rheum 2008;59:186-91.
46. Ang D.C., Choi H., Kroenke K., Wolfe F. Comorbid depression is an independent risk factor for mortality in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005;32:1013-9.
47. DiMatteo M.R., Lepper H.S., Croghan T.W. Depression is a risk factor for noncompliance with medical treatment. Arch Intern Med 2000;160:2101-7.
48. Treharne G.J., Lyons A.C., Kitas G.D. Suicidal ideation in patients with rheumatoid arthritis. Research may help identify patients at high risk. Br Med J 2000;32:1290.
