CC BY
12DOI: 10.24412/2076-4189-2023-12997 Актуальные ВОПРОСЫ КарДИОЛОГИИ
Стратегия липидснижающей терапии: новые цели и возможности их достижения
Ю.А. Карпов
В генетических, наблюдательных и интервенционных исследованиях показана роль холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и других апоВ-содержащих липопротеинов в развитии атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом. В метаанализах клинических исследований было выявлено, что относительное снижение сердечно-сосудистого риска пропорционально абсолютному снижению уровня ХС ЛПНП независимо от использованных для этого лекарственных препаратов, без каких-либо доказательств существования нижней границы нормы ХС ЛПНП или эффекта и-образной кривой. В статье обсуждаются современные технологии контроля липидных показателей и алгоритм проведения липидснижающей терапии, включая комбинации препаратов с разным механизмом действия в фиксированных дозах.
Ключевые слова: холестерин липопротеидов низкой плотности, атеросклероз, сердечно-сосудистые заболевания, связанные с атеросклерозом, статины, эзетимиб, фенофибрат, комбинированная липидснижающая терапия.
Введение
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются наиболее распространенными неинфекционными заболеваниями во всем мире и служат причиной примерно 1/3 всех случаев смерти в мире [1]. В Российской Федерации на их долю приходится почти половина всех смертельных случаев в течение года [2]. Недавнее исследование гармонизированных индивидуальных данных из глобальной когорты показало, что 57,2 и 52,6% случаев ССЗ и 22,2 и 19,1% смертей от всех причин среди женщин и мужчин, соответственно, могут быть связаны с 5 модифицируемыми факторами риска: артериальной гипертонией, холестерином (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), индексом массы тела, курением и низкой физической активностью [3]. Среди этих факторов риска особое место занимает повышение уровня ХС ЛПНП, которое ассоциируется с развитием ССЗ, связанных с атеросклерозом (ССЗА), и смертностью [4].
Основные показатели липидного профиля, связанные с атерогенезом
Полученные в последние годы данные подтвердили, что ключевым пусковым событием атерогенеза является накопление в стенке артерий ХС ЛПНП и других липопротеинов, богатых ХС [5]. Не вызывает сомнений роль ХС ЛПНП и других апоВ-содержащих липопротеинов в развитии ССЗА, что продемонстрировали генетические, наблюдательные и интервенционные исследования [6]. В метаанализах клинических исследований было выявлено, что относительное снижение сердечно-сосудистого риска пропорционально абсолютному снижению уровня ХС ЛПНП независимо от
Юрий Александрович Карпов - докт. мед. наук, профессор, рук. отдела ангиологии ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова" Минздрава России, Москва. Контактная информация: yuri_karpov@inbox.ru
использованных для этого лекарственных препаратов, без каких-либо доказательств существования нижней границы нормы ХС ЛПНП или эффекта и-образной кривой [7]. Абсолютная польза от снижения уровня ХС ЛПНП зависит от абсолютного риска ССЗА и величины снижения уровня ХС ЛПНП. Поэтому даже небольшое снижение уровня ХС может способствовать значительному снижению абсолютного риска у пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска [8]. В качестве примера можно привести исследование, в котором изучалось влияние снижения уровня ХС ЛПНП у пациентов после ишемиче-ского инсульта или транзиторной ишемической атаки [9]. Достижение уровня ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л при использовании статинов и, при необходимости, эзетимиба было связано с более низким сердечно-сосудистым риском по сравнению с группой с более высоким этим показателем -2,3-2,8 ммоль/л. Особо следует отметить, что результаты исследований клинической безопасности (очень) низких уровней ХС ЛПНП не вызвали особых опасений, в том числе при длительном наблюдении.
Вместе с тем большое клиническое значение имеет контроль и других липидных показателей, в частности три-глицеридов (ТГ), роль которых в атерогенезе обсуждается ниже.
Целевые уровни липидных показателей
На сегодняшний день в профилактике и лечении атеросклероза и ССЗА взят курс на более интенсивное воздействие на показатели липидного профиля, связанные с атерогенезом. Анализ действующих российских и международных рекомендаций по ведению пациентов с дислипи-демией свидетельствует о том, что конечной целью лечения является достижение уровня ХС ЛПНП <1,4 ммоль/л у пациентов с установленным ССЗА или без ССЗА, но с очень высоким риском, и это ниже минимального целевого уровня ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л, указанного в предыдущих реко-
Таблица 1. Ожидаемое снижение уровня ХС ЛПНП при комбинированной терапии [5]
мендациях [5, 10, 11]. Также значительно снизились целевые показатели ХС ЛПНП и у пациентов высокого и умеренного сердечно-сосудистого риска - <1,8 и <2,5 ммоль/л соответственно.
Более низкий целевой уровень ХС ЛПНП для пациентов с очень высоким риском, включая пациентов с ишемиче-ской болезнью сердца (ИБС), был установлен на основании данных многочисленных исследований с менделевской рандомизацией и проведенных на их основе метаанализов, включая исследование IMPROVE-IT, а также на основании исследований влияния ингибитора пропротеинконверта-зы субтилизина/кексина типа 9 (PCSK9) на клинические исходы [12-14]. Класс рекомендаций I и уровень доказательности А, подтверждающие целевой уровень ХС ЛПНП <1,4 ммоль/л для пациентов с ССЗА, идентичны таковым в предыдущих рекомендациях по дислипидемии.
Однако в европейских рекомендациях по сердечно-сосудистой профилактике 2021 г. для первичной профилактики у пациентов с очень высоким риском класс рекомендаций ниже (класс I в руководстве по дислипидемии, класс IIa в текущем руководстве), потому что рабочая группа была менее единогласна в отношении столь низкого целевого уровня ХС ЛПНП в рамках первичной профилактики [5, 11].
Для пациентов с ССЗА, у которых в течение 2 лет наблюдалось повторное сосудистое событие (не обязательно того же типа, что и первое) при приеме максимально переносимой дозы статинов, может рассматриваться еще более низкий целевой уровень ХС ЛПНП - <1,0 ммоль/л. Необходимо подчеркнуть, что нет различий в снижении относительного риска между мужчинами и женщинами, а также между пациентами молодого и старшего возраста (по крайней мере, в возрасте до 75 лет) или между пациентами с сахарным диабетом и без него [11].
В отношении контроля ТГ современная ситуация выглядит следующим образом. Повышенные уровни ТГ в плазме связаны с увеличением риска развития ССЗА, однако эта связь исчезает после поправки на уровень ХС липопротеи-дов невысокой плотности (не-ЛПВП) и всех ароВ-содер-жащих липопротеинов. Аналогичным образом, снижение уровня ТГ с помощью фибратов снижает риск сердеч-
но-сосудистых событий в той же степени, что и терапия, корригирующая уровень ХС ЛПНП, на единицу изменения уровня ХС не-ЛПВП [15]. Это позволяет предположить, что влияние концентрации ТГ в плазме на развитие ССЗА опосредовано изменением концентрации липопротеинов, богатых ТГ, по оценке ХС не-ЛПВП. Исследование с мен-делевской рандомизацией продемонстрировало, что варианты гена липопротеинлипазы, снижающие уровень ТГ, и варианты гена рецептора ЛПНП, снижающие уровень ХС ЛПНП, оказывали сопоставимое влияние на риск ССЗА, пропорциональное изменению уровня апоВ, что позволяет предположить, что все апоВ-содержащие липопротеины оказывают равное влияние на риск ИБС [16]. Данные всех этих исследований убедительно свидетельствуют о том, что влияние богатых ТГ липопротеинов и их ремнант на риск развития ССЗА определяется концентрацией апоВ, а не ТГ в плазме. Поэтому в современных рекомендациях не заявлены целевые уровни ТГ, но считается, что показатель <1,7 ммоль/л ассоциирован с более низким риском, тогда как более высокие уровни являются основанием для поиска других факторов риска.
Пошаговый подход к достижению целевого уровня ХС ЛПНП
В новых европейских рекомендациях по сердечно-сосудистой профилактике предлагается пошаговый подход к достижению целей лечения, в том числе оптимального уровня ХС ЛПНП, отражающий клиническую практику, в которой интенсификация лечения рассматривается на основе ожидаемой пользы и риска развития нежелательных эффектов (рис. 1) [11]. Однако при очень высоком риске врач может объединить оба этапа и перейти непосредственно к достижению более низкого целевого уровня ХС ЛПНП, указанного в шаге 2. В остальных случаях после шага 1 необходимо рассмотреть возможность интенсификации лечения у всех пациентов. С учетом того, что чем ниже уровень ХС ЛПНП, тем лучше, необходимо проводить интенсификацию лечения с использованием субмаксимальных доз при необходимости применения высокоинтенсивных статинов (розувастатин, аторвастатин) и комбинаций липидснижаю-щих препаратов.
Препараты для коррекции дислипидемии
Доступные в настоящее время в нашей стране липид-снижающие препараты включают ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А-редуктазы (ГМГ-КоА-ре-дуктаза) (статины), фибраты (фенофибрат), селективные ингибиторы абсорбции ХС (эзетимиб), ингибиторы РСБК9 (алирокумаб, эволокумаб), инклисиран, представляющий собой малую интерферирующую рибонуклеиновую кислоту (миРНК), и ю3-полиненасыщенные жирные кислоты (ю3-ПНЖК). Ожидаемое снижение уровня ХС ЛПНП в ответ на терапию представлено в табл. 1 и может широко варьироваться у разных пациентов. Поэтому рекомендуется контролировать влияние терапии на ХС ЛПНП с оценкой его
Лечение Среднее снижение, %
Терапия статинами умеренной интенсивности «30
Высокоинтенсивная терапия статинами «50
Высокоинтенсивная терапия статинами + + эзетимиб «65
Ингибитор PCSK9 «60
Ингибитор PCSK9 + высокоинтенсивный статин «75
Ингибитор PCSK9 + высокоинтенсивный статин + эзетимиб «85
и
Пациент с установленным ССЗА
Шаг 1
Бросить курить и следовать рекомендациям по изменению образа жизни (класс I)
САД <140-130 мм рт. ст. при удовлетворительном состоянии (класс I)
Снижение уровня ХС ЛПНП >50% и <1,8 ммоль/л (<70 мг/дл) (класс I)
Антитромботическая терапия (класс I)
Шаг 2
Усиление терапии,основанное на: остаточном 10-летнем риске ССЗ риске ССЗ в течение жизни и пользе от лечения сопутствующих заболеваниях, "хрупкости" предпочтениях пациента
Двойная антиагрегантная терапия, новые вмешательства (например, колхицин, эйкозапентаеновая кислота) (класс IIb)
Рис. 1. Схема лечения сердечно-сосудистых факторов риска у пациентов с установленным диагнозом ССЗА. САД - систолическое артериальное давление.
и
уровня через 4-6 нед после начала или изменения любой лечебной стратегии.
Статины. Препараты этого класса уменьшают содержание ХС ЛПНП, снижая заболеваемость и смертность от ССЗА, а также сокращая необходимость инвазивных вмешательств на коронарных артериях. Статины также снижают уровень ТГ и могут уменьшать риск развития панкреатита при гипертриглицеридемии. В настоящее время статины являются препаратами первого выбора для пациентов с повышенным риском развития и с установленным диагнозом ССЗА, с назначения которых во всех случаях начинается коррекция дислипидемии [5, 10, 11]. В российских рекомендациях выделяют высокоинтенсивные и умеренной интенсивности препараты этого класса, выбор которых зависит от степени сердечно-сосудистого риска и необходимого снижения уровня ХС ЛПНП (табл. 2). Следует учитывать побочные эффекты, взаимодействия и приверженность терапии статинами. У 5-10% пациентов, принимающих статины, развивается миалгия, чаще всего не связанная с их приемом. Риск миопатии (тяжелых мышечных симптомов) может быть сведен к минимуму путем выявления уязвимых групп пациентов и/или исключения взаимодействия статинов со специфическими препаратами. Рабдомиолиз встречается крайне редко. По данным мета-анализа, статины не приводят к увеличению смертности, не связанной с ССЗ [17]. Повышение уровня глюкозы и гли-
кированного гемоглобина в крови (т.е. увеличение риска развития сахарного диабета 2-го типа) может проявиться после начала лечения, зависит от дозы препарата и частично связано с избыточной массой тела. Однако у большинства пациентов польза от приема статинов значительно перевешивает риски. Истинная непереносимость статинов встречается относительно редко; в настоящее время пересматриваются критерии постановки такого диагноза.
Ингибиторы абсорбции ХС (эзетимиб). Эзетимиб ингибирует всасывание в кишечнике ХС, поступающего с пищей и из желчи, не влияя на всасывание других жирорастворимых пищевых веществ. Ингибируя всасывание ХС
Таблица 2. Интенсивность терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы [10]
Суточная доза ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы высокой интенсивности для снижения уровня ХС ЛПНП >50% Суточная доза ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы умеренной интенсивности для снижения уровня ХС ЛПНПот30 до<50%
Аторвастатин** 40-80 мг Аторвастатин** 10-20 мг
Розувастатин 20-40 мг Питавастатин 2-4 мг
Розувастатин 5-10 мг
Симвастатин** 20-40 мг
Примечание. Здесь и в табл. 3, 4: ** - лекарственные средства, внесенные в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения.
Таблица 3. Медикаментозная терапия дислипидемии [10]
на уровне ворсинок слизистой тонкого кишечника (путем взаимодействия с белком ЫРС1_1), эзетимиб снижает его количество, поступающее в печень. В ответ на снижение поступления ХС печень активирует на своей поверхности рецепторы ЛПНП, что приводит к увеличению клиренса ХС ЛПНП из крови. В клинических исследованиях монотерапия эзетимибом сопровождалась снижением уровня ХС ЛПНП на 15-22%. Эффективность комбинации статинов с эзетимибом подтверждают данные метаанализов, в которых было установлено, что снижение уровня ХС ЛПНП дает преимущества независимо от используемого подхода [6]. Вместе с тем эти данные подтверждают позицию, согласно которой эзетимиб следует рассматривать как терапию второй линии, в качестве дополнения к статинам, когда те-
рапевтическая цель не достигнута, либо когда статины не могут быть назначены. В российских рекомендациях указывается, что пациентам с очень высоким риском, например с ИБС, и с исходным уровнем ХС ЛПНП >4,0 ммоль/л назначается сразу комбинация статина с эзетимибом (табл. 3) [10].
Ингибиторы PCSK9 (моноклональные антитела к PCSK9) при парентеральном введении 1 раз в 2 или 4 нед либо в виде монотерапии, либо в дополнение к максимально переносимой дозе статинов и/или других гиполипиде-мических препаратов, таких как эзетимиб, снижают уровень ХС ЛПНП до 60%. Их эффективность, по-видимому, практически не зависит от остальной терапии. В сочетании с высокоинтенсивными или максимально переносимыми дозами статинов алирокумаб и эволокумаб снижали уровень ХС ЛПНП на 46-73% больше, чем плацебо, и на 30% больше, чем эзетимиб. И алирокумаб, и эволокумаб эффективно снижают уровни ХС ЛПНП у пациентов с высоким или очень высоким сердечно-сосудистым риском, в том числе с сахарным диабетом, что сопровождается значимым уменьшением частоты сердечно-сосудистых событий при длительном лечении [13, 14]. Ингибиторы PCSK9 также снижают уровень ТГ, повышают уровень ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и аполипопротеина A-I и снижают уровень липопротеина (а).
Инклисиран - это химически модифицированная двух-цепочечная миРНК. В гепатоцитах препарат использует механизм РНК-интерференции, чтобы нацелиться на матричную РНК PCSK9 и запустить процесс ее деградации, тем самым увеличивая рециркуляцию и экспрессию рецепторов ЛПНП с последующим увеличением его захвата и уменьшением уровня ХС ЛПНП в крови [18]. Применение инклисирана приводит к снижению уровня ХС ЛПНП у пациентов с высоким и очень высоким риском на 50-58% как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе [19]. Профиль безопасности инклисирана сопоставим с плацебо, не было получено данных о возникновении специфических серьезных нежелательных явлений в ходе лечения [5, 20]. Инклисиран вводится подкожно 3 раза в 1-й год, а затем 2 раза в год. Его влияние на клинические исходы при длительном применении еще предстоит установить.
Фибраты. Препараты этого класса активируют PPAR-a (рецепторы, активируемые пероксисомными пролифера-торами, a), которые связываются со специфическими участками ДНК, стимулируя или угнетая основные гены, кодирующие метаболические процессы, которые принимают участие в регуляции метаболизма липидов и липопротеи-нов, воспаления, функции эндотелия. Из этого класса только фенофибрат может назначаться в комбинации со ста-тинами. При приеме фенофибрата значительно (до 50%) снижается уровень ТГ, на 10-30% повышается уровень ХС ЛПВП, на 25% снижается уровень ХС ЛПНП [21]. Согласно современным рекомендациям Минздрава России "Нарушения липидного обмена", фенофибрат является самым эффективным препаратом этого класса для снижения по-
Рекомендации УДД УУР
Всем пациентам с дислипидемией рекомендована терапия статином в дозах, необходимых для достижения целевого уровня ХС ЛПНП (ЕОК/ЕОА 1А) 1 В
Пациентам, не достигшим целевого уровня ХС ЛПНП на фоне максимально переносимых доз статинов, следует рассмотреть возможность комбинированной терапии, в том числе статин с эзетимибом, предпочтительно в одной таблетке или капсуле (зарегистрированы розувастатин + + эзетимиб и аторвастатин + эзетимиб) (ЕОК/ЕОА 1В) 2 А
У пациентов с очень высоким риском и недостижением целевого уровня ХС ЛПНП на фоне максимально переносимых доз статина в комбинации с эзетимибом рекомендовано добавить алирокумаб** (ЕОК/ЕОА 1А), эволокумаб (ЕОК/ЕОА 1А) или инклисиран** (ЕОК/ЕОА нет) с целью вторичной профилактики ССЗ 1 А
В случае значительного повышения уровня ХС ЛПНП у больных очень высокого риска (>4,0 ммоль/л) рекомендуется рассмотреть возможность инициального назначения статина и эзетимиба, предпочтительно в одной таблетке или капсуле (зарегистрированы розувастатин + + эзетимиб и аторвастатин + эзетимиб) (ЕОК/ЕОА нет) 1 А
В случае значительного повышения уровня ХС ЛПНП у больных экстремального или очень высокого риска (>5,0 ммоль/л) рекомендуется рассмотреть возможность инициального назначения статина в максимально переносимой дозе + эзетимиб + ингибитор РСSК9: алирокумаба** (ЕОК/ЕОА 1А), эволокумаба** (ЕОК/ЕОА 1А) или инклисирана** (ЕОК/ЕОА нет) 1 А
У пациентов с очень высоким риском, без семейной гиперхолестеринемии и с недостижением целевого уровня ХС ЛПНП на фоне максимально переносимых доз статина с эзетимибом/без эзетимиба рекомендовано добавить алирокумаб**, эволокумаб** или инклисиран** с целью первичной профилактики ССЗ (ЕОК/ЕОА 11ЬС) 2 А
Обозначения здесь и в табл. 4: ЕОК/ЕОА - Европейское общество кардиологов/Европейское общество атеросклероза, УДД - уровень достоверности доказательств, УУР - уровень убедительности рекомендаций.
вышенного уровня триглицеридов. Помимо влияния на обмен липидов фенофибрат снижает уровень мочевой кислоты в среднем на 25%, фибриногена на 21%, С-реактивного белка на 34% [21].
щ,-полиненасыщенные жирные кислоты, в соответствии с современными представлениями, являются одним из классов препаратов для снижения уровня ТГ. В недавно завершившемся исследовании REDUCE-IT, включавшем 8179 пациентов с анамнезом ССЗ или сахарного диабета 2-го типа с уровнем ТГ >2,3 ммоль/л, было отмечено влияние ю3-ПНЖК (икозапента) на риск развития сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального ишемического инсульта, реваскуляризации, нестабильной стенокардии [22]. Было продемонстрировано снижение относительного риска развития суммы указанных событий на 25% (р < 0,001) в группе пациентов, принимавших эту форму эйкозопентаеновой кислоты в дозе 4 г/сут, в сравнении с плацебо.
Стратегия контроля ХС ЛПНП
В новых российских клинических рекомендациях указывается, что всем пациентам с дислипидемией рекомендована терапия статином в дозах, необходимых для достижения целевого уровня ХС ЛПНП в соответствии со степенью сердечно-сосудистого риска [10]. У пациентов с дислипи-демиями, не достигших целевых показателей ХС ЛПНП, рекомендуется добавление к терапии статинами эзетимиба [5, 10]. При назначении статинов умеренной (розувастатин 5-10 мг, аторвастатин 10-20 мг, питавастатин 1-4 мг, симвастатин 20-40 мг) и высокой (розувастатин 20-40 мг, аторвастатин 40-80 мг) интенсивности действия ожидается снижение уровня ХС ЛПНП в среднем <50% и >50% соответственно, а применение высокоинтенсивных статинов в сочетании с эзетимибом приводит к более выраженному снижению уровня ХС ЛПНП, практически на 65% [5]. Гипо-липидемическая эффективность и безопасность терапии комбинацией статин + эзетимиб была изучена и доказана в различных популяциях пациентов, а в исследовании IMPROVE-IT добавление эзетимиба к терапии симвастати-ном значительно снизило риск сердечно-сосудистой смерти и других сердечно-сосудистых событий по сравнению с монотерапией симвастатином у пациентов после недавно перенесенного инфаркта миокарда [12, 23-25].
Если у пациентов с ССЗА не достигается рекомендованная цель снижения уровня ХС ЛПНП <1,4 ммоль/л, то к комбинации статин + эзетимиб присоединяют следующую линию гиполипидемической терапии, РСБК9-таргетную терапию - ингибиторы PCSK9 (алирокумаб или эволокумаб) или миРНК (инклисиран) [10].
Стратегии контроля ТГ плазмы
Подход к контролю уровня ТГ в последние годы претерпел изменения. В соответствии с российскими рекомендациями по коррекции нарушений липидного обмена, у паци-
Таблица 4. Медикаментозная терапия гипертриглицеридемии [10]
Рекомендации ЕОК/ЕОА РКО
УДД УУР
Пациентам любой категории риска рекомендован целевой уровень ТГ <1,7 ммоль/л 11аС 2 B
Пациентам высокого и очень высокого риска, достигшим на фоне терапии статином уровня ТГ 1,7-2,3 ммоль/л, рекомендовано добавить препарат ш3-ПНЖК в дозе до 2 г 2 раза в сутки 11аВ 2 B
Пациентам с уровнем ТГ >2,3 ммоль/л на фоне терапии статином рекомендовано добавить фенофибрат**, предпочтительно в одной таблетке (зарегистрирован розувастатин + фенофибрат), или препарат ш3-ПНЖК в дозе до 2 г 2 раза в сутки 11аВ 5 С
Пациентам с уровнем ТГ >5,0 ммоль/л рекомендовано назначить фенофибрат** и препарат ш3-ПНЖК в дозе до 2 г 2 раза в сутки 11аВ 2 B
Обозначения: РКО - Российское кардиологическое общество.
ентов любой категории риска целевым считается уровень ТГ <1,7 ммоль/л [10, 26-28]. Это связано с тем, что одним из важных механизмов сохранения остаточного риска являются высокий уровень ТГ и низкий уровень ХС ЛПВП в плазме крови. Даже при достижении рекомендуемого уровня ХС ЛПНП у пациентов сохраняется остаточный риск сердечно-сосудистых осложнений. По данным крупнейшего эпидемиологического исследования Framingham Heart Study, уровень ТГ <1,7 ммоль/л (<150 мг/дл) указывает на более низкий риск сердечно-сосудистых осложнений, более высокие уровни свидетельствуют о необходимости поиска причин повышения уровня ТГ. Следует отметить, что повышенный уровень ТГ и низкий уровень ХС ЛПВП синер-гично увеличивают риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с уже достигнутыми целевыми уровнями ХС ЛПНП [27-29].
Пациентам высокого и очень высокого риска, достигшим на фоне терапии статином уровня ТГ 1,7-2,3 ммоль/л, рекомендовано добавить препарат ю3-ПНЖК в дозе до 2 г 2 раза в сутки. Пациентам с уровнем ТГ >2,3 ммоль/л на фоне терапии статином рекомендовано добавить фено-фибрат, предпочтительно в виде фиксированной комбинации со статином (зарегистрирован розувастатин + фенофибрат), или препарат ю3-ПНЖК в дозе до 2 г 2 раза в сутки (табл. 4) [30-32]. Пациентам с уровнем ТГ >5,0 ммоль/л рекомендовано назначить фенофибрат и препарат ю3-ПНЖК в дозе до 2 г 2 раза в сутки [33].
Близкая стратегия контроля ТГ описана в новых европейских рекомендациях по сердечно-сосудистой профилактике [11]. Фибраты, которые используются в основном для снижения уровня ТГ и иногда для повышения уровня ХС
ЛПВП, имеют ограниченные доказательства их эффективности в снижении частоты сердечно-сосудистых событий [5]. При наличии убедительных доказательств пользы от приема статинов монотерапия фибратами для профилактики и лечения ССЗ не рекомендуется. В этой связи лечение статинами в качестве препарата первого выбора рекомендуется для снижения риска ССЗ у лиц с высоким риском с уровнем ТГ >2,3 ммоль/л (класс рекомендаций I, уровень доказательности B). У пациентов, уже принимающих ста-тины и достигших целевого уровня ХС ЛПНП при уровне ТГ >2,3 ммоль/л, можно рассмотреть возможность добавления фенофибрата или безафибрата (класс рекомендаций IIb, уровень доказательности B). И наконец, у пациентов с высоким или очень высоким риском с уровнем ТГ >1,5 ммоль/л, несмотря на лечение статинами, следует рассмотреть возможность добавления ю3-ПНЖК (икозапент этил 2 г 2 раза в сутки, класс рекомендаций IIb, уровень доказательности B). Однако в отличие от европейских рекомендаций по коррекции дислипидемии 2019 г. в рекомендациях по профилактике ССЗ у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в рамках первичной профилактики у лиц с целевым уровнем ХС ЛПНП и ТГ >2,3 ммоль/л предпочтение отдается икоза-пенту этилу [5, 34].
При этом в американском руководстве по ведению пациентов с сахарным диабетом 2-го типа 2023 г. отмечается необходимость достижения целевого уровня ТГ 1,7 ммоль/л и рекомендуется при уровне ТГ >200 мг/дл (2,3 ммоль/л), который сохраняется, несмотря на терапию статинами в максимально переносимых дозах, оптимальный контроль уровня глюкозы, строгое соблюдение здоровой диеты (например, отказ от простых углеводов, фруктовых соков и алкоголя), назначение фенофибрата и/или высоких доз ю3-ПНЖК, что может помочь в достижении целевых уровней ТГ и ХС не-ЛПВП [35].
Для предупреждения развития панкреатита у пациентов с очень высоким уровнем ТГ (>10 ммоль/л) его снижение должно проводиться не только медикаментозно, но и путем жесткого ограничения алкоголя, лечения сахарного диабета, отмены терапии эстрогенами и т.д. [11].
Представляют интерес рекомендации Европейского общества кардиологов 2023 г. по профилактике ССЗ у пациентов с сахарным диабетом по контролю ТГ [34]. Указывается, что потенциальное использование фибратов для снижения уровня ТГ весьма ограничено из-за риска мио-патии при применении со статинами и небольшой пользы, продемонстрированной в исследованиях, за исключением анализа подгрупп, включающего пациентов с очень высокими уровнями ТГ [31, 36, 37]. Следует отметить, что, во-первых, имеется огромный опыт безопасного применения фенофибрата в сочетании со статинами, включая контролируемые исследования, а опасность миопатии относится в основном к другим препаратам этой группы. Во-вторых, подтверждается обоснованность назначения фибратов, главным образом фенофибрата, в комбинации со статина-
ми у пациентов с достигнутым целевым уровнем ХС ЛПНП и гипертриглицеридемией, что чаще встречается именно при сахарном диабете 2-го типа. Пемафибрат представляет собой новый селективный модулятор РРДЯ-а с превосходным соотношением пользы и риска по сравнению с обычными фибратами [38]. Клиническое исследование, в котором изучалась эффективность пемафибрата в снижении риска основных сердечно-сосудистых событий у пациентов с сахарным диабетом, было досрочно прекращено из-за отсутствия различий в клинических исходах [39].
Если уровень ТГ остается повышенным при лечении статинами, следует назначить икозапент этил, стабильный эфир эйкозапентаеновой кислоты, который может быть предпочтительным по сравнению с другими ю3-ПНЖК в дозе 2 г 2 раза в сутки из-за его благоприятного влияния на риск сердечно-сосудистых событий по данным исследования ЯЕОиСЕ-!Т [22]. Следует принять во внимание, что в нашей стране икозапент этил не зарегистрирован, а из класса фибратов доступен только фенофибрат, который в отличие от других препаратов не имеет противопоказаний для назначения со статинами [40].
Перспективы комбинированной липидснижающей терапии
На сегодняшний день можно уверенно говорить о большой востребованности комбинированной терапии в разных сегментах кардиологии - это антигипертензивная, антитромботическая, антиишемическая и другие виды терапии. При этом во многих случаях комбинированная терапия рассматривается в качестве стартовой. Это в полной мере относится и к липидснижающей терапии, что в первую очередь связано с необходимостью достижения более низких уровней ХС ЛПНП, тесно коррелирующих с улучшением выживания и меньшим риском осложнений у пациентов с ССЗА, и в частности с ИБС. Что касается воздействия на уровень основного атерогенного фактора, ХС ЛПНП, то наряду с более интенсивным его снижением всё чаще обсуждается вопрос о быстроте такого снижения [41]. Это нашло отражение в недавно представленных европейских рекомендациях по острому коронарному синдрому, в которых у отдельных пациентов предлагается дополнительно к статинам высокой интенсивности назначать не только эзетимиб, но и ингибиторы РСБК9 начиная с 1-х суток заболевания [42]. Это относится и к новому положению российских рекомендаций по назначению сразу комбинации статин + эзетимиб у пациентов с ИБС при исходном уровне ХС ЛПНП >4 ммоль/л, что обсуждалось выше [10].
Среди схем комбинированной терапии обращает на себя внимание применение статинов в сочетании с фибра-тами. В современных рекомендациях такая комбинация рассматривается для назначения у пациентов, уже принимающих статины, достигших целевого уровня ХС ЛПНП и с ТГ >2,3 ммоль/л. В таких случаях речь идет о пациентах со смешанной дислипидемией, распространенным
нарушением липидного обмена, характеризующимся повышенным уровнем как ХС, так и ТГ [43]. Так как в основе развития такой дислипидемии лежат разнообразные механизмы, то маловероятно, что указанное нарушение липидного профиля можно скорректировать только с помощью липидснижающей монотерапии. В этой ситуации инициирующую терапию статинами, которые ингибируют внутриклеточный синтез ХС в гепатоцитах с увеличением экспрессии поверхностных рецепторов ЛПНП, целесообразно дополнять фибратами, усиливающими активность липопротеинлипазы и снижающими уровень ТГ [44, 45]. Следует отметить хорошую изученность комбинации ро-зувастатина с фенофибратом. В одном из исследований сравнивали эффективность и безопасность высоких доз розувастатина (40 и 20 мг) и фенофибрата (145 мг) в отношении гиполипидемического действия у пациентов со стабильной ИБС и смешанной дислипидемией. Комбинация статина и фенофибрата была более эффективной в снижении уровней общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ и повышении уровня ХС ЛПВП. Переносимость комбинации гиполипиде-мических препаратов была лучше, чем статинов в высоких дозах. Не было выявлено существенной разницы в средних уровнях маркеров поражения печени, хотя доля пациентов с повышением уровня печеночных трансаминаз более чем в 3 раза выше верхнего уровня нормального референсного значения была значительно больше в группе приема высоких доз статинов [46].
В другом обсервационном исследовании изучали эффективность комбинации розувастатин + фенофибрат у пациентов с диагнозом смешанной дислипидемии и умеренным, высоким или очень высоким сердечно-сосудистым риском. Всего были проанализированы данные 386 пациентов (53,1% женщин; средний возраст 60,8 года), из них 75,6% имели высокий/очень высокий сердечно-сосудистый риск. На фоне приема комбинации розувастатин + фенофибрат отмечалось снижение уровня ХС ЛПНП со 138,4 до 87,5 мг/дл (на 43,3%; p < 0,001) и уровня ТГ с 679,7 до 243,5 ± 170,5 мг/дл (на 64,2%; p < 0,001). Таким образом, назначение комбинации розувастатин + фенофибрат является эффективным методом контроля липидных показателей у пациентов со смешанной атерогенной дислипидемией и высоким сердечно-сосудистым риском [47].
Обращает на себя внимание тот факт, что увеличение эффективности статинов по снижению уровня липидов при удвоении дозы составляет в среднем 6%, а добавление фенофибрата к ранее назначенной дозе статина снижает уровень ХС ЛПНП примерно на 5-20% [48, 49]. Более высокая эффективность комбинации статина с фенофибратом в снижении различных фракций атерогенных липидов была продемонстрирована в исследовании C. Foucher et al. [50].
В когортном исследовании ECLIPSE-REAL изучалось влияние фенофибрата на снижение резидуальных сердечно-сосудистых рисков у пациентов с метаболическим синдромом. Под наблюдением находился 29 771 пациент стар-
Срок наблюдения, мес -Статины Статины + фенофибрат
Рис. 2. Влияние терапии фенофибратом в комбинации со статинами на риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с метаболическим синдромом в исследовании ECLIPSE-REAL: кривые Каплана-Мейера (отношение рисков 0,74; 95% доверительный интервал 0,58-0,93; p = 0,01) [51].
ше 40 лет с метаболическим синдромом из Кореи, в том числе 2156 пациентов получали статины + фенофибрат и 8549 пациентов, отобранные в соотношении 1 : 5, получали только статины. Первичной конечной точкой исследования была сумма сердечно-сосудистых осложнений, включая появление клинических признаков ИБС, ишемический инсульт и сердечно-сосудистую смерть [51]. Риск сердечнососудистых осложнений оказался ниже в группе терапии комбинацией статин + фенофибрат по сравнению с монотерапией статинами (рис. 2).
Эти исследования убедительно показали, что комбинированная стратегия более эффективна и безопасна при лечении смешанной дислипидемии по сравнению с рекомендуемым использованием максимальной дозы статинов и добавлением фенофибрата только в том случае, если целевые уровни ТГ и ХС ЛПНП не достигнуты. Надо отметить, что эти исследования продемонстрировали хорошую переносимость и безопасность комбинации розувастатина и фенофибрата, такую же, как и отдельных препаратов в качестве монотерапии [52]. Также была установлена безопасность этой комбинации на протяжении 2 лет применения [53, 54].
Новые возможности клинического применения комбинированной терапии появились после регистрации в нашей стране фиксированной комбинации розувастатина с фенофибратом [40]. Этот препарат рекомендуется взрослым пациентам, которым показан одновременный прием розувастатина и фенофибрата в соответствующих дозах при наличии таких дислипидемий, как первичная гиперхо-лестеринемия (11а тип по классификации Фредриксона) или смешанная гиперхолестеринемия (IIb тип по классификации Фредриксона), в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, снижение массы тела, физические упражнения) оказываются недостаточными; при гипертриглицеридемии
А-
(IV тип по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете. Таблетки содержат розувастатин 5 или 10 мг с фенофибратом 145 мг.
С учетом входящей в состав дозы розувастатина 10 мг в соответствии с инструкцией по медицинскому применению пациент может быть переведен на комбинированный препарат с умеренной дозы статинов, к которым относятся розувастатин 10 мг, питавастатин 2-4 мг, симвастатин 20-40 мг, аторвастатин 10-20 мг (общая характеристика лекарственного препарата для медицинского применения Супрозафен: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 + 145 мг, номер РУ ЛП-№(000796)-(РГ^11)).
Заключение
В клинических исследованиях последнего времени убедительно продемонстрированы преимущества более интенсивного контроля главного атерогенного фактора, ХС ЛПНП, в снижении сердечно-сосудистого риска и улучшении выживаемости. Такой интенсивный контроль достигается не столько за счет применения высокоинтенсивных статинов в максимальных дозировках, сколько за счет стратегии комбинированного применения липидсни-жающих препаратов с разным механизмом действия. Широкое распространение получила комбинация статинов с эзетимибом, включая фиксированные формы, назначение которых существенно повышает приверженность терапии. Для пациентов с наиболее тяжелыми формами липидных нарушений предложены работающие схемы льготного обеспечения дорогостоящими ингибиторами PCSK9 в составе комбинированной терапии. У пациентов, получающих статины и достигших целевого уровня ХС ЛПНП, но с уровнем ТГ >2,3 ммоль/л следует рассмотреть добавление к терапии фенофибрата с последующим назначением фиксированной комбинации розувастатина и фенофибрата.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Список литературы
1. Joseph P, Leong D, McKee M, Anand SS, Schwalm JD, Teo K, Mente A, Yusuf S. Reducing the global burden of cardiovascular disease, part 1: the epidemiology and risk factors. Circulation Research 2017 Sep;121(6):677-94.
2. Федеральная служба государственной статистики. Умершие по основным классам причин смерти. 1965-2022. Доступно по: https://rosstat.gov.ru/storage/mediabank/demo24-1_2022. xls Ссылка активна на 18.12.2003.
3. The Global Cardiovascular Risk Consortium; Magnussen C, Oje-da FM, Leong DP, Alegre-Diaz J, Amouyel P, Aviles-Santa L, De Bacquer D, Ballantyne CM, Bernabé-Ortiz A, Bobak M, Brenner H, Carrillo-Larco RM, de Lemos J, Dobson A, Dorr M, Donfrancesco C, Drygas W, Dullaart RP, Engstrom G, Ferrario MM, Ferrieres J, de Gaetano G, Goldbourt U, Gonzalez C, Grassi G, Hodge AM, Hveem K, lacoviello L, Ikram MK, Irazola V, Jobe M, Jousilahti P, Kaleebu P, Kavousi M, Kee F, Khalili D, Koenig W, Kontsevaya A, Kuulasmaa K, Lackner KJ, Leistner DM, Lind L, Linneberg A, Lorenz T, Lyngbakken MN, Malekzadeh R, Malyutina S, Mathiesen EB, Melander O, Metspalu A, Miranda JJ, Moitry M, Mugisha J, Nalini M, Nambi V, Ninomiya T, Oppermann K, d'Orsi E, Paj^k A, Palmieri L, Panagiotakos D, Perianayagam A, Peters A,
Poustchi H, Prentice AM, Prescott E, Riserus U, Salomaa V, Sans S, Sakata S, Schöttker B, Schutte AE, Sepanlou SG, Sharma SK, Shaw JE, Simons LA, Söderberg S, Tamosiunas A, Thorand B, Tunstall-Pedoe H, Twerenbold R, Vanuzzo D, Veronesi G, Waibel J, Wannamethee SG, Watanabe M, Wild PS, Yao X Zeng X Ziegler A, Blankenberg S. Global effect of modifiable risk factors on cardiovascular disease and mortality. The New England Journal of Medicine 2023 Oct;389(14):1273-85.
4. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, Ray KK, Packard CJ, Bruck-ert E, Hegele RA, Krauss RM, Raal FJ, Schunkert H, Watts GF, Boren J, Fazio S, Horton JD, Masana L, Nicholls SJ, Nordest-gaard BG, van de Sluis B, Taskinen MR, Tokgözoglu L, Landmesser U, Laufs U, Wiklund O, Stock JK, Chapman MJ, Catapano AL. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. European Heart Journal 2017 Aug;38(32):2459-72.
5. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badi-mon L, Chapman MJ, De Backer GG, Delgado V, Ference BA, Graham IM, Halliday A, Landmesser U, Mihaylova B, Pedersen TR, Riccardi G, Richter DJ, Sabatine MS, Taskinen MR, Tokgozog-lu L, Wiklund O; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal 2020 Jan;41(1):111-88.
6. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration; Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, Peto R, Barnes EH, Keech A, Simes J, Collins R. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. The Lancet 2010 Nov;376(9753):1670-81.
7. Watts GF, Catapano AL, Masana L, Zambon A, Pirillo A, Tokgözog-lu L. Hypercholesterolemia and cardiovascular disease: focus on high cardiovascular risk patients. Atherosclerosis. Supplements 2020 Dec;42:e30-4.
8. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators; Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, Keech A, Simes J, Barnes EH, Voysey M, Gray A, Collins R, Baigent C. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: me-ta-analysis of individual data from 27 randomised trials. The Lancet 2012 Aug;380(9841):581-90.
9. Amarenco P, Kim JS, Labreuche J, Charles H, Abtan J, Bejot X Cabrejo L, Cha JK, Ducrocq G, Giroud M, Guidoux C, Hobeanu C, Kim YJ, Lapergue B, Lavallee PC, Lee BC, Lee KB, Leys D, Ma-hagne MH, Meseguer E, Nighoghossian N, Pico F, Samson X Sibon I, Steg PG, Sung SM, Touboul PJ, Touze E, Varenne O, Vi-caut E, Yelles N, Bruckert E; Treat Stroke to Target Investigators. A comparison of two LDL cholesterol targets after ischemic stroke. The New England Journal of Medicine 2020 Jan;382(1):9.
10. Ежов М.В., Кухарчук В.В., Сергиенко И.В., Алиева А.С., Анциферов М.Б., Аншелес А.А., Арабидзе Г.Г., Аронов Д.М., Арутюнов Г.П., Ахмеджанов Н.М., Балахонова Т.В., Барбараш О.Л., Бойцов С.А., Бубнова М.Г., Воевода М.И., Галстян Г.Р., Галя-вич А.С., Горнякова Н.Б., Гуревич В.С., Дедов И.И., Драпки-на О.М., Дупляков Д.В., Ерегин С.Я., Ершова А.И., Иртюга О.Б., Карпов Р.С., Карпов Ю.А., Качковский М.А., Кобалава Ж.Д., Козиолова Н.А., Коновалов Г.А., Константинов В.О., Косма-чева Е.Д., Котовская Ю.В., Мартынов А.И., Мешков А.Н., Не-биеридзе Д.В., Недогода С.В., Обрезан А.Г., Олейников В.Э., Покровский С.Н., Рагино Ю.И., Ротарь О.П., Скибицкий В.В., Смоленская О.Г., Соколов А.А., Сумароков А.Б., Ткачева О.Н., Филиппов А.Е., Халимов Ю.Ш., Чазова И.Е., Шапошник И.И., Шестакова М.В., Якушин С.С., Шляхто Е.В. Нарушения липид-ного обмена. Клинические рекомендации 2023. Российский кардиологический журнал 2023;28(5):250-97.
11. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, Carballo D, Koskinas KC, Bäck M, Benetos A, Biffi A, Boavida JM, Capodanno D, Cosyns B, Crawford C, Davos CH, Desormais I, Di Angelantonio E, Franco OH,
Halvorsen S, Hobbs FDR, Hollander M, Jankowska EA, Michal M, Sacco S, Sattar N, Tokgozoglu L, Tonstad S, Tsioufis KP, van Dis I, van Gelder IC, Wanner C, Williams B; ESC National Cardiac Societies; ESC Scientific Document Group 2021. ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European Heart Journal 2021 Sep;42(34):3227-337.
12. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Ther-oux P, Darius H, Lewis BS, Ophuis TO, Jukema JW, De Ferrari GM, Ruzyllo W, De Lucca P, Im K, Bohula EA, Reist C, Wiviott SD, Ter-shakovec AM, Musliner TA, Braunwald E, Califf RM; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. The New England Journal of Medicine 2015 Jun;372(25):2387-97.
13. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, Kuder JF, Wang H, Liu T, Wasserman SM, Sever PS, Pedersen TR; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. The New England Journal of Medicine 2017 May;376(18):1713-22.
14. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, Edelberg JM, Goodman SG, Hanotin C, Harrington RA, Jukema JW, Lecorps G, Mahaffey KW, Moryusef A, Pordy R, Quintero K, Roe MT, Sasiela WJ, Tamby JF, Tricoci P, White HD, Zeiher AM; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. The New England Journal of Medicine 2018 Nov;379(22):2097-107.
15. Silverman MG, Ference BA, Im K, Wiviott SD, Giugliano RP, Grundy SM, Braunwald E, Sabatine MS. Association between lowering LDL-C and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2016 Sep;316(12):1289-97.
16. Ference BA, Kastelein JJP, Ray KK, Ginsberg HN, Chapman MJ, Packard CJ, Laufs U, Oliver-Williams C, Wood AM, Butterworth AS, Di Angelantonio E, Danesh J, Nicholls SJ, Bhatt DL, Sabatine MS, Catapano AL. Association of triglyceride-lowering LPL variants and LDL-C-lowering LDLR variants with risk of coronary heart disease. JAMA 2019 Jan;321(4):364-73.
17. Newman C, Tsai J, Szarek M, Luo D, Gibson E. Comparative safety of atorvastatin 80 mg versus 10 mg derived from analysis of 49 completed trials in 14,236 patients. The American Journal of Cardiology 2006 Jan;97(1):61-7.
18. Levin AA. Treating disease at the RNA level with oligonucleotides. The New England Journal of Medicine 2019 Jan;380(1):57-70.
19. Ray KK, Wright RS, Kallend D, Koenig W, Leiter LA, Raal FJ, Bisch JA, Richardson T, Jaros M, Wijngaard PLJ, Kastelein JJP; ORION-10 and ORION-11 Investigators. Two phase 3 trials of incli-siran in patients with elevated LDL cholesterol. The New England Journal of Medicine 2020 Apr;382(16):1507-19.
20. Raal JF, Kallend D, Ray KK, Turner T, Koenig W, Wright RS, Wijn-gaard PLJ, Curcio D, Jaros MJ, Leiter LA, Kastelein JJP; ORION-9 Investigators. Inclisiran for the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia. The New England Journal of Medicine 2020 Apr;382(16):1520-30.
21. Keating GM, Croom KF. Fenofibrate: a review of its use in primary dyslipidaemia, the metabolic syndrome and type 2 diabetes melli-tus. Drugs 2007;67(1):121-53.
22. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, Brinton EA, Jacobson TA, Ketchum SB, Doyle RT Jr, Juliano RA, Jiao L, Granowitz C, Tardif JC, Ballan-tyne CM; REDUCE-IT Investigators. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. The New England Journal of Medicine 2019 Jan;380(1):11-22.
23. Mikhailidis DP, Lawson RW, McCormick AL, Sibbring GC, Tershako-vec AM, Davies GM, Tunceli K. Comparative efficacy of the addition of ezetimibe to statin vs statin titration in patients with hypercholesterolemia: systematic review and meta-analysis. Current Medical Research and Opinion 2011 Jun;27(6):1191-210.
24. Catapano A, Toth PP, Tomassini JE, Tershakovec AM. The efficacy and safety of ezetimibe coadministered with statin therapy in various patient groups. Clinical Lipidology 2013 Jan;8(1):13-41.
25. Catapano AL, Vrablik M, Karpov X Berthou B, Loy M, Baccara-Di-net M. A phase 3 randomized controlled trial to evaluate efficacy and safety of new-formulation Zenon (rosuvastatin/ezetimibe fixed-dose combination) in primary hypercholesterolemia inadequately controlled by statins. Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics 2022 Jan-Dec;27:10742484221138284.
26. Barter P, Gotto AM, LaRosa JC, Maroni J, Szarek M, Grundy SM, Kastelein JJ, Bittner V, Fruchart JC; Treating to New Targets Investigators. HDL cholesterol, very low levels of LDL cholesterol, and cardiovascular events. The New England Journal of Medicine 2007 Sep;357(13):1301-10.
27. Liu J, Zeng FF, Liu ZM, Zhang CX, Ling WH, Chen YM. Effects of blood triglycerides on cardiovascular and all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis of 61 prospective studies. Lipids in Health and Disease 2013 Oct;12:159.
28. Marston NA, Giugliano RP, Im K, Silverman MG, O'Donoghue ML, Wiviott SD, Ference BA, Sabatine MS. Association between triglyceride lowering and reduction of cardiovascular risk across multiple lipid-lowering therapeutic classes: a systematic review and me-ta-regression analysis of randomized controlled trials. Circulation 2019 Oct;140(16):1308-17. Holewijn S, den Heijer M, Swinkels DW, Stalenhoef AF, de Graaf J. Apolipoprotein B, non-HDL cholesterol and LDL cholesterol for identifying individuals at increased cardiovascular risk. Journal of Internal Medicine 2010 Dec;268(6):567-77.
29. Chapman MJ, Redfern JS, McGovern ME, Giral P. Niacin and fibrates in atherogenic dyslipidemia: pharmacotherapy to reduce cardiovascular risk. Pharmacology & Therapeutics 2010 Jun;126(3):314-45.
30. ACCORD Study Group; Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, Crouse JR 3rd, Leiter LA, Linz P, Friedewald WT, Buse JB, Gerstein HC, Probstfield J, Grimm RH, Ismail-Beigi F, Bigger JT, Goff DC Jr, Cushman WC, Simons-Morton DG, Byington RP. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. The New England Journal of Medicine 2010 Apr;362(17):1563-74.
31. Keech A, Simes RJ, Barter P, Best J, Scott R, Taskinen MR, Forder P, Pillai A, Davis T, Glasziou P, Drury P, Kesäniemi YA, Sullivan D, Hunt D, Colman P, d'Emden M, Whiting M, Ehnholm C, Laakso M; FIELD study. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. The Lancet 2005 Nov;366(9500):1849-61.
32. Oscarsson J, Önnerhag K, Riserus U, Sunden M, Johansson L, Jansson PA, Moris L, Nilsson PM, Eriksson JW, Lind L. Effects of free omega-3 carboxylic acids and fenofibrate on liver fat content in patients with hypertriglyceridemia and non-alcoholic fatty liver disease: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Journal of Clinical Lipidology 2018 Nov-Dec;12(6):1390-403.e4.
33. Marx N, Federici M, Schütt K, Müller-Wieland D, Ajjan RA, An-tunes MJ, Christodorescu RM, Crawford C, Di Angelantonio E, Eliasson B, Espinola-Klein C, Fauchier L, Halle M, Herrington WG, Kautzky-Willer A, Lambrinou E, Lesiak M, Lettino M, McGuire DK, Mullens W, Rocca B, Sattar N; ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes. European Heart Journal 2023 Oct;44(39):4043-140.
34. Samson SL, Vellanki P, Blonde L, Christofides EA, Galindo RJ, Hirsch IB, Isaacs SD, Izuora KE, Low Wang CC, Twining CL, Ump-ierrez GE, Valencia WM. American Association of Clinical Endocrinology consensus statement: comprehensive type 2 diabetes management algorithm - 2023 update. Endocrine Practice 2023 May;29(5):305-40.
35. Scott R, O'Brien R, Fulcher G, Pardy C, D'Emden M, Tse D, Taski-nen MR, Ehnholm C, Keech A; Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) Study Investigators. Effects of fenofibrate treatment on cardiovascular disease risk in 9,795 individuals with type 2 diabetes and various components of the metabolic syndrome: the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study. Diabetes Care 2009 Mar;32(3):493-8.
с
36. Bruckert E, Labreuche J, Deplanque D, Touboul PJ, Amarenco P. Fibrates effect on cardiovascular risk is greater in patients with high triglyceride levels or atherogenic dyslipidemia profile: a systematic review and meta-analysis. Journal of Cardiovascular Pharmacology 2011 Feb;57(2):267-72.
37. Yamashita S, Masuda D, Matsuzawa Y Pemafibrate, a new selective PPARa modulator: drug concept and its clinical applications for dyslipidemia and metabolic diseases. Current Atherosclerosis Reports 2020 Jan;22(1):5.
38. Pradhan AD, Paynter NP, Everett BM, Glynn RJ, Amarenco P, Elam M, Ginsberg H, Hiatt WR, Ishibashi S, Koenig W, Nordest-gaard BG, Fruchart JC, Libby P, Ridker PM. Rationale and design of the Pemafibrate to Reduce Cardiovascular Outcomes by Reducing Triglycerides in Patients with Diabetes (PROMINENT) study. American Heart Journal 2018 Dec;206:80-93.
39. Министерство здравоохранения РФ. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Супрозафен. Номер РУ: ЛП-№(000796)-(РГ^11).
40. Ray KK, Reeskamp LF, Laufs U, Banach M, Mach F, Tokgozoglu LS, Connolly DL, Gerrits AJ, Stroes ESG, Masana L, Kastelein JJP. Combination lipid-lowering therapy as first-line strategy in very high-risk patients. European Heart Journal 2022 Feb;43(8):830-3.
41. Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, Barbato E, Berry C, Chieffo A, Claeys MJ, Dan GA, Dweck MR, Galbraith M, Gilard M, Hinter-buchner L, Jankowska EA, Jüni P, Kimura T, Kunadian V, Leosdot-tir M, Lorusso R, Pedretti RFE, Rigopoulos AG, Rubini Gimenez M, Thiele H, Vranckx P, Wassmann S, Wenger NK, Ibanez B; ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. European Heart Journal 2023 Oct;44(8):3720-826.
42. Zambon A, Cusi K. The role of fenofibrate in clinical practice. Diabetes & Vascular Diseases Research 2007 Sep;4(Suppl 3):S15-20.
43. Jones PH, Davidson MH, Stein EA, Bays HE, McKenney JM, Miller E, Cain VA, Blasetto JW; STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial). American Journal of Cardiology 2003 Jul;92(2):152-60.
44. Sasaki J, Yamamoto K, Ageta M. Effects of fenofibrate on high-density lipoprotein particle size in patients with hyperlipidemia: a ran-
domized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, crossover study. Clinical Therapeutics 2002 Oct;24(10):1614-26.
45. Bharti RK, Koshewara P, Negi PS, Kaundal PK. Is fixed dose combination of rosuvastatin with fenofibrate more effective than high dose Rosuvastatin inpatients with stable coronary artery disease with mixed dyslipidemia? A study. Panacea Journal of Medical Sciences 2023;13(2):504-12.
46. Machado-Duque ME, Gaviria-Mendoza A, Machado-Alba JE. Real-world effectiveness of therapy with rosuvastatin combined with fenofibric acid in a sample of Colombian patients with mixed dyslipidemia. Journal of Primary Care & Community Health 2020 Jan-Dec;11:2150132720977733.
47. McTaggart F, Jones P. Effects of statins on high-density lipopro-teins: a potential contribution to cardiovascular benefit. Cardiovascular Drugs and Therapy 2008 Aug;22(4):32138.
48. Brown WV. Potential use of fenofibrate and other fibric acid derivatives in the clinic. The American Journal of Medicine 1987 Nov;83(5B):85-9.
49. Foucher C, Aubonnet P, Reichert P, Berli M, Schaeffer A, Calvo Vargas CG, Lochocka A, Belenky D, Koch HF; Cholib study Investigators. New fixed-dose combinations of fenofibrate/simvastatin therapy significantly improve the lipid profile of high-risk patients with mixed dyslipidemia versus monotherapies. Cardiovascular Therapeutics 2015 Dec;33(6):329-37.
50. Kim NH, Han KH, Choi J, Lee J, Kim SG. Use of fenofibrate on cardiovascular outcomes in statin users with metabolic syndrome: propensity matched cohort study. BMJ 2019 Sep;366:l5125.
51. Roth EM, Rosenson RS, Carlson DM, Fukumoto SM, Setze CM, Blasetto JW, Khurmi NS, Stolzenbach JC, Williams LA. Efficacy and safety of rosuvastatin 5 mg in combination with fenofibric acid 135 mg in patients with mixed dyslipidemia - a phase 3 study. Cardiovascular Drugs and Therapy 2010 Dec;24(5-6):421-8.
52. Kipnes MS, Roth EM, Rhyne JM, Setze CM, Lele A, Kelly MT, Sleep DJ, Stolzenbach JC. Year two assessment of fenofibric acid and moderate-dose statin combination: a phase 3, open-label, extension study. Clinical Drug Investigation 2010;30(1):51-61.
53. Dixit R, Jagan S. Comparative study of atorvastatin and rosuva-statin in combination with fenofibrate in mixed hyperlipidemia. International Journal of Pharmacology and Clinical Sciences 2016 Mar;5(1):25-31. J
Strategy of Lipid-lowering Therapy:
New Goals and Opportunities for Their Achievement
Yu.A. Karpov
Genetic, observational, and interventional studies have demonstrated the role of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and other apoB-containing lipoproteins in the development of atherosclerosis and cardiovascular diseases associated with atherosclerosis. Meta-analyses of clinical trials have discovered that relative reduction of cardiovascular risk is proportional to the absolute decrease on LDL-C level regardless of drugs applied to achieve it, with no evidence of lower limit of norm for LDL-C level or effect of J-curve. This article reviews modern technologies for control of lipid parameters and algorithm of lipid-lowering therapy, including the combinations of drugs with different mechanisms of action in fixed doses.
Key words: low-density lipoprotein cholesterol, atherosclerosis, cardiovascular diseases associated with atherosclerosis, statins, ezetimibe, fenofibrate, combined lipid-lowering therapy.
