CC BY
40Атеросклеротическая рапсодия
РЕЗЮМЕ
Симпозиум «Атеросклеротическая рапсодия» состоялся в рамках X Международного образовательного форума «Российские дни сердца» в Санкт-Петербурге. На симпозиуме обсуждались вопросы профилактики и лечения дислипидемий, стратегия ранней комбинированной гиполипидемической терапии у больных с очень высоким сердечно-сосудистым риском. Отмечено, что достижение и удержание целевых уровней холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) и триглицеридов является ключевым фактором, влияющим на прогноз и улучшающим сердечно-сосудистые исходы у пациентов как с сердечно-сосудистыми заболеваниями, так и с сахарным диабетом. Важна как можно более ранняя коррекция уровня ХС ЛНП, что позволяет снизить сердечно-сосудистый риск пациента. На сегодняшний день у пациентов высокого и очень высокого риска следует применять статины с эзетимибом, причем предпочтительно использование фиксированных комбинаций, что позволяет повысить приверженность пациентов терапии. В РФ зарегистрированы фиксированные комбинации розувастатин + эзетимиб и аторвастатин + эзети-миб. Эффективность и безопасность розувастатина, аторвастатина и эзетимиба как в монорежимах, так и в комбинациях подтверждены в ряде крупных клинических исследований.
Ключевые слова: сердечно-сосудистый риск, сердечно-сосудистые заболевания, дислипидемия, холестерин, эзетимиб, розувастатин, атоварстатин, фиксированная комбинация.
Для цитирования: Ежов М.В., Обрезан А.Г., Алиева А.С., Ахмеджанов Н.М. Атеросклеротическая рапсодия. РМЖ. 2023;4:33-40.
ABSTRACT
Atherosclerotic rhapsody
The symposium "Atherosclerotic Rhapsody» was held within the framework of the X International Educational Forum «Rossiyskie dni serdtsa" (Russian Days of the Heart) in St. Petersburg. The symposium discussed the prevention and treatment of dyslipidemia, the treatment tactics of early combined lipid-lowering therapy in patients at very high cardiovascular risk. It was noted that achieving and maintaining the target levels of low-density lipoprotein cholesterol (LDL cholesterol) was a key factor affecting the prognosis and improving cardiovascular outcomes in patients with both cardiovascular diseases and diabetes mellitus. The correction of LDL cholesterol levels is important as early as possible to adjust the patient's cardiovascular risk. To date, statins with ezetimibe should be used in high- and very high-risk patients, preferably using fixed combinations, which allows to increase patients' adherence to therapy. Fixed combinations of rosuvastatin + ezetimibe and atorvastatin + ezetimibe have been registered in the Russian Federation. The efficacy and safety of rosuvastatin, atorvastatin and ezetimibe both in a single regimen and in combination has been confirmed in a number of large clinical studies.
Keywords: cardiovascular risk, cardiovascular diseases, dyslipidemia, cholesterol, ezetimibe, rosuvastatin, atovarstatin, fixed combination. For citation: Yezhov M.V., Obrezan A.G., Alieva A.S., Akhmedzhanov N.M. Atherosclerotic Rhapsody. RMJ. 2023;4:33-40.
XМеждународный образовательный форум «Российские дни сердца» прошел 21-22 апреля 2023 г. в Санкт-Петербурге. В рамках форума был проведен симпозиум «Атеросклеротическая рапсодия», на котором с докладами выступили профессор М.В. Ежов (главный научный сотрудник отдела проблем атеросклероза НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии им. ак. Е.И. Чазова» Минздрава России, президент Национального общества по изучению атеросклероза, Москва), профессор А.Г. Обрезан (заведующий кафедрой госпитальной терапии медицинского факультета СПбГУ, главный врач сети медицинских центров «СОГАЗ», Санкт-Петербург), д.м.н. А.С. Алиева (руководитель Центра атеросклероза и нарушений ли-пидного обмена, заведующая НИЛ нарушений липидно-го обмена и атеросклероза НЦМУ «Центр персонализированной медицины» ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург), к.м.н. Н.М. Ахмед-жанов (ведущий научный сотрудник отдела профилактики метаболических нарушений «НМИЦ ТПМ» Минздрава России, Москва).
М.В. Ежов «Увертюра победы над атеросклерозом». В настоящее время сформулирована фундаментальная концепция связи липидов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями (АССЗ), включающая 8 основных направлений:
1. Атеросклероз возникает в результате накопления апоВ-содержащих липо-протеинов, в основном липопротеинов низкой плотности (ЛНП), в субэндотелиальном пространстве. Холестерин ЛНП (ХС ЛНП) является не только причинным, но и кумулятивным фактором риска АССЗ на протяжении всей жизни человека.
2. Степень уязвимости к воздействию ХС ЛНП может существенно различаться, поскольку каждый пациент имеет свой набор факторов риска. Таким образом, уровень ХС ЛНП и апоВ не следует рассматривать изолированно, без учета других факторов.
3. Большинство сердечно-сосудистых событий происходит у лиц без экстремального повышения уровня ХС ЛНП, следовательно, следует учитывать глобальный риск.
4. Экстремальное повышение уровня ХС ЛНП с рождения на моногенной основе (семейная гиперхоле-стеринемия (СГХС)) встречается чаще, чем считалось ранее, и распространено во всех регионах мира, и его последствия в значительной степени можно предотвратить с помощью раннего скрининга и лечения.
5. Риск АССЗ может быть снижен за счет уменьшения уровня ХС ЛНП различными путями, при этом польза пропорциональна как абсолютному снижению, так и его продолжительности, следовательно, лечение можем менять или комбинировать по мере необходимости.
6. Поскольку большая часть общего содержания ате-рогенного холестерина (неЛВП) состоит из ХС ЛНП, а большинство апоВ-содержащих липопротеинов являются ЛНП, снижение уровня ХС ЛНП обеспечит в значительной степени предсказуемое пропорциональное снижение уровня ХС неЛВП и апоВ.
7. Растущая распространенность кардиометаболиче-ских заболеваний, таких как ожирение и сахарный диабет (СД), привела к увеличению других липидных нарушений, которые повышают риск АССЗ. Они характеризуются повышенным содержанием атеро-генных липопротеинов, богатых триглицеридами (ТГ). Следовательно, переход к оценке количества атерогенных частиц в форме измерения апоВ с помощью одного показателя или, если это невозможно, общего содержания атерогенного холестерина (ХС неЛВП) может улучшить оценку риска.
8. Повышение уровня липопротеина(а) (Лп(а)) встречается часто (но плохо выявляется) и является независимым причинным фактором риска АССЗ.
Основное внимание, в том числе на государственном уровне, должно уделяться примордиальной («изначальной») профилактике, т. е. недопущению формирования факторов риска атеросклероза. Первым шагом в подходе общественного здравоохранения к профилактике АССЗ является как можно более раннее изменение среды, способствующей развитию факторов риска АССЗ, создание благоприятных социально-бытовых условий для человека. В то время как первичная профилактика заключается в устранении факторов риска для предотвращения АССЗ, примордиальная профилактика направлена на предотвращение появления факторов риска.
Это начинается с изменений в образе жизни, окружающей среде и социально-бытовых условиях, чтобы предотвратить развитие факторов риска с рождения. Многие факторы риска берут свое начало в раннем возрасте, поскольку именно в это время формируется образ жизни. Если генетику можно считать «заряженным ружьем», то окружающая среда и образ жизни фактически «нажимают на курок».
Многие из этих изменений требуют формирования здорового образа жизни на популяционном уровне, выбора доступных в финансовом плане вариантов здорового образа жизни и повышения уровня медицинской грамотности. Изменения на уровне популяции позволяют надеять-
ся на лучший вариант: в долгосрочной перспективе люди выйдут на более благоприятную траекторию для улучшения сердечно-сосудистого здоровья. Стимулировать здоровый образ жизни следует путем поддержания физической активности, избегания употребления табака, поддержания идеальной массы тела, уменьшения потребления соли и использования традиционной средиземноморской диеты с заменой насыщенных жиров мононенасыщенными и полиненасыщенными, преобладания продуктов растительного происхождения.
Идеальным сценарием является определение уровня ХС у всех лиц в возрасте до 18 лет (скрининг), а еще лучше — в первое десятилетие жизни, что также открыло бы возможности для обследования родителей детей. Возраст до 18 лет (в первое десятилетие жизни) может стать идеальным временным окном не только для установления диагноза наследственного нарушения липидного обмена, но и для начала лечения. Именно такой подход считается экономически эффективным.
Достижение и удержание целевых уровней ХС ЛНП и ТГ является ключевым фактором, влияющим на прогноз и улучшающим сердечно-сосудистые исходы у пациентов как с ССЗ, так и с СД.
Важными целями при лечении дислипидемии являются:
♦ максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смертельных исходов;
♦ коррекция всех модифицируемых факторов риска (курение, избыточная масса тела, ожирение, гипергликемия, артериальная гипертензия (АГ)).
Согласно клиническим рекомендациям 2023 г. существуют следующие подходы к профилактике и лечению дислипидемий1.
Всем лицам старше 40 лет рекомендуется скрининг, включающий анализ крови с определением липидного профиля, для стратификации сердечно-сосудистого риска (ССР) по шкале системной оценки коронарного риска (Systemic Coronary Risk Evaluation, SCORE) 2 (Европейское общество кардиологов (ЕОК) / Европейское общество атеросклероза (ЕОА) IC, уровень достоверности доказательств (УДД) 5, уровень убедительности рекомендаций (УУР) С).
Пациентам с дислипидемией рекомендуется лабораторное исследование с определением уровня глюкозы, креати-нина, мочевины, общего билирубина в крови, определение активности АЛТ, АСТ, КФК в крови и общий (клинический) анализ крови (ЕОК/ЕОА IC, УДД 5, УУР С).
Определение уровня ХС ЛВП в крови рекомендовано всем пациентам для дополнительной оценки риска в системе SCORE2 (ЕОК/ЕОА IC, УДД 5, УУР С), У всех пациентов старше 40 лет рекомендовано определять уровень ХС ЛНП как главный показатель оценки ССР (ЕОК/ЕОА IC, УДД 4, УУР С).
Пациентам высокого / очень высокого риска рекомендуется, кроме уровня ХС ЛНП, рассчитать ХС неЛВП в крови (ЕОК/ЕОА IIaC, УДД 2, УУР В). У пациентов с гипертригли-церидемией (ГТГ), СД, ожирением, метаболическим синдромом также рекомендовано проводить лабораторную оценку ХС неЛВП — для более точной оценки ССР (ЕОК/ ЕОА IC, УДД 1, УУР А).
В случаях, когда трактовка ССР вызывает затруднения (сомнения), в особенности у пациентов с ГТГ, СД, ожирением, метаболическим синдромом, рекомендовано лабора-
1 Клинические рекомендации. Нарушения липидного обмена. (Электронный ресурс.) URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/752_1 (дата обращения: 11.05.2023).
торное исследование уровня атерогенного аполипопроте-ина В100 (ЕОК/ЕОА 1С, УДД 1, УУР А).
Хотя бы раз в жизни у любого взрослого рекомендовано измерить уровень Лп(а). При значении Лп(а)>180 мг/дл риск эквивалентен гетерозиготной СГХС. У пациентов с отягощенным семейным анамнезом рекомендовано измерять Лп(а) для рестратификации риска между умеренным и высоким. Уровень Лп(а)>50 мг/дл ассоциируется с увеличением ССР (ЕОК/ЕОА НаС, УДД 2,УУР В).
Целевые значения ХС неЛВП, ХС ЛНП и ХС ЛВП зависят от категории ССР, тогда как целевые уровни (ЦУ) ТГ едины для всех пациентов вне зависимости от уровня ССР (см. таблицу).
Всем пациентам с дислипидемией рекомендовано дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий (ЕОК/ЕОА НаВ, УДД 1, УУР А). У пациентов с выявленными атеросклеротическими бляшками в сонной или бедренной артерии по данным дуплексного сканирования рекомендовано реклассифицировать категорию риска от низкого и умеренного до высокого с целью эффективного управления определяющими риск факторами (ЕОК/ЕОА ПаВ, УДД 1, УУР А).
У пациентов с коронарным атеросклерозом и значением кальциевого индекса выше 100 единиц по данным КТ сердца рекомендовано реклассифицировать категорию риска от низкого и умеренного до высокого с целью эффективной коррекции факторов риска (ЕОК/ЕОА НаВ, УДД 2, УУР В).
Наличие стеноза более 50% в крупных (магистральных) артериях любого сосудистого бассейна по данным любых инструментальных методов исследования, даже в отсутствие клинических симптомов, также переводит пациента в категорию очень высокого риска.
Лечение нарушений липидного обмена является поэтапным. Необходимо незамедлительно:
♦ оценить общий риск развития ССЗ;
♦ обсудить с пациентом особенности профилактики ССЗ (необходимость непрерывного, пожизненного приема препаратов);
♦ определить ЦУ ХС ЛНП в соответствии с категорией риска;
♦ выбрать из группы статинов препарат, который может обеспечить такой уровень снижения ХС ЛНП, но учитывать, что эффективность и переносимость терапии статина-ми вариабельны, поэтому может потребоваться титрация дозы препарата. Если монотерапия статином не позволяет достичь цели, следует рассмотреть возможность комбинированной терапии, в том числе статина с эзетимибом, предпочтительно в одной таблетке или капсуле (зарегистрированы розувастатин + эзетимиб и аторвастатин + эзетимиб) (у лиц очень высокого риска возможно начать гиполипи-демическую терапию сразу с комбинации статина с эзе-тимибом).
Всем пациентам с дислипидемией рекомендована терапия статином в дозах, необходимых для достижения ЦУ ХС ЛНП (ЕОК/ЕОА 1А, УДД 1,УУР В).
Пациентам, не достигшим ЦУ ХС ЛНП на фоне максимально переносимых доз статинов, следует рассмотреть возможность комбинированной терапии, в том числе статин с эзетимибом, при этом предпочтительно использование фиксированных комбинаций (ФК) (в одной таблетке или капсуле); зарегистрированы розувастатин + эзетимиб и аторвастатин + эзетимиб (ЕОК/ЕОА 1В, УДД 2, УУР А).
Таблица. Целевые и оптимальные значения липидного спектра (ммоль/л)
Категория риска ТГ ХС неЛВП ХС ЛНП ХС ЛВП
Низкий - <3,0
Умеренный <1,7 - <2,6 Мужчины >1,0
Высокий <2,6 <1,8 Женщины >1,2
Очень высокий <2,2 <1,4
У пациентов с очень высоким риском и недостижением ЦУ ХС ЛНП на фоне максимально переносимых доз статина в комбинации с эзетимибом рекомендовано добавить али-рокумаб, эволокумаб или инклисиран с целью вторичной профилактики ССЗ (ЕОК/ЕОА 1А, УДД 1, УУР А).
В случае значительного повышения уровня ХС ЛНП у больных очень высокого риска (выше 4,0 ммоль/л) рекомендуется рассмотреть возможность инициального назначения статина и эзетимиба, предпочтительно в одной таблетке или капсуле (зарегистрированы розуваста-тин + эзетимиб и аторвастатин + эзетимиб) (ЕОК/ЕОА нет, УДД 1, УУР А). Следует не тратить время на титра-цию дозы статина, а сразу назначать ФК статина с эзети-мибом.
В случае значительного повышения уровня ХС ЛНП у больных экстремального или очень высокого риска (выше 5,0 ммоль/л) рекомендуется рассмотреть возможность инициального назначения статина в максимально переносимой дозе + эзетимиб + ингибитор пропроте-ин-конвертазы субтилин/кексин типа 9 (РС8К9): алиро-кумаб, эволокумаб или инклисиран (ЕОК/ЕОА 1А, УДД 1, УУР А). У пациентов с очень высоким риском, без СГХС и при недостижении ЦУ ХС ЛНП на фоне максимально переносимых доз статина с эзетимибом или без него рекомендовано добавить алирокумаб, эволокумаб или инкли-сиран с целью первичной профилактики ССЗ (ЕОК/ЕОА НЬС, УДД 2, УУР А).
Таким образом, статины являются основой терапии пациентов с дислипидемией, имеющей высокие УДД и УРР. У пациентов высокого и очень высокого риска следует применять статины с эзетимибом (предпочтительно использование ФК). В РФ зарегистрированы ФК розувастатин + эзетимиб и аторвастатин + эзетимиб, при необходимости решается вопрос о проведении таргетной терапии. В РФ зарегистрированы ФК розувастатин и эзетимиб в одной капсуле — Розулип® Плюс и ФК аторвастатин и эзетимиб в одной капсуле — Торвазин® Плюс. Возможно использование свободной комбинации статина и эзетимиба европейского качества (препарат Липобон®).
А. Г. Обрезан «Партитура успеха: очарование дуэтом». Коррекция гиперхолестерине-мии внесла наибольший вклад в снижение смертности от ИБС. По данным исследования, проведенного в США, вклад модификации факторов риска и лечения составил 44 и 47% соответственно, при этом вклад снижения общего ХС был наибольшим
и составил 24%, тогда как вклад реваскуляризации и вторичной профилактики после инфаркта миокарда (ИМ) составил 11%.
В ряде исследований было показано, что монотерапия статинами в высоких дозах снижает относительные риски ССО у широкого спектра пациентов.
Остаются нерешенными проблемы дислипидемий. По данным исследования ЭССЕ-РФ, большинство пациентов не достигают ЦУ ХС ЛНП. Среди лиц с очень высоким риском (ИБС) ЦУ ХС ЛНП достигли только 7,7%. Полученные результаты согласуются с результатами исследования DA-VINCI: среди пациентов с подтвержденным АССЗ только 18% достигли целей терапии для очень высокого риска ЕОК/ЕОА 2019 (уровень ХС ЛНП <1,4 ммоль/л).
Пациенты с исходным средним уровнем ХС ЛНП <1,8 ммоль/л имеют дополнительные преимущества от дальнейшего снижения. В метаанализе исследований было показано снижение относительного риска крупных сердечно-сосудистых событий на 21% на фоне дополнительного снижения уровня ХС ЛНП.
Целевые уровни ХС ЛНП в зависимости от уровня ССР определены в клинических рекомендациях «Нарушения липидного обмена». Если наступает сердечно-сосудистое событие или наблюдается прирост атеросклеротиче-ской бляшки (АСБ) на фоне достижения ЦУ, следует снизить уровень показателя еще на 30%.
На дислипидемию влияют различные препараты: фено-фибрат, аторвастатин, розувастатин, ингибитор всасывания ХС эзетимиб. Для достижения рекомендуемого уровня ХС ЛНП требуется комплексная комбинированная терапия. Применение эзетимиба и фибратов позволяет существенно снизить уровень ХС ЛНП.
Причинами остаточного риска при лечении статинами являются повышение экспрессии PCSK9 и провоцируемое статинами компенсаторное увеличение всасывания ХС из кишечника. Эзетимиб блокирует всасывание ХС из кишечника. Таким образом, дуэт статина и эзетимиба позволяет повысить эффективность лечения.
Если на фоне максимально переносимых доз стати-нов ЦУ ХС ЛНП не достигнут, следует добавить эзетимиб (класс I, уровень В). Для вторичной профилактики у пациентов с очень высоким риском, если ЦУ ХС ЛНП не достигнут на фоне максимально переносимых доз статинов и эзетимиба, необходимо добавить ингибитор PCSK9 (класс I, уровень А). Для первичной профилактики у пациентов с очень высоким риском, если ЦУ ХС ЛНП не достигнут на фоне максимально переносимых доз статинов и эзетимиба, следует добавить ингибитор PCSK9 (класс I, уровень С)2.
Терапия статинами умеренной интенсивности снижает уровень ХС ЛНП приблизительно на 30%, статинами высокой интенсивности — на 50%, при добавлении эзетимиба снижение составляет 65%. В то же время при удвоении дозы статинов уровень ХС ЛНП дополнительно снижается лишь на ~6%, а увеличение дозы аторвастатина с 10 до 80 мг приводит к снижению риска на 22% (при этом тренд на развитие сердечно-сосудистых событий с течением времени сохранялся).
В настоящее время существует возможность применения комбинированной гиполипидемической терапии вме-
сто титрации дозы статина. У пациентов с очень высоким и экстремально высоким ССР следует для стартовой терапии использовать «дуэт» статинов и эзетимиба или «трио» статинов, эзетимиба и PCSK9-таргетной терапии.
Комбинация эзетимиба 10 мг и аторвастатина 10 мг снижала уровень ХС ЛНП так же эффективно, как и высоко-дозовая (80 мг/сут) монотерапия аторвастатином — на 5354%. На фоне комбинированной терапии аторвастатином в дозе 20 мг и эзетимибом в дозе 10 мг частота достижения ЦУ ХС ЛНП менее 1,8 ммоль/л была на 29% выше, чем на фоне терапии аторвастатином в дозе 40 мг.
Комбинированная терапия эзетимибом и аторвастати-ном в дозах 10 + 40 мг приводила к более выраженному дополнительному снижению уровня ХС ЛНП по сравнению с удвоением дозы аторвастатина до 80 мг (27% против 11% соответственно, р<0,001). В этом же исследовании было показано более выраженное снижение других компонентов липидного спектра (общий ХС, апоВ, ХС неЛВП, ТГ, ХС ЛВП) на фоне комбинированной терапии.
При оценке эффективности гиполипидемической терапии следует помнить, что «лечение атеросклероза без изменения АСБ — это то же самое, что и лечение АГ без изменения АД».
Влияние комбинированной терапии аторвастатином с эзетимибом на размер бляшки было изучено в исследовании PRECISE-IVUS. При добавлении эзетимиба к стати-ну наблюдали существенно больший регресс бляшки, чем при монотерапии. Желательно контролировать АСБ высокого риска при лечении.
У пациентов очень высокого риска эффективность ФК статина и эзетимиба была выше по сравнению с эффективностью свободной комбинации в отношении ХС ЛНП (среднее снижение уровня ХС ЛНП 28,4% против 19,4% соответственно).
Таким образом, достижение ЦУ липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) обеспечивается приемом ФК аторва-статин + эзетимиб (Торвазин® Плюс) в значительной доле случаев. Сосудистые точки атеросклероза контролируются ФК аторвастатин + эзетимиб. Переносимость ФК аторва-статин + эзетимиб (Торвазин® Плюс) лучше, чем высоко-дозовой монотерапии. ФК показывает лучшие результаты, чем свободная комбинация.
А.С. Алиева «Апофеоз сюжета». Говоря о комбинированной терапии и изменяющихся подходах к лечению, следует отметить, что главным вопросом является вопрос, когда и кому начинать комбинированную терапию. При решении вопроса о начале комбинированной терапии следует оценить, как много времени потребуется, чтобы прийти к ЦУ ХС ЛНП у конкретного пациента. Чем раньше будут достигнуты ЦУ, тем лучше для всех пациентов, однако у пациентов с умеренным ССР есть определенное время для достижения ЦУ, тогда как у пациентов с высоким и очень высоким уровнем риска нет времени для попыток достижения ЦУ ХС ЛНП на фоне монотерапии статинами, поэтому требуется применение комбинированной терапии.
2 Атеросклероз и дислипидемии. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, VII пересмотр. 2020;1(38):7-42. DOI: 10.34687/2219-8202.^.2020.01.0002.
Крайне важна адекватная стратификация ССР, для чего применяется шкала SCORE 2, оценка уровня ХС ЛНП, ТГ, Лп(а).
Высокий риск:
один значимо выраженный фактор риска:
♦ ХС >8 ммоль/л и/или ХС ЛНП >4,9 ммоль/л и/или АД >180/110 мм рт. ст.;
♦ СД без поражения органов-мишеней, СД >10 лет или с факторами риска;
♦ умеренная хроническая болезнь почек (ХБП) со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) 3059 мл/мин/1,73 м2;
♦ СГХС без других факторов риска;
♦ гемодинамически незначимый атеросклероз артерий (стеноз(ы) 25-49%).
Очень высокий риск:
♦ документированное АССЗ, включая перенесенный острый коронарный синдром (ОКС), стабильную стенокардию, чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), коронарное шунтирование (КШ) или другие операции на артериях, инсульт / транзиторную ишемическую атаку, поражения периферических артерий;
♦ СД + поражение органов-мишеней, >3 факторов риска, а также раннее начало СД 1 типа с длительностью >20 лет;
♦ выраженная ХБП с СКФ <30 мл/мин/1,73 м2;
♦ СГХС в сочетании с АССЗ или другими факторами риска;
♦ АССЗ по данным инструментальных обследований — значимая АСБ (стеноз >50%).
В настоящее время сформулирована концепция «кумулятивного бремени атеросклероза», которое зависит не только от значений ХС ЛНП, но и от длительности экспозиции повышенного уровня ХС ЛНП (рис. 1). Таким образом, важна как можно более ранняя коррекция уровня ХС ЛНП, что позволяет скорректировать ССР пациента.
На сегодняшний день гиполипидемическая терапия зачастую начинается при достижении высокого и очень высокого риска, однако все чаще липидологи, кардиологи, терапевты говорят о необходимости начала терапии при субклиническом атеросклерозе, когда 10-летний риск фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий еще не так высок.
В настоящее время в арсенале врача присутствует комбинированная гиполипидемическая терапия. В ряде исследований изучена эффективность комбинаций розувастати-на и эзетимиба (ACTE, MRS-ROZE, I-ROSETTE).
В международном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ACTE оценивали эффективность применения ФК эзетимиб + розувастатин в сравнении с титрацией дозы розувастатина у 400 пациентов с высоким и умеренно высоким ССР, не достигших целевых значений ХС ЛНП. Исследование показало, что при использовании комбинации препаратов с различным механизмом действия была выше доля пациентов, достигших целевых значений ХС ЛНП. Добавление эзетимиба является более эффективной стратегией гиполипидемической терапии, чем повышение дозы розувастатина.
В исследованиях, проведенных за последние 5 лет, для оценки динамики морфологии АСБ на фоне комбинированной гиполипидемической терапии используют внутрисосудистое УЗИ. Показано существенно более выраженное уменьшение объема АСБ за счет уменьшения
X
'5 5
200 мг/дцл /100 мг/дцл У (5 ммоль/л) / (2,6 ммоль/л)./
/ t Порог ИБС
20 40 Возраст (годы) 60 80 100
Рис. 1. Кумулятивное бремя атеросклероза (адапт. из [12]).
Красным обозначено повышение ССР пациента по шкалам SCORE и SCORE 2
Оценка ССР
Очень высокий ССР
Экстремальный ССР*
Стартовая терапия статинами + эзетимиб
V *
Снижение уровня Снижение уровня
ХС ЛНП <50% ХС ЛНП >50%
или ХС ЛНП >1,4 и ХС ЛНП <1,4
ммоль/л ммоль/л
1
Добавить Не требуется
PSCK9 никаких
таргетную дальнейших
терапию действий
Стартовая терапия статинами + эзетимиб PSCK9 таргетная терапия
'Экстремальный ССР
- Инфаркт миокарда в анамнезе + СС-событие/ атеросклероз периферических артерий
- Многососудистое поражение коронарного русла
- СГХС
Рис. 2. Стратегия ранней комбинированной гиполипи-демической терапии у больных с очень высоким ССР (адапт. из [18])
липидного ядра у пациентов, получавших ФК аторвастатин и эзетимиб или ФК розувастатин и эзетимиб, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию статинами.
Применение комбинированной гиполипидемиче-ской терапии в качестве терапии первой линии у пациентов с очень высоким риском было предложено в 2021 г. и в настоящее время входит в консенсус документов (рис. 2).
Основным барьером для эффективного лечения является низкая приверженность терапии (недостаточные дозы препаратов, прерывание лечения). Применение ФК повышает приверженность пациентов лечению. Также возможными путями решения являются адекватная оценка ССР, грамотное ведение и дифференцировка истинной и ложной непереносимости гиполипидемиче-ской терапии и внедрение фиксированной комбинированной терапии.
Эффективность ФК розувастатина 10 мг и эзетимиба 10 мг в капсулах (препарат Розулип® Плюс от компании «ЭГИС») была изучена в исследовании ROSEZE. Также в этом исследовании изучали, как на эффективность препарата влияет его прием в вечерние или утренние часы.
10
0
100
90
р
Г"" 80
1
и 70
с т
X 60
и го ^ 50
:Е <в 40
т
о ^ 30
СО
ГО 20
<В 5 10
0
Начало терапии
I р<0,00001
6 нед.
-39%
59
12 нед.
/ 80% \ А
^^^^^ -50% А Синтез Абсорбция Ингибирование I абсорбции ХС Синтез Абсорбция Ингибирование синтеза ХС Синтез Абсорбция Двойное ингибирование
Рис. 4. Концепция двойного ингибирования холестерина
р<0,00001
Рис. 3. Результаты исследования ROSEZE: снижение уровня ХС ЛНП у пациентов, получавших комбинацию розувастатина 10 мг и эзетимиба 10 мг в капсулах (адапт. из [20])
В рандомизированном открытом одноцентровом исследовании с перекрестным дизайном участвовали пациенты с ИБС и гиперхолестеринемией с исходным уровнем ХС ЛНП >70 мг/дл.
Исследование показало, что низкие дозы розувастатина в комбинации с эзетимибом эффективно и надолго снижали концентрацию ХС ЛНП независимо от времени приема (рис. 3). Абсолютное снижение концентрации ХС ЛНП не отличалось в группах вечернего и утреннего приема.
Н.М. Ахмеджанов «Соло высокого смысла». По данным на 2019 г., РФ входит в тройку стран, лидирующих по летальным исходам от ССЗ, ИБС и инсульта. Коррекция гиперхо-лестеринемии внесла наибольший вклад в снижение смертности от ИБС в США.
Американская кардиологическая ассоциация представила усовершенствованный подход к оценке сердечно-сосудистого здоровья — 8 жизненно важных правил (подход был обновлен по сравнению с парадигмой 2010 г., включавшей
7 правил, за счет добавления «здоровья сна»):
♦ соблюдение диеты;
♦ физическая активность;
♦ ограничение воздействия никотина;
♦ здоровье сна (комфортный сон не менее 8 ч);
♦ поддержание нормального индекса массы тела;
♦ контроль уровня липидов в крови;
♦ контроль уровня глюкозы в крови;
♦ контроль АД.
К сожалению, в реальной жизни приверженность здоровому образу жизни достигается с трудом во всем мире. Так, по данным исследования, проведенного в США, приверженность ко всем пяти (употребление фруктов и овощей, регулярные физические нагрузки, отсутствие ожирения, умеренное потребление алкоголя и отказ от курения) компонентам здорового образа жизни сократилась достоверно с 15 до 8% за период с 1988 по 2006 г.
С учетом сказанного выше зачастую необходима медикаментозная коррекция уровня липидов. В настоящее время принята концепция двойного ингибиро-
вания ХС (рис. 4). Если блокировать только синтез ХС, то по механизму обратной связи усиливается его всасывание, если блокировать только всасывание ХС, то повышается его синтез. Таким образом, наиболее эффективной является комбинированная терапия. Использование комбинации статина и эзетимиба является патогенетически обоснованным и экономически выгодным.
Доказаны плейотропные эффекты эзетимиба:
♦ I концентрации маркеров оксидативного стресса в крови и моче;
♦ I уровня С-реактивного белка (-27%, р<0,01);
♦ I инсулинорезистентности (ИР -36%, индекс НОМА -39%; р<0,01) при СД 2;
♦ I фактора некроза опухоли а (р<0,01);
♦ I экскреции с мочой альбумина (р<0,01).
Эффективность комбинации статинов и эзетимиба
доказана в клинических исследованиях. Исследование IMPROVE-IT показало, что комбинированная терапия эзе-тимибом/симвастатином приводила к уменьшению частоты развития нелетального ИМ и нелетального инсульта по сравнению с монотерапией симвастатином на 13 и 20% соответственно. В исследовании приняли участие 18 144 пациента с высоким риском развития ОКС. Средний уровень ХС ЛНП через 1 год составил 53,2 мг/дл в группе комбинированной терапии эзетимиб + симва-статин в дозе 10/40 мг и 69,9 мг/дл в группе монотерапии симвастатином в дозе 40 мг (р<0,001). Абсолютная частота событий составила 32,7% в группе комбинированной терапии эзетимиб + симвастатин в дозе 10/40 мг и 34,7% в группе монотерапии симвастатином в дозе 40 мг (р=0,016).
Комбинированная терапия эзетимибом и симваста-тином приводила к уменьшению относительного риска развития основных сердечно-сосудистых событий на 6,4% по сравнению с монотерапией симвастати-ном через 7 лет наблюдения. Комбинированная терапия эзетимибом и симвастатином приводила к уменьшению частоты развития нелетального ИМ и нелетального инсульта по сравнению с монотерапией симвастатином. Значимых различий между группами терапии в отношении заранее заданных конечных точек для оценки безопасности выявлено не было. Эзетимиб + симваста-тин — дополнительное снижение уровня ХС ЛНП на 24% по сравнению с монотерапией симвастатином через 1 год применения.
Статин-ассоциированные мышечные симптомы являются частыми нежелательными явлениями на фоне терапии статинами (от 3-5% в РКИ до 20% в наблюдательных исследованиях). У пациентов, которые не переносят ста-
ЛИПОБОН
Розувастатнн Эзетимиб
Эзетимиб
Первая комбинация
розувастатина и эзетимиба в одной капсуле1
Первая и единственная комбинация
аторвастатина и эзетимиба в одной капсуле2
Новый эзетимиб
европейского качества3
С инструкцией по медицинскому применению препарата РОЗУЛИП® ПЛЮС
можно ознакомиться по ссылке:
С инструкцией по медицинскому применению препарата ТОРВАЗИН® ПЛЮС
можно ознакомиться по ссылке:
С инструкцией по медицинскому применению препарата ЛИПОБОН®
можно ознакомиться по ссылке:
1. Данные IQVIA, октябрь 2019.
2. https://grls.rosminzdravju/GRI^.aspx?RegNumber=&MnnR=%d1%8d%dO%b7%dO%b
0®type=1 %2c6&pageSize=10&order=Registered&orderType=desc&pageNum=1. Дата доступа: 15.02.2023.
3. Инструкция по применению лекарственного препарата Липобон®. Регистрационное удостоверение Jin-№(000387)-(PrRU).
ООО «ЭГИС-РУС«
Россия, 121552, г. Москва, ул. Ярцевская, д. 19, блок В, этаж 13 Телефон: +7 (495) 363-39-66; Факс: +7 (495) 789-66-31 E-mail: moscow@egis.ru, www: ru.egis.health
Материал предназначен исключительно для медицинских и фармацевтических работников.
Реклама
в группе риска
Контроль 1695 1582 1418 1217 887 383 Эзетимиб 1716 1617 1445 1219 897 387
Рис. 5. Совокупность атеросклеротических сердечнососудистых событий (внезапная сердечная смерть, ИМ, ЧКВ либо АКШ и/или инсульт) по данным исследования EWTOPIA 75 (адапт. из [26])
тины, возможно применение только эзетимиба. Так, в исследовании EWTOPIA 75 было показано, что монотерапия эзетимибом позволяла снижать риск сердечно-сосудистых событий более чем на треть (внезапная сердечная смерть, ИМ, ЧКВ либо АКШ и/или инсульт) у пациентов, возраст которых на момент включения в исследование составлял 75 лет и старше (средний возраст 80,6±4,7 года) (рис. 5). Группа монотерапии эзетимибом и группа контроля, в которой пациенты не получали эзетимиб, были сопоставимы по нежелательным явлениям.
По данным систематического обзора и метаанализа показана сопоставимая безопасность эзетимиба, плацебо и других гиполипидемических лекарственных средств.
Таким образом, на сегодняшний день применение ста-тинов и эзетимиба как в фиксированных (Розулип® Плюс, Торвазин® Плюс), так и в свободных комбинациях (новый эзетимиб европейского качества Липобон®) является эффективной и доступной терапией пациентов с дислипиде-миями.
Литература
1. Ray K.K., Ference B.A., Severin T. et al. World Heart Federation Cholesterol Roadmap 2022. Glob Heart. 2022;17(1):75. DOI: 10.5334/gh.1154.
2. Ford E.S., Ajani U.A., Croft J.B. et al. Explaining the decrease in U.S. deaths from coronary disease, 1980-2000. N Engl J Med. 2007;356(23):2388-2398. DOI: 10.1056/ NEJMsa053935.
3. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial--Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003;361(9364):1149-1158. DOI: 10.1016/S0140-6736(03)12948-0.
4. Colhoun H.M., Betteridge D.J., Durrington P.N. et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364(9435):685-696. DOI: 10.1016/S0140-6736(04)16895-5.
5. Athyros V.G., Papageorgiou A.A., Mercouris B.R. et al. Treatment with atorvastatin to the National Cholesterol Educational Program goal versus 'usual' care in secondary coronary heart disease prevention. The GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) study. Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-228. DOI: 10.1185/030079902125000787.
6. Sabatine M.S., Wiviott S.D., Im K. et al. Efficacy and Safety of Further Lowering of Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Patients Starting With Very Low Levels: A Meta-analysis. JAMA Cardiol. 2018;3(9):823-828. DOI: 10.1001/jamacardio.2018.2258.
7. Ballantyne C.M., Houri J., Notarbartolo A. et al. Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial. Circulation. 2003;107(19):2409-2415. DOI: 10.1161/01. CIR.0000068312.21969.C8.
8. Wu N.Q., Guo Y.L., Zhu C.G. et al. Comparison of statin plus ezetimibe with double-dose statin on lipid profiles and inflammation markers. Lipids Health Dis. 2018;17(1):265. DOI: 10.1186/s12944-018-0909-z.
9. Tsujita K., Sugiyama S., Sumida H. et al. Impact of Dual Lipid-Lowering Strategy With Ezetimibe and Atorvastatin on Coronary Plaque Regression in Patients With Percutaneous Coronary Intervention: The Multicenter Randomized Controlled PRECISE-IVUS Trial. J Am Coll Cardiol. 2015;66(5):495-507. DOI: 10.1016/j. jacc.2015.05.065.
10. Masana L., Plana N., Andreychuk N., Ibarretxe D. Lipid lowering combination therapy: From prevention to atherosclerosis plaque treatment. Pharmacol Res. 2023;190:106738. DOI: 10.1016/j.phrs.2023.106738.
11. Lawler P.R., Bhatt D.L., Godoy L.C. et al. Targeting cardiovascular inflammation: next steps in clinical translation. Eur Heart J. 2021;42(1):113-131. DOI: 10.1093/ eurheartj/ehaa099.
12. Braunwald E. How to live to 100 before developing clinical coronary artery disease: a suggestion. Eur Heart J. 2022;43(4):249-250. DOI: 10.1093/eurheartj/ehab532.
13. Bays H.E., Davidson M.H., Massaad R. et al. Safety and efficacy of ezetimibe added on to rosuvastatin 5 or 10 mg versus up-titration of rosuvastatin in patients with hypercholesterolemia (the ACTE Study). Am J Cardiol. 2011;108(4):523-530. DOI: 10.1016/j.amjcard.2011.03.079.
14. Kim K.J., Kim S.H., Yoon Y.W. et al. Effect of fixed-dose combinations of ezetimibe plus rosuvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: MRS-ROZE (Multicenter Randomized Study of ROsuvastatin and eZEtimibe). Cardiovasc Ther. 2016;34(5):371-382. DOI: 10.1111/1755-5922.12213.
15. Hong S.J., Jeong H.S., Ahn J.C. et al. A Phase III, Multicenter, Randomized, Double-blind, Active Comparator Clinical Trial to Compare the Efficacy and Safety of Combination Therapy With Ezetimibe and Rosuvastatin Versus Rosuvastatin Monotherapy in Patients With Hypercholesterolemia: I-ROSETTE (Ildong Rosuvastatin & Ezetimibe for Hypercholesterolemia) Randomized Controlled Trial. Clin Ther. 2018;40(2):226-241. DOI: 10.1016/j.clinthera.2017.12.018.
16. Oh P.C., Jang A.Y., Ha K. et al. Effect of Atorvastatin (10 mg) and Ezetimibe (10 mg) Combination Compared to Atorvastatin (40 mg) Alone on Coronary Atherosclerosis. Am J Cardiol. 2021;154:22-28. DOI: 10.1016/j.amjcard.2021.05.039.
17. Masuda J., Tanigawa T., Yamada T. et al. Effect of combination therapy of ezetimibe and rosuvastatin on regression of coronary atherosclerosis in patients with coronary artery disease. Int Heart J. 2015;56(3):278-285. DOI: 10.1536/ihj.14-311.
18. Ray K.K., Reeskamp L.F., Laufs U. et al. Combination lipid-lowering therapy as firstline strategy in very high-risk patients. Eur Heart J. 2022 ;43(8):830-833. DOI: 10.1093/ eurheartj/ehab718.
19. Averna M., Banach M., Bruckert E. et al. Practical guidance for combination lipid-modifying therapy in high- and very-high-risk patients: A statement from a European Atherosclerosis Society Task Force. Atherosclerosis. 2021;325:99-109. DOI: 10.1016/j. atherosclerosis.2021.03.039.
20. Obonska K., Kasprzak M., Tymosiak K. et al. Low dose of ROSuvastatin in combination with EZEtimibe effectively and permanently reduce low density lipoprotein cholesterol concentration independently of timing of administration (ROSEZE): A randomized, crossover study — preliminary results. Cardiol J. 2021;28(1):58-66. DOI: 10.5603/CJ.a2020.0166.
21. Heart Disease and Stroke Statistics — 2019 Update: A Report From the American Heart Association.
22. Lloyd-Jones D.M., Allen N.B., Anderson C.A.M. et al. Life's Essential 8: Updating and Enhancing the American Heart Association's Construct of Cardiovascular Health: A Presidential Advisory From the American Heart Association. Circulation. 20222;146(5):e18-e43. DOI: 10.1161/CIR.0000000000001078.
23. King D.E., Mainous A.G. 3rd, Carnemolla M., Everett C.J. Adherence to healthy lifestyle habits in US adults, 1988-2006. Am J Med. 2009;122(6):528-534. DOI: 10.1016/j. amjmed.2008.
24. Cannon C.P., Blazing M.A., Giugliano R.P. et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015;372(25):2387-2397. DOI: 10.1056/ NEJMoa1410489.
25. Ouchi Y., Sasaki J., Arai H. et al. Ezetimibe Lipid-Lowering Trial on Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Disease in 75 or Older (EWTOPIA 75): A Randomized, Controlled Trial. Circulation. 2019;140(12):992-1003. DOI: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.118.039415.
26. Wang Y., Zhan S., Du H. et al. Safety of ezetimibe in lipid-lowering treatment: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials and cohort studies. BMJ Med. 2022;1(1):e000134. DOI: 10.1136/bmjmed-2022-000134.
