Стратегия синтеза новых лекарственных средств с пониженной токсичностью на основе метаболически активных доноров монооксида азота Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

СТРАТЕГИЯ СИНТЕЗА НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С ПОНИЖЕННОЙ ТОКСИЧНОСТЬЮ НА ОСНОВЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ДОНОРОВ МОНООКСИДА АЗОТА

Б.С.Федоров, М.А.Фадеев, Г.И.Козуб Институт проблем химической физики РАН, Московская обл., г.Черноголовка

E-mail: boris(a),icp.ac.ru

Многообразие форм физиологической активности монооксида азота послужило основой для создания в лаборатории биологически активных веществ ИПХФ РАН научного направления по синтезу новых лекарственных средств на базе метаболически активных соединений с группировками, способными в условиях биотрансформации генерировать монооксид азота. Специально для этих целей нами разработана концепция синтеза таких соединений, в основе которой положена идея использования биогенных соединений в качестве носителей физиологически активных группировок-доноров N0.

В части кардиологии на сегодняшний день синтезированы и прошли первичные испытания на кардиологическую активность ряд биогенных соединений на основе N-(2-нитроксиэтил)амидов янтарной, яблочной, аспарагиновой и глутаровой кислот. Во Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ (ВНЦ БАВ) показана высокая кардиологическая активность (отношение зоны некроза к зоне ишемии составляет 33-44 %) синтезированных нами нитратов. Для сравнения, у N-(2-нитроксиэтил)никотинамида (коммерческое название никорандил) это соотношение при испытаниях в той же организации составляет 42±5.7 %. Другими словами, активность наших препаратов находится на уровне никорандила, который в настоящее время рассматривается как наиболее эффективное лекарственное средство для лечения стенокардии и сердечной недостаточности, однако, учитывая тот факт, что никорандил в нашей стране не производится, наши нитраты могут создать конкуренцию этому препарату.

В последнее время нами модифицирован отечественный препарат мексидол (сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина) и получен нитроксисукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридина, который мы рассматриваем как уникальное лекарственное средство XXI века многопланового действия, и в первую очередь, как кардиологическое средство, в котором сочетаются два антирадикальных фрагмента. Функцию ингибитора радикальной реакции окисления выполняет 2-этил-6-метил-3-оксипиридин, который ингибирует радикальную цепную реакцию окисления и нейтрализует образование пероксидных радикалов. Нитратный фрагмент молекулы за счет генерации монооксида азота, связывает супероксидные радикалы с образованием пероксинитрита, тем самым также обуславливая её биологическое действие. В настоящее время данное соединение проходит испытания на кардиологическую активность.

В части травматологии синтезирован новый улучшенный биоантиоксидант -нитроксисукцинат 2,4,6-триметил-З-оксипиридина. Это солеобразное соединение (по данным лаборатории физико-химии биосистем ИПХФ РАН) может быть с успехом использовано как перспективное средство защиты живых организмов при баротравматических повреждениях и огнестрельных ранениях за счет торможения процессов возникновения и развития вторичного некроза. Предварительное введение препарата в качестве лекарственного средства перед механо-акустическим действием на кроликов и крыс (данные лаборатории физико-химии биосистем ИПХФ РАН) позволяет полностью защитить легкие экспериментальных животных от кровоизлияния.

Следующее направление, которое успешно развивается в лаборатории биологически активных веществ, - разработка противоопухолевых и антиметастатических лекарственных средств на базе металлов платиновой группы и лигандов, способных в условиях биотрансформации генерировать монооксид азота, который, согласно последним данным, обладает определенными антипрофилирующими свойствами, связанными с его способностью вызывать апоптоз. Можно отметить также, что N0 модулирует иммунные реакции, сниженные в результате опухолевого роста и химотерапевтического воздействия. Другими словами N0 оказывает влияние на процесс опухолевого роста и на

взаимоотношение опухоль-организм путем коррекции иммунитета. На сегодняшний день синтезирован и прошёл предклинические испытания в лаборатории экспериментальной химиотерапии опухолей ИПХФ РАН широкий спектр полученных нами металлокомплексов на основе четырехвалентной платины и замещенных амидов никотиновой, изоникотиновой кислот и производных 2,2,6,6-тетраметилпиперидина. Показано, что синтезированные нами металлокомплексы при низкой общей токсичности (300-1000 мг/кг) и отсутствии миелосупрессии ингибируют процесс метастазирования при экспериментальной меланоме В-16 и карциноме легких Льюис на 96-98 %.

К сожалению, несмотря на высокую антиметастатическую активность, испытанные металлокомплексы обладают малой растворимостью в воде, что затрудняет работу с ними на биообъектах. Кроме того, как установлено, высокие терапевтические характеристики достигаются при высоких терапевтических дозах (150-300 мг/кг) этих соединений. Все это вместе взятое заставило нас по иному взглянуть на стратегию синтеза новых противоопухолевых препаратов. В этой связи мы сконцентрировали свое внимание на синтезе метаболически активных соединений (не содержащих металлов-комплексообразователей и обладающих высокой растворимостью в физиологических средах), которые способны, с одной стороны, генерировать в условиях биотрансформации монооксид азота, а с другой - усиливать противоопухолевый и антиметастатический эффекты уже известных цитостатиков (цисплатина и циклофосфана). В настоящее время нами синтезирован широкий спектр соединений, способных решать такую задачу. Эти соединения, как выяснено в группе экспериментальной онкологии ИПХФ РАН, проявляют высокий терапевтический эффект при лейкозах (выживание животных 100% при лейкемии Р-388). Кроме того, использование некоторых из этих соединений в малых дозах в комбинированной цитостатической терапии позволяет в сочетании с малыми дозами цитостатиков (цисплатина и циклофосфана) - когда по отдельности не проявляют терапевтического эффекта ни тот, ни другой препарат - полностью ингибировать процесс метастазирования при экспериментальной меланоме В-16. Эти данные позволили нам четко определится в каком направлении нужно проводить дальнейшие исследования, и, по нашему мнению, сегодня мы уже находимся на финишной прямой и в скором времени будем иметь противоопухолевые препараты с высокой эффективностью действия.

В последние годы за рубежом и в нашей стране выросла заболеваемость туберкулезом. Так по данным ВОЗ заболеваемость туберкулезом выросла за последние 10 лет на 33 % в Швейцарии, на 31 % в Дании, на 28 % в Италии и. Аналогичная ситуация наблюдается и в России, которая входит уже в число стран с очень высокой заболеваемостью туберкулезом - свыше 86 человек на 100000 населения. Связано это в первую очередь с тем обстоятельством, что известные противотуберкулезные средства оказались неэффективными в отношении вакцинных и госпитальных штаммов МТБ. Учитывая тот факт, что патология опухолевых клеток и туберкулезных бугорков напрямую связана с ослаблением иммунитета нами в содружестве с сотрудниками МГУ им. М.В.Ломоносова ведутся проработки вопроса модификации противотуберкулезных средств на базе уже известных медикаментов с помощью соединений-генераторов N0.

Литература

1. Б.С.Федоров, М.А.Фадеев, В.В.Аракчеева, А.Б.Еремеев. Амидоалканолнитраты и способ их получения Пат РФ № 2147301.

2. Б.С.Федоров, М.А.Фадеев, А.М.Сипягин, Г.Н.Богданов, Д.В.Мищенко, В.Н.Варфоломеев. Нитроксисукцинат 2,4,6-триметил-З-оксипиридина и способ его получения. Пат.РФ № 2250210.

3. Б.С.Федоров, М.А.Фадеев, Г.И.Козуб, Н.П.Коновалова, Л.М.Волкова. Производные тетрахлорида платины и способ их получения. Пат РФ № 2245328.

4. Б.С.Федоров, М.А.Фадеев, Г.И.Козуб, Н.П.Коновалова, Л.М.Волкова. Производные тетрахлорида платины и способ их получения. Пат РФ № 2241713.