CC BY
170
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013
УДК 616.72-002.77-039-06:616-009.7]-07
ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВОСПРИЯТИЕ БОЛИ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ
Т.А. Лисицына1, Д.Ю. Вельтищев2, А.Н. Герасимов3, О.Ф. Серавина2, О.Б. Ковалевская2, А.Е. Зелтынь2, А.А. Новиков1, Е.Н. Александрова1, А.В. Таллерова4, Л.П. Коваленко, А.Д. Дурневл, В.Н. Краснов2, Е. Л. Насонов1
1ФГБУ Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН; 2ФГБУ Московский научно-исследовательский институт психиатрии Минздрава России; 3ФГБУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова; 4ФГБУ Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, Москва
Проанализировано восприятие боли в зависимости от воспалительной активности ревматоидного артрита (РА), вариантов и выраженности психических расстройств, включая депрессивные и тревожные, умеренные когнитивные нарушения, хроническую усталость, а также влияние боли на функциональный статус и качество жизни. В исследование были включены 125 пациентов с достоверным диагнозом РА. Средний возраст составил 47,4 ± 1,01 года, средняя длительность болезни — 138,4±10,1 мес. Активность РА определяли с помощью индекса DAS28, выраженность боли — по шкале BPI, выраженность усталости — по шкале FSS, функциональный статус и качество жизни — по шкалам HAQ и EQ-5D. Психические расстройства диагностированы психиатром в соответствии с МКБ-10 и с использованием ряда психиатрических и психологических шкал и методик.
Восприятие боли не зависело от возраста пациентов и длительности РА. В результате многофакторного анализа получена прогностическая модель, позволяющая говорить, что максимальная боль при РА связана с величиной индекса функционального статуса и качества жизни HAQ, показателями по ВАШ ООСЗ, уровнем вчСРБ, величиной индекса воспалительной активности РА DAS28, количеством тромбоцитов периферической крови как показателем воспалительной активности РА, выраженностью усталости по шкале FSS и депрессии по шкале HADS, а также с женским полом.
Установлено, что наличие и выраженность депрессии наряду с выраженностью воспаления являются значимым фактором, влияющим на восприятие боли при РА и приводящим к выраженной функциональной недостаточности и ухудшению качества жизни. Своевременная диагностика психических расстройств, прежде всего тревожно-депрессивного спектра, необходима для проведения эффективной комплексной терапии боли у больных РА.
Кл ючевые слова: ревматоидный артрит, боль, депрессия, воспаление, функциональная недостаточность, качество жизни
PERCEPTION OF PAIN IN RHEUMATOID ARTHRITIS: RELATION TO INFLAMMATION, PSYCHIC DISORDERS, FUNCTIONAL STATUS, AND QUALITY OF LIFE
T.A. Lisitsyna1, D.Yu. Veltishchev2, A.N. Gerasimov3, O.F. Seravina2, O.B. Kovalebskaya2, A.E. Zeltan'2, A.A. Novikov1, E.N. Aleksandrova1, A. V. Tallerova4, L.P. Kovalenko4, A.D. Durnev4, V.N. Krasnov2, E.L Nasonov1
Research Institute of Rheumatology; 2Research Institute of Psychiatrics; 3I.M.Sechenov First Moscow State Medical University;
4V. V.Zakusov Research Institute of Pharmacology;
Pain perception was analyzed depending on the inflammatory activity of rheumatoid arthritis (RA), variants and manifestations of psychic disorders (including depressive, anxious and moderate cognitive ones), chronic fatigue, changes in the functional status and quality of life. The study included 125patients (mean age 47.4 ± 1.01 yr) with definitive diagnosis of RA 138.4 ± 10.1 months in duration. RA activity was estimated from the DAS28 index, pain intensity and degree of fatigue by BPI and FSS scales respectively, the functional status and life quality by HAQ and EQ-5D. Psychic disorders were diagnosed by a psychiatrist in accordance with ICD-10 with the use of relevant psychiatric and psychological scales and methods. Pain perception was unrelated to the patients' age and RA duration. The multifactor analysis provided a basis for the prognostic model suggesting that the most severe pain in RA is related to the functional status and quality of life (VAS of general health status), hsCRP level, inflammatory activity index RA DAS28, peripheral platelet count, degree of fatigue (FSS) and depression (YADS), female sex. Depression and its severity is one more factor influencing pain perception in RA and accounting for functional insufficiency and low quality of life. Early diagnostics of psychic disorders (in the first place anxious and depressive ones) is mandatory to ensure effective combined therapy of pain in RA patients.
Key words: rheumatoid arthritis, pain, depression, inflammation, functional insufficiency, quality of life
Одним из основных клинических проявлений ревматоидного артрита (РА) является хроническая боль в суставах и окружающих их тканях. Основная причина боли — хроническое аутоиммунное воспаление, дефи-гурация и деструкция суставов, однако нередко пациенты жалуются на выраженную боль и при отсутствии артритов и значительных деструктивных изменений в суставах. Многочисленные исследования подтверждают, что существенное влияние на восприятие боли при РА оказывает наличие психических расстройств, прежде всего депрессивных и тревожных, частота которых при РА достигает 20—65% [1—6]. Развитие ко-морбидной депрессии при РА обусловлено некоторыми
сходными патогенетическими механизмами, а низкий болевой порог при сочетании депрессии и РА связан с дисфункцией гипоталамо-гипофизарно-надпочечнико-вой системы, стимулирующим влиянием провоспали-тельных цитокинов на эти структуры и ноцицепторы (сенситизация ноцицепторов), сопутствующим снижением концентрации нейротрансмиттеров (серотонина, норадреналина, дофамина) и связанного с этим уменьшением их модулирующего влияния на нисходящие антиноцицептивные пути [7—10]. В связи с наличием тесных патогенетических связей тревоги и депрессии сходные закономерности можно отметить и при сочетании РА и тревожных расстройств. Выраженная уста-
лость — еще одно проявление, свойственное больным РА и связанное с восприятием боли [11, 12]. Следует отметить, что, согласно классификации психических расстройств DSM-IV, усталость является критерием большой депрессии, и имеются данные о том, что усталость при РА в большей степени ассоциируется с депрессивными и тревожными расстройствами, чем с воспалительной активностью РА [12, 13]. Среди психических расстройств, свойственных РА, многие авторы выделяют умеренное когнитивное расстройство с нарушением ассоциативной памяти и логического мышления. Когнитивные нарушения, по-видимому, также имеют связь с соматизацией психических расстройств и восприятием боли, характерной для РА.
Вместе с тем, несмотря на общность некоторых звеньев патогенеза РА и депрессии, существуют и особенности, присущие каждому из этих заболеваний, а современные противовоспалительные и иммуносупрес-сивные препараты, несмотря на способность временно редуцировать отдельные симптомы депрессии, не способны воздействовать на депрессию, «отвечающую» на психофармакотерапию. Напротив, антидепрессанты, несмотря на выявленный в ряде работ антицитокиновый и в этой связи противовоспалительный и анальгезирую-щий эффект, в качестве монотерапии не могут контролировать воспаление и боль при РА [7, 11, 14—17].
Следовательно, диагностика боли при РА должна быть связана с комплексным подходом, включающим не только определение активности воспаления, но и диагностику психических расстройств, а ее коррекция — включать не только противовоспалительную терапию, но и психофармакологические и психотерапевтические методы лечения.
Целью настоящей работы явился анализ восприятия боли в зависимости от воспалительной активности РА, варианта и выраженности психических расстройств, включая депрессивные и тревожные, умеренные когнитивные нарушения, хроническую усталость, а также влияние боли на функциональный статус и качество жизни.
Материал и методы
Исследование проведено на базе лаборатории системных ревматических заболеваний отдела сосудистой патологии ФГБУ НИИР РАМН в рамках межинститутской научной программы «Стрессорные факторы и психические расстройства при ревматических заболеваниях». Проведение исследования было одобрено этическим комитетом ФГБУ НИИР РАМН.
В исследование были включены 125 пациентов, удовлетворявших классификационным критериям Американской коллегии ревматологов для РА (1987) [18] и подписавших информированное согласие на участие в исследовании. Общая характеристика пациентов представлена в табл. 1.
Большинство (87,2%) пациентов женщины (средний возраст 47,4±1,01 года, средняя длительность болезни 138,4±10,1 мес). Средний показатель активности РА, согласно индексу DAS28 [19], составил 5,2±0,17 балла. Преобладали пациенты с высокой (DAS28 > 5,1 — 52%) и умеренной (DAS28 3,2—5,1 — 34,4%) степенью активности, позитивные по ревматоидному фактору — РФ (75,2%) и антителам к циклическому цитруллинирован-ному пептиду — АЦЦП (72,9%). Средний индекс тяжести РА [20] составил 5,9±0,19 балла. Качество жизни в целом было плохим — средний индекс НAQ [21] 1,4±0,07 балла, EQ-5D 0,39±0,04 балла, общая оценка состояния здоровья больных с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ ООСЗ) 51,1±1,95 мм. Средняя выраженность усталости, оцененная с помощью вали-дизированной шкалы FSS (Fatigue Severity Scale) [22],
Таблица 1. Общая характеристика больных РА
Показатель Значение
Возраст, годы1 47,4±1,01
Пол, п (%):
женский 109 (87,2)
мужской 16 (12,8)
Длительность заболевания, мес 138,4±10,1
Индекс активности РА DAS28, баллы 5,2±0,17
Активность болезни по DAS28, п (%):
высокая (DAS28 > 5,1) 65 (52)
средняя (DAS28 3,2—5,1) 43 (34,4)
низкая (2,6 < DAS28 < 3,2) 14 (11,2)
ремиссия (DAS28 < 2,6) 3 (2,4)
Индекс тяжести РА, баллы 5,9±0,19
ВАШ ООСЗ, мм 51,1±1,95
Индекс HAQ, баллы 1,38±0,07
Индекс EQ-5D 0,39±0,04
Позитивность по РФ, п (%) 94 (75,2)
Позитивность по АЦЦП, п (%) 62 (72,9)
Доза ГК (по преднизолону), мг/сут 8,6±1,46
Длительность приема ГК, мес 38,8±4,9
Кумулятивная доза ГК, г 9,6±1,4
Количество больных, принимающих БПВП, п (%): 99 (79,2)
метотрексат 56 (57)
лефлуномид 26 (26)
сульфасалазин 7 (7)
плаквенил 5 (4)
хлорбутин 3 (3)
препараты золота 2 (2)
циклоспорин А 1 (1)
Примечание. Значения представлены как М ± т, если не указано другое.
составила 5,17±0,14 балла, что соответствовало выраженной усталости. Интенсивность боли и степень ее влияния на различные аспекты жизни оценивали с помощью валидизированного опросника BPI (Brief Pain Inventory) [23]. Сильную и умеренную боль в суставах и околосуставных тканях испытывали более половины (58,4%) пациентов.
Большинство (66,4%) больных получали глюко-кортикоиды (ГК). Средняя суточная доза ГК в пересчете на преднизолон составила 8,6±1,4 мг/сут, длительность приема ГК — 38,8±4,9 мес, кумулятивная доза ГК — 9,6±1,4 г. Из всех больных на момент включения в исследование 79,2% получали базисные противовоспалительные препараты (БПВП), из них: 57% метотрексат, 26% лефлуномид, 7% сульфасалазин, 4% плаквенил, 3% хлорбутин , 2% препараты золота и 1% циклоспорин А.
Все пациенты, включенные в исследование, были обследованы психологом и психиатром ФГБУ Московский НИИ психиатрии Минздрава России. Использованы следующие психиатрические и психологические шкалы и методики: госпитальная шкала тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale —HADS) [24], шкала восприятия стресса PSS10 [25], методики оценки памяти (механической и ассоциативной), концентрации
Таблица 2. Сравнительная характеристика больных РА с максимальной и минимальной выраженностью боли
Показатель Максимальная (7—10 баллов) боль, (n = 35) Минимальная (1—4 балла) боль (n = 32)
Возраст, годы* 48,4±1,8 47±2,1
Пол, женский/мужской, n (%) 33/2 (94/6) 25/7 (78/22)
Длительность РА, мес* 164±20,7 131,4±23
Утренняя скованность, мин* 167,2±31,4* 67,8±15,2
ЧПС 10,5±1,04* 5,8±0,95
ЧБС 14,9±1,12* 9,5±0,99
Индекс Ричи, баллы 16,5±1,2* 11±1,2
Индекс DAS28, баллы* 6,04±0,31* 4,4±0,28
Индекс тяжести, баллы* 7±0,33* 5,5±0,4
Индекс HAQ, баллы* 1,97±0,11* 0,84±0,1
Индекс EQ-5D* 0,11±0,07* 0,64±0,03
ВАШ ООСЗ, мм* 63,8±3,3* 36,9±3,2
Рентгенологическая стадия, n (%):
I 0 2 (6)
II 11 (31) 12 (38)
III 9 (26) 11 (34)
IV 15 (43) 7 (22)
Функциональный класс, n (%):
I 5 (14) 12 (38)
II 18 (52) 17 (53)
III 11 (31)} 3 (9)}
IV 1 (3)* 0
Количество больных с асептическим некрозом костей, n (%) 13 (37)* 5 (16)
Количество больных с остеопоро-зом, n (%) 17 (49) 10 (31)
Количество больных, серопозитив-ных по РФ, n (%) 29 (83) 26 (81)
Число больных, серопозитивных по АЦЦП, n (%) 21 (81) 16 (76)
СОЭ, мм/ч 34,7±3,6* 21,5±2,9
вчСРБ, мг/л** 21,3 (11,7; 74,6)* 10,1 (2,8; 26)
РФ, МЕ/мл** 189,1 (47,3; 504,7)* 67,1 (18,6; 140,3)
ФНОа, пг/мл** 327,7(0,01; 2275,2)* 40,2 (38,4; 69,7)
ИЛ-Iß, пг/мл** 0,4 (0,1; 3,0)* 0 (0; 0,2)
ИЛ-6, пг/мл** 6,8 (2,4; 21,0) 3,2 (1,8; 10,6)
Количество больных, n (%):
принимающих НПВП 35 (100) 32 (100)
принимающих ГК 25 (71) 24 (75)
принимающих БПВП 23 (66)* 28 (87,5)
Примечание. # — значения представлены как М ± т; ## — значения представлены как Ме (25%; 75%); * — различия между группами достоверны при р < 0,05.
внимания и логического мышления для оценки когнитивных функций [26—28]. Психические расстройства диагностированы в соответствии с МКБ-10 с применением полуструктурированного интервью.
Концентрацию С-реактивного белка (СБР) и иммуноглобулинов класса M РФ в сыворотке крови определяли высокочувствительным иммунонефелометрическим методом с помощью автоматического анализатора BN ProSpec фирмы Siemens (Германия), концентрацию АЦЦП — иммуноферментным методом с помощью коммерческих наборов Axis-Shield Diagnostics (Великобритания), концентрацию провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухоли а (ФНОа) — с использованием технологии xMAP (27-plex) на анализаторе BioPlex-200 (Bio-Rad, США) в лаборатории иммунологии и молекулярной биологии ревматических заболеваний ФГБУ НИИР РАМН, интерлейкинов (ИЛ) 1ß и 6 — методом проточной цитометрии на анализаторе EPICS XL фирмы Beckman Coulter (США) с использованием реагентов производства BenderMedSystems (Австрия) в лаборатории лекарственной токсикологии ФГБУ НИИ фармакологии им. В.В. За-кусова РАМН.
Для статистической обработки материала использовали методы параметрической и непараметрической статистики программ Statistica 6.0 и SPSS. Результаты представлены в виде М± m, где М — среднее арифметическое, а m — статистическая погрешность его определения (среднеквадратичное отклонение среднего по группе), а также в виде медианы с интерквар-тильным размахом (25-й — 75-й процентиль). При сравнении средних по группам использовали дисперсионный анализ, учитывая размеры сравниваемых групп и характер распределения исследуемого показателя. В сомнительных случаях, когда в силу указанных выше причин использование методов параметрической статистики могло быть некорректным, проводили сравнения между группами при помощи аналогичных непараметрических методов с использованием критерия Манна—Уитни. Достоверность различия частот определяли при помощи критерия х2 (для таблиц 2*2 — в точном решении Фишера). Корреляционный анализ проводили с использованием коэффициента корреляции Фишера и непараметрического коэффициента корреляции Спирмена. Различия считали достоверными прир < 0,05.
Результаты и обсуждение
Все больные РА, вошедшие в исследование, предъявляли жалобы на хроническую боль, локализующуюся преимущественно в области суставов. Для оценки степени влияния на восприятие боли воспалительной активности РА, выраженности костной деструкции, степени функциональной недостаточности, а также психических расстройств больные условно были разделены на 3 группы: с максимальной (от 7 до 10 баллов), средней (от 5 до 6 баллов) и минимальной (от 1 до 4 баллов) болью. Сравнение проводили между группами с максимальной и минимальной болью (табл. 2).
Пациенты, испытывающие максимальную боль, не отличались от тех, у кого выраженность боли была минимальной, по возрасту и длительности РА. Среди больных с максимальной болью женщин было несколько больше, чем среди пациентов с минимальной болью (94,2% против 78,1%; p = 0,056).
Больные с максимальной болью имели значимо большие продолжительность утренней скованности,
число припухших суставов (ЧПС), число болезненных суставов (ЧБС), индекс Ричи, индекс DAS28, индекс тяжести РА, а также значимо более высокие показатели СОЭ, вчСРБ, РФ и провоспалительных цитокинов — ФНОа (327,7 (0,01; 2275,2) против 40,2 (38,4; 69,7); р = 0,031), ИЛ-1Р (0,4 (0,1; 3,0) против 0 (0; 0,2), р = 0,003) и ИЛ-6 (6,8 (2,4; 21,0) против 3,2 (1,8; 10,6); р = 0,19).
У пациентов с максимальной болью степень деструкции суставов (IV рентгенологическая стадия и асептический некроз костей) и функциональной недостаточности (функциональный класс и индекс HAQ) была значимо выше, чем у больных с минимальной болью.
Все пациенты как с максимальной, так и с минимальной болью принимали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), большинство больных получали ГК. Пациенты с максимально выраженной болью значимо реже получали БПВП (66% против 87,5%; р = 0,034). Качество жизни, оцененное с помощью индексов ВАШ ООСЗ, HAQ и EQ-5D, у больных с максимальной болью также было значимо хуже, чем у пациентов, испытывающих минимальную боль.
Психические расстройства тревожно-депрессивного спектра (РТДС) были выявлены у большинства (93,6%) больных РА. Депрессивные эпизоды разной степени выраженности встречались у 46 (39%) больных, в том числе в рамках рекуррентного депрессивного расстройства у 32 (27%), единичные у 14 (12%) пациентов; дистимия у 41 (35%), расстройство адаптации с тревожно-депрессивной и тревожной симптоматикой у 21 (18%), генерализованное тревожное расстройство (ГТР) у 9 (8%) больных. У 68 (54,4%) пациентов был выявлен высокий уровень тревоги (8 и более баллов по шкале HADS) вне зависимости от психиатрического диагноза. РТДС сопровождались умеренными когнитивными нарушениями с преобладанием нарушений ассоциативной памяти и логического мышления у 83 (66,4%) больных. Клинически значимая усталость, согласно шкале FSS, отмечалась у 76 (80%) из 95 обследованных.
Различные психические расстройства и их выраженность в разной степени влияли на восприятие боли больными РА.
Следует отметить, что выраженность как тревоги, так и депрессии, оцененная с помощью шкалы HADS, была значимо выше у пациентов с максимальной болью по сравнению с таковой у больных с минимальной болью. Уровень повседневного стресса был умеренным и высоким в обеих группах, но достоверных различий по этому показателю у больных с максимальной и минимальной болью не отмечено (см. рисунок). Вероятность выявления депрессивного расстройства (8 баллов и более по подшкале депрессии HADS) была в 6,4 раза, тревожного расстройства (8 баллов и более по подшкале тревоги HADS) — в 1,91 раза и одновременно депрессии и тревоги (8 баллов и более по каждой подшкале HADS), т. е. тревожной депрессии, — в 5,02 раза выше у
Баллы 20 -1
15-
Р=0,21
10-
5-
р=0,026
р=0,004
НАОЭ тревоги Щ Максимальная боль
I ............. г
НАОЭ депрессии
РЭЗ=10 Минимальная боль
Выраженность тревоги, депрессии и повседневного стресса у больных с максимальной и минимальной болью.
больных с максимальной болью по сравнению с теми, у кого боль была минимальной. Доля больных с выраженной усталостью (4 балла и более по шкале FSS) была в 1,35 раза выше у пациентов с максимальной выраженностью боли: 90% против 67%, отношение рисков (ОР) 1,35, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,32—5,67; р = 0,032) (табл. 3).
Вероятность выявления у больных с максимальной болью депрессивного эпизода (единичного или рекуррентного) была достоверно выше (48,6% против 15,6%, ОР 3,1, 95% ДИ 0,97—9,93; р = 0,004), чем у пациентов, испытывающих минимальную боль. Вероятность выявления умеренных когнитивных нарушений у больных с максимальной болью была в 1,2 раза выше (71,4% против 59,3%, ОР 1,2, 95% ДИ 0,43—3,32; р = 0,21), чем у пациентов с минимальной болью. Значимо чаще максимальная боль ассоциировалась с нарушениями сна (85,7% против 56,2%, ОР 1,52, 95% ДИ 0,46—4,94; р = 0,007; табл. 4).
При сравнении средних показателей выраженности боли и степени ее влияния на различные аспекты жизни больных РА с разными вариантами психических расстройств и без таковых было выявлено, что значимо более выраженную максимальную боль испытывали пациенты с единичным и рекуррентным депрессивным эпизодом. Влияние боли на такие аспекты жизни, как общая активность, настроение, способность ходить, выполнять обычную работу, отношение к другим людям, сон, способность радоваться жизни, и суммарное влияние боли на жизнь в целом было более значимым у больных с депрессивным, чаще рекуррентным, расстройством и дистимией по сравнению с пациентами с расстройством адаптации, ГТР и без психических расстройств. Проводимая противовоспалительная и базисная терапия РА до назначения психофармакологических препаратов более всего уменьшала выражен-
ТаблицаЗ. Частота высокого уровня депрессии и тревоги по шкале НАйЭ и высокого уровня усталости по шкале FSS у больных РА с максимальной и минимально болью
Показатель Максимальная (7-лов) боль (п —10 бал-35) Минимальная (1 боль (п = —4 балла) 32) ОР 95% ДИ Р
абс % абс %
HADS депрессии > 8 баллов 14 40 2 6,2 6,4 1,31 31,1 0,001
HADS тревоги > 8 баллов 23 65,7 11 34,3 1,91 0,69 5,24 0,009
HADS депрессии> 8 баллов и HADS-тревоги > 8 баллов 11 31,4 2 6,2 5,02 1,01 24,8 0,009
FSS> 4 баллов 27 из 30 90 18 из 27 67 1,35 0,32 5,67 0,032
Таблица 4. Частота различных вариантов психических расстройств у больных РА с максимальной и минимальной болью
Показатель Максимальная (7-лов) боль (n = -10 бал-35) Минимальная (1 боль (n = -4 балла) 32) ОР 95% ДИ Р
абс % абс %
Депрессивный эпизод 17 48,6 5 15,6 3,1 0,97 9,93 0,004
Дистимия 13 37,1 11 34,3 1,08 0,39 2,94 н/д
ГТР 2 5,7 4 12,5 0,45 0,07 2,68 н/д
Расстройство адаптации 1 2,8 10 31,2 0,09 0,01 0,7 0,001
Умеренные когнитивные нарушения 25 71,4 19 59,3 1,20 0,43 3,32 н/д
Нарушения сна 30 85,7 18 56,2 1,52 0,46 4,94 0,007
ность боли у больных ГТР и менее всего — у больных с дистимией (табл. 5).
Для оценки сочетанного влияния разных факторов на прогноз выявления максимальной боли был использован метод линейной регрессии (многофакторный анализ). В качестве первого шага проведен однофакторный корреляционный анализ, в котором рассчитывали коэффициенты корреляции максимальной боли (по шкале BPI) с различными показателями, характеризующими РА и РТДС (табл. 6).
В результате однофакторного анализа установлено, что наиболее связан с максимальной болью при РА индекс функционального статуса и качества жизни HAQ, в связи с чем именно этот фактор был включен в регрессионную модель прогнозирования. В результате многофакторного анализа [29] получена прогностическая модель,
позволяющая говорить, что максимальная боль в первую очередь связана с выраженностью индекса функционального статуса и качества жизни HAQ, ВАШ ООСЗ, уровнем вчСРБ, индексом воспалительной активности РА DAS28 (отрицательный знак этого показателя свидетельствует о том, что содержащаяся в нем информация уже учтена другими факторами), выраженностью усталости по шкале FSS и депрессии по шкале HADS, количеством тромбоцитов в периферической крови как показателем воспалительной активности РА и женским полом (табл. 7).
В соответствии с полученной моделью прогноза была рассчитана формула, с помощью которой можно прогнозировать степень выраженности боли при РА:
Прогноз выраженности боли = -0,448 + 0,421 х HAQ + 0,011 х ВАШ ООСЗ + 0,591 х вчСРБ - 0,099 х
Таблица 5. Выраженность боли и степень ее влияния на различные аспекты жизни больных РА с /без РТДС
Показатель шкалы BPI, баллы Единичный депрессивный эпизод (n = 14) Рекуррентное депрессивное расстройство (n = 32) Дистимия (n = 41) ГТР (n = 9) Расстройство адаптации (n = 21) РТДС нет (n = 8)
1 2 3 4 5 6
Максимальная боль 6,0±0,65 5,8±0,45 5,5±0,4 4,75±0,95 3,93±0,44 5,2±1,11
Минимальная боль 2,7±0,5 3,3±0,3 2,6±0,3 2,0±0,65 2,56±0,46 4,4±1,24
Боль на момент обследования 4,4±0,7 4,5±0,4 4,08±0,4 3,50±0,96 3,37±0,49 3,8±1,31
Суммарная боль 17,6±2,3 18,3±1,4 16,6±1,4 13,75±3,0 14,0±1,81 18,4±1,86
Влияние терапии на боль, % облегчения боли 34,2±6,8 39,5±6,9 31,9±4,34 57,5±9,97 32,8±7,87 45±5,0
Влияние боли на общую активность 4,3±0,9 5,2±0,55 5,6±0,55 3,50±1,06 3,37±0,67 3,6±0,67
Влияние боли на настроение 4,0±0,9 5,1±0,5456 4,7±0,44 2,25±1,08 3,0±0,67 2,8±1,31
Влияние боли на способность ходить 5,7±1,15 5,3±0,56 5,03±0,5 3,75±1,03 2,93±0,67 2,2±0,73
Влияние боли на обычную работу 4,6±0,7 5,0±0,55 4,8±0,6 3,87±0,83 2,93±0,68 5,0±1,04
Влияние боли на отношение к другим людям 2,7±0,74 3,6±0,645 2,7±0,4 0,75±0,36 1,5±0,46 3,0±1,37
Влияние боли на сон 4,0±1,1 5,0±0,545 4,3±0,5 2,6±1,05 1,93±0,49 4,8±1,465
Влияние боли на способность радоваться жизни 4,2±0,7 5,0±0,54 4,4±0,44 2,2±0,70 3,25±0,77 3,2±0,91
Суммарное влияние боли на жизнь 29,7±5,3 34,3±3,845 32,3±2,94 19,0±5,53 18,9±3,46 24,6±4,43
Примечание. Значения представлены как М±т; 1—6 — достоверные (р < 0,05) различия показателей в данной группе и группе, указанной цифрой в верхнем индексе.
Таблицаб. Коэффициенты корреляции выраженности боли с показателями, характеризующими РА и РТДС (однофакторный корреляционный анализ)
Показатель Коэффициент корреляции Пирсона (r) Р
Индекс HAQ, баллы 0,545 < 0,001
ВАШ ООСЗ, мм 0,440 < 0,001
вчСРБ, мг/л 0,425 < 0,001
Длительность утренней скованности, мин 0,370 < 0,001
Тревожное расстройство -0,343 < 0,001
Индекс DAS28, баллы 0,340 < 0,001
Шкала усталости FSS, баллы 0,332 0,001
ЧПС 0,312 0,001
ЧБС 0,297 0,002
Класс функциональной недостаточности (I—IV) 0,295 0,002
Индекс Ричи, баллы 0,294 0,003
Шкала HADS-депрессии, баллы 0,293 0,004
СОЭ, мм/ч 0,285 0,003
Индекс тяжести РА, баллы 0,266 0,006
Нарушения сна 0,264 0,007
Большая депрессия 0,262 0,007
БПВП -0,250 0,011
Шкала HADS-тревоги, баллы 0,249 0,014
Уровень гемоглобина, г/л -0,241 0,014
Уровень РФ, МЕ/мл 0,226 0,027
Количество тромбоцитов крови, 109/л 0,224 0,025
Рентгенологическая стадия 0,208 0,034
Асептический некроз 0,193 0,050
Нарушения логического мышления 0,178 0,071
НПВП 0,178 0,071
Женский пол 0,178 0,071
БАБ28 + 0,044 х ГББ + 0,051 х ИАББ депрессии + 0,0002 х Количество тромбоцитов крови + 0,422 х Пол,
где ИAQ — значение индекса ИAQ (1 — от 0 до 1, 2 — от 1 до 2; 3 — от 2 до 3); ВАШ ООСЗ — значение, мм; вчСРБ — значение, мг/л (0 — до 5 мг/л, 1 — от 5 до 100 мг/л, 2 — выше 100 мг/л); ВАБ28 — значение, баллы; — значение, баллы; ИАББ депрессии — значение, баллы; количество тромбоцитов крови — значение, х109/л; пол: 1 — женский, 2 — мужской.
Например, если пациентка с РА имеет значение индекса HAQ 2,5 балла, ВАШ ООСЗ 60 баллов, уровень вчСРБ 50 мг/л, активность РА по DAS28 7 баллов, выраженность усталости по шкале FSS 8 баллов, выраженность депрессии по шкале HADS 9 баллов и количество тромбоцитов в периферической крови 320 • 109/л, то прогноз выраженности боли у нее будет равен:
-0,448 + 0,421 х 3 + 0,011 х 60 + 0,591 х 1 -0,099 х 7 + 0,044 х 8 + 0,051 х 9 + 0,0002 х 320 + 0,422 х 1 = 2,67.
Такое значение прогноза (2,67) соответствует 68% вероятности выявления у пациентки максимальной (от 7 до 10 баллов по шкале ВР1) боли и 100% вероятности выявления у нее боли средней интенсивности или максимальной боли (выше 4 баллов по шкале ВР1) (табл. 8).
Обсуждение
Проведенное исследование подтверждает данные литературы о многофакторной природе восприятия боли при РА [1, 30]. Наиболее сильная связь в нашей работе, как и в исследовании в.А. Кагро^а8 и соавт. [31], была выявлена между максимальной выраженностью боли и более тяжелой функциональной недостаточностью и ухудшением качества жизни, которые в свою очередь зависели от выраженности воспаления, степени деструкции суставов, а также от наличия и выраженности депрессивных и тревожных расстройств, сопровождающихся когнитивными нарушениями, выраженной усталостью и нарушениями сна.
Как и данные других исследователей [30], результаты настоящей работы продемонстрировали существенное влияние на боль воспалительной активности РА, в основе которой лежит гиперпродукция провоспалительных цитокинов. Значимое повышение уровня провоспалительных цитокинов (ФНОа и ИЛ-1Р) у пациентов с максимальной болью совпадает с данными других авторов и косвенно подтверждает не-
посредственное участие этих молекул в дисрегуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и сенситизации периферических и центральных ноцицеп-торов, приводящих к формированию гипералгезии, характерной для больных РА [7—10].
Таблица 7. Коэффициенты прогноза максимальной боли при РА (многофакторный анализ)
Коэффициенты Не стандартизованные коэффициенты Стандартизованные коэффициенты Р
В Std. Error Beta
(Constant) -0,448 0,461 0,335
Индекс HAQ, баллы 0,421 0,102 0,408 < 0,001
ВАШ ООСЗ, мм 0,011 0,004 0,332 0,009
вчСРБ, мг/л 0,591 0,158 0,368 < 0,001
Индекс DAS28, баллы -0,099 0,052 -0,261 0,060
Шкала усталости FSS, баллы 0,044 0,051 0,080 0,395
HADS-депрессии, баллы 0,051 0,021 2,442 0,017
Количество тромбоцитов крови, 109/л 0,001 0,001 0,022 0,822
Пол 0,422 0,214 0,174 0,052
Таблица 8. Преобразование величины прогноза в вероятность выявления боли разной интенсивности при РА
Величина прогноза выраженности боли (n = 75) Степень выраженности боли по шкале BPI, баллы
минимальная боль (1—4 балла) средняя боль (5—6 баллов) максимальная боль (7—10 баллов)
абс. % абс. % абс. %
До 1,1 8 88,9 1 11,1 0 0 1,2—2,1 18 43,9 19 46,3 4 9,8 2,2—3,4 0 0 8 32,0 17 68,0
Степень выраженности необратимой деструкции суставов, являющаяся следствием хронической высокой воспалительной активности в условиях недостаточно активной противовоспалительной терапии РА, также является определяющей для восприятия боли [31].
Как и другие работы [32—35], проведенное исследование выявило высокую частоту встречаемости де-
прессивных расстройств, в частности депрессивных эпизодов (39%) и дистимии (35%) среди больных РА. Именно у этих пациентов выраженность боли и степень ее влияния на различные аспекты жизни была значимо больше, чем у пациентов без психических расстройств и пациентов с тревожными расстройствами — ГТР и расстройством адаптации. Это подтверждает существующее мнение о том, что РА и депрессия имеют единые звенья патогенеза, сопровождающиеся снижением болевого порога [7—10]. Важно также то, что в нашей работе, как и в работах L. Pollard и соавт. [12], C. Mancuso и соавт. [36], F. Wolf и K. Michaud [37] боль ассоциировалась с выраженной усталостью, являющейся характерным признаком депрессивных расстройств.
Таким образом, проведенное исследование позволяет говорить, что наличие и выраженность депрессии наряду с выраженностью воспаления является чрезвычайно значимым фактором, влияющим на восприятие боли при РА и приводящим к выраженной функциональной недостаточности и ухудшению качества жизни. Результаты исследования свидетельствуют о необходимости своевременной диагностики психических расстройств, прежде всего тревожно-депрессивного спектра, для проведения эффективной комплексной терапии боли у больных РА.
Сведения об авторах:
ФГБУ Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН
Лисицына Татьяна Андреевна—кан. мед. наук, ст. науч. сотр. лаб. системных ревматических заболеваний отд. сосудистой патологии; e-mail: [email protected].
Новиков Александр Александрович — канд. биол. наук., ст. науч. сотр. лаб. иммунологии и молекулярной биологии ревматических заболеваний.
Александрова Елена Николаевна — д-р мед. наук, зав. лаб. иммунологии и молекулярной биологии ревматических заболеваний.
Насонов Евгений Львович — д-р мед. наук, проф., член-кор. РАМН, директор института.
ФГБУ Московский научно-исследовательский институт психиатрии Минздрава России
Вельтищев Дмитрий Юрьевич — д-р мед. наук, зав. отд. стрессовых расстройств.
Серавина Ольга Феликсовна — науч. сотр. отд. стрессовых расстройств.
Ковалевская Оксана Борисовна — науч. сотр. отд. стрессовых расстройств.
Зелтынь Артур Евгеньевич — канд. мед. наук, науч. сотр. отд. стрессовых расстройств.
Краснов Валерий Николаевич — д-р мед. наук, проф., директор.
ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Герасимов Андрей Николаевич — д-р физ-мат. наук, зав. каф. медицинской информатики и статистики. ФГБУ Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова РАМН
Таллерова Анна Вадимовна — канд. биол. наук, науч. сотр. лаб. лекарственной токсикологии.
Коваленко Лариса Петровна — д-р биол. наук, вед. науч. сотр. лаб. лекарственной токсикологии.
Дурнев Андрей Дмитриевич — д-р мед. наук, проф., член-кор. РАМН, зав. лаб. лекарственной токсикологии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Зелтынь А.Е., Фофанова Ю.С., Лисицына Т.А., Серавина О.Ф., Ковалевская О.Б., Вельтищев Д.Ю., Насонов Е.Л.
Хронический стресс и депрессия у больных ревматоидным артритом. Социальная и клиническая психиатрия 2009; 19 (2): 69—74.
2. Frank R.G., Beck N.C., Parker J.C. et al. Depression in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1988; 15: 920—5.
3. Dickens C., Psycii M.R.C., Jackson J. Association of depression and rheumatoid arthritis. Psychosomatics. 2003; 44 (3): 209—15.
4. Parker J.C., Hart E. S., Walker S. Psychological factors in rheumatoid arthritis. Int. J. Adv. Rheumatol. 2007; 5 (2): 40—3.
5. Sleath B., Chewning B., de Vellis B.M. et al. Communication about depression during rheumatoid arthritis patient visits. Arthr. and Rheum. 2008; 59: 186—91.
6. Ang D.C., Choi H., Kroenke K., Wolfe F. Comorbid depression is an independent risk factor for mortality in patients with rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2005; 32: 1013—9.
7. Blackburn-Munro G., Blackburn-Munro R.E. Chronic pain, chronic stress and depression: coincidence or consequence? J. Neu^^do^^l. 2001; 13: 1009—23.
8. Huskisson E.C., Dudley Hart F. Pain threshold and arthritis. Br. Med. J. 1972; 4: 193—5.
9. Gerecz-Simon E.M, Tunks E.R, Heale J.A. et al. Measurement of pain threshold in patients with rheumatoid arthritis, osteoarthritis, ankylosing spondylitis, and healthy controls. Clin. Rheumatol. 1989; 8 (4): 467—74.
10. Lee Y.C, Chibnik L.B, Lu B. et al. The relationship between disease activity, sleep, psychiatric distress and pain sensitivity in rheumatoid arthritis: a cross-sectional study. Arthr. Res. & Ther. 2009; 11: R160.
11. Campbell R.C.J, Batley M., Hammond A. et al. The impact of disease activity, pain, disability and treatments on fatigue in established rheumatoid arthritis. Clin. Rheumatol. 2012; 31 (4): 717—22.
12. Pollard L.C., Choy E.N., Gonzalez J. et al. Fatigue in rheumatoid arthritis reflect pain, not disease activity. Rheumatology. 2006; 45: 885—9.
13. Fifield J., McQuillan J., Tennen H. et al. History of affective disorders and the temporal trajectory of fatigue in rheumatoid arthritis. Ann. Behav. Med. 2001; 23: 34—41.
14. Persoons P., Vermeire S., Demyttenaere K. et al. The impact of major depressive disorder on the short- and long-term outcome of Crohn's disease treatment with infliximab. Aliment. Pharmacol. Ther. 2005; 22: 101—10.
15. Keystone E., Burmester G.R., Furie R. et al. Improvement in patient-reported outcomes in a rituximab trial in patients with severe rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy. Arthr. and Rheum. 2008; 59 (6): 785—93.
16. Loftis J.M., Huckans M., Morasco B.J. Neuroimmune mechanisms of cytokine-induced depression: current theories and novel treatment strategies. Neurobiol. Dis. 2010; 37 (3): 519—33.
17. Chauffier K., Salliot C., Berenbaum F., Sellam J. Effect of bio-therapies on fatigue in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature and meta-analysis. Rheumatology (Oxford). 2012; 51 (1): 60—8.
18. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, McShane DJ, Fries JF, Cooper NS, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthr. and Rheum. 1988; 31: 315—24.
19. Fransen J., Stucki G., van Riel P.L.C.M. Rheumatoid arthritis measures. Arthr. Care Res. 2003; 49: 214—24.
20. Иванова М.М., Каратеев Д.Е., Акимова Т.Ф. и др. Клинические варианты течения ревматоидного артрита и прогноз болезни. Клиническая ревматология. 1994; 2: 5—9.
21. Fries J.F., Spitz P.N., Kraines R.G., Holman H.R. Measurement of patient outcome in arthritis. Arthr. and Rheum. 1980; 23: 137—45.
22. Krupps L.B., La Rocca N.G., Muir-Nash J., Steinberg A.D. The fatigue severity scale. Application to patients with multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus. Arch. Neurol. 1989; 46: 1121—3.
23. Cleeland C.S., Ryan K.M. Pain assessment: global use of the Brief Pain Inventory [review]. Ann. Acad. Med. Singapore. 1994; 23:129—38.
24. Zigmond AS, Snaith RP The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatr. Scand. 1983; 67: 361—70.
25. Cohen S., Kamarck T., Mermelstein R. A global measure of perceived stress. J. Hlth Soc. Behav. 1983; 24 (4): 385—96.
26. Зейгарник Б. В. Патология мышления. М.; 1962.
27. Простые аналогии. Альманах психологических тестов. М., 1995: 127—30.
28. Рубинштейн С.Я. Экспериментальные методики патопсихологии и опыт применения их в клинике. М.; 2004.
29. Герасимов А.Н. Медицинская статистика: Учебное пособие. М.; ООО "Медицинское информационное агентство"; 2007.
30. Kojima M., Kojima T., Suzuki S., Oguchi T., Oba M. et al. Depression, inflammation, and pain in patients with rheumatoid arthritis. Arthr. Care Res. 2009; 61 (8): 1018—24.
31. Karpouzas G.A., Dolatabadi S., Moran R. et al. Correlates and predictors of disability in «vulnerable» United States Hispanics with rheumatoid arthritis. Arthr. Care Res. 2012; 64 (9): 1274—81.
32. Sheehy C., Murphy E., Barry M. Depression in rheumatoid arthritis — underscoring the problem. Rheumatology. 2006; 45: 1325—7.
33. Zyrianova Y., Kelly B.D., Gallagher C., et al. Depression and anxiety in rheumatoid arthritis: the role of perceived social support. Ir. J. Med. Sci. 2006; 175 (2): 32—6.
34. Murphy S., Creed F., Jayson M.I. Psychiatric disorder and illness behaviour in rheumatoid arthritis. Br. J. Rheumatol. 1988; 27 (5): 357—63.
35. Nakajima A., Kamitsuji S., Saito A. et al. Disability and patient's appraisal of general health contribute to depressed mood in rheumatoid arthritis in a large clinical study in Japan. Mod. Rheuma-tol. 2006; 16 (3): 151—7.
36. Mancuso C.A., Rincen M., Sayles W., Paget S.A. Psychosocial variables and fatigue: A longitudinal study comparing individuals with rheumatoid arthritis and healthy controls. J. Rheumatol. 2006; 33: 1496—502.
37. Wolf F., Michaud K. Fatigue, rheumatoid arthritis and anti-tumor necrosis factor therapy: an investigation in 24831 patients. J. Rheumatol. 2004; 31: 2115—20.
Поступила 05.10.12
