CC BY
70DOI: 10.24412/2076-4189-2023-12836 Система КООрДИНаТ
Новый вектор снижения сердечно-сосудистого риска -интенсивная гиполипидемическая терапия
Ю.А. Карпов
В новых российских рекомендациях "Нарушения липидного обмена" для пациентов с очень высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний были значительно расширены возможности назначения комбинированной гиполипиде-мической терапии. Эксперты рекомендуют комбинированную терапию статин + эзетимиб в качестве первого шага для пациентов с очень высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Комбинация розувастатина и эзетимиба, лекарств с разными механизмами действия, в одном препарате обеспечивает более выраженное снижение уровня холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), а упрощение схемы лечения за счет уменьшения количества таблеток способствует улучшению приверженности терапии. У 412 пациентов с очень высоким и высоким сердечно-сосудистым риском и неконтролируемым ХС ЛПНП на фоне приема розувастатина 20 и 10 мг или эквивалентных доз других статинов назначение фиксированной комбинации розувастатина с эзетимибом в дозе 10/10, 20/10 или 40/10 мг привело к более выраженному снижению уровня ХС ЛПНП, чем при увеличении дозы розувастатина. Это позволяет большему количеству пациентов достичь целевых показателей ХС ЛПНП при сопоставимой безопасности. Улучшение приверженности к липидснижающей терапии связано со снижением риска фатальных/нефатальных сердечно-сосудистых событий.
Ключевые слова: холестерин липопротеидов низкой плотности, высокий и очень высокий сердечно-сосудистый риск, статины, фиксированная комбинация розувастатина и эзетимиба, приверженность терапии.
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти в современном мире, в том числе в Российской Федерации [1]. Дислипидемия, особенно гиперхолестеринемия (ГХС), является ключевым фактором риска развития ССЗ [2]. По данным крупнейшего эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ, проведенного в 13 регионах РФ и включавшего 21 048 пациентов с артериальной гипертонией (АГ), распространенность ГХС (уровень общего холестерина (ХС) >5,0 ммоль/л) в среднем составила 58% [3]. Гиполипидемическая терапия, такая как применение статинов, направленная на снижение синтеза эндогенного ХС, приводит не только к снижению уровня ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), но и к уменьшению риска развития ССЗ и их осложнений [4]. Вместе с тем исследования показали, что у многих пациентов, особенно группы очень высокого риска (ОВР), например с ишемиче-ской болезнью сердца (ИБС), не достигаются рекомендуемые целевые показатели ХС ЛПНП при монотерапии стати-нами [5, 6]. При этом в последние годы реализуется курс, направленный на интенсификацию гиполипидемической терапии, достижение более низких целевых уровней ХС ЛПНП [4, 7]. Если в 1997 г. в первых клинических рекомендациях по стабильной стенокардии Европейского общества кардиологов (ЕОК) в качестве целевого показателя ХС ЛПНП у пациентов с ИБС был указан уровень 2,6 ммоль/л,
Юрий Александрович Карпов - докт. мед. наук, профессор, рук. отдела ангиологии ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова" Минздрава России, Москва. Контактная информация: [email protected]
для достижения которого рекомендовались статины, то в настоящее время рекомендуется уровень <1,4 ммоль, а в ряде случаев еще более низкий уровень (табл. 1) [4, 7, 8].
У пациентов с дислипидемиями, не достигших целевых показателей ХС ЛПНП, рекомендуется добавление к терапии статинами эзетимиба, который тормозит всасывание ХС в кишечнике [4, 7]. Установлено, что при монотерапии эзетимибом у пациентов с ГХС достигается снижение уровня ХС ЛПНП на 15-22%, а его добавление к проводимой терапии статинами приводит к дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП еще на 21-27% [4]. При назначении статинов средней (розувастатин 5-10 мг, аторвастатин 10-20 мг) и высокой (розувастатин 20-40 мг, аторвастатин 40-80 мг) интенсивности действия ожидается снижение уровня ХС ЛПНП в среднем на 30 и 50% соответственно, а применение высокоинтенсивных статинов в сочетании с эзетимибом приводит к более выраженному снижению уровня ХС ЛПНП, практически на 65% [4]. Гиполипиде-мическая эффективность комбинированной терапии ста-тин + эзетимиб была изучена и доказана в различных популяциях пациентов [9-12]. Следует особо отметить, что в исследовании IMPROVE-IT добавление эзетимиба к терапии симвастатином приводило к значимому снижению риска сердечно-сосудистой смерти и сердечно-сосудистых событий по сравнению с монотерапией симвастатином у пациентов после инфаркта миокарда [13]. При недостижении целевого уровня ХС ЛПНП после приема стартовой дозы статина можно пойти по пути увеличения дозы статина или по пути присоединения эзетимиба. В этой ситуации следует помнить о результатах 6-недельного рандомизирован-
А-
Таблица 1. Тактика ведения пациента в зависимости от сердечно-сосудистого риска и уровня ХС [7]
Риск Уровень ХС ЛПНП у пациента, не получавшего гиполипидемической терапии, ммоль/л
<1,4 1,4-<1,8 1,8-<2,6 2,6-<3,0 I 3,0-<4,9 >4,9
Первичная профилактика
Низкий ОЖ* ОЖ ± МТ** ОЖ + МТ***
Умеренный ОЖ* ОЖ ± МТ** ОЖ + МТ***
Высокий ОЖ ОЖ ± МТ** ОЖ + МТ***
Очень высокий ОЖ* ОЖ ± МТ** ОЖ + МТ***
Вторичная профилактика
Очень высокий ОЖ ± МТ** ОЖ + МТ***
* Лечение не требуется, рекомендуется поддержание здорового образа жизни и контроль факторов риска. ** Рекомендуется поддержание здорового образа жизни и, возможно (по решению врача), назначение липидснижающей терапии, если целевой уровень ХС ЛПНП не достигнут. *** Рекомендуется поддержание здорового образа жизни и одновременное назначение липидснижающей терапии. Примечание. У больных ССЗ терапия статинами назначается вне зависимости от уровня ХС. Обозначения: МТ - медикаментозная терапия, ОЖ - образ жизни.
ного двойного слепого клинического исследования ACTE, в котором у лиц с ГХС лечение розувастатином и эзетими-бом привело к значительно большему снижению уровня ХС ЛПНП по сравнению с удвоением дозы розувастатина (разница составила 15,2%; p < 0,001) [14].
Когда и кому следует назначать комбинированную терапию статин + эзетимиб?
Одним из главных принципов гиполипидемической терапии является как можно более раннее назначение лечения, сразу после установления необходимости контроля
Таблица 2. Интенсивность терапии статинами [7]
Таблица 3. Пациенты с ОВР ССЗ [7]
ХС ЛПНП. До последнего времени рекомендовалось последовательное усиление статинотерапии с увеличением доз, а присоединение эзетимиба рассматривалось при недостижении целевого уровня ХС ЛПНП на фоне приема максимальных доз статинов с учетом переносимости. В этой ситуации выход на контроль липидных показателей мог растягиваться на несколько месяцев, а чаще всего и на более длительный период.
В новых российских клинических рекомендациях указывается, что всем пациентам с дислипидемией рекомендована терапия статином в дозах, необходимых для достижения целевого уровня ХС ЛПНП, в соответствии со степенью сердечно-сосудистого риска [7]. В табл. 2 приведены дозы статинов для интенсивного и умеренного снижения уровня ХС ЛПНП. У пациентов, не достигших целевого уровня ХС ЛПНП на фоне приема максимально переносимых доз статинов, следует рассмотреть возможность комбинированной терапии, в том числе сочетанием статина с эзе-тимибом, предпочтительно в одной таблетке или капсуле (зарегистрированы розувастатин + эзетимиб и аторваста-тин + эзетимиб). Эта позиция согласуется с аналогичными европейскими рекомендациями [4].
Принципиально новой является следующая рекомендация: в случае значительного повышения уровня ХС ЛПНП (>4,0 ммоль/л) у больных с ОВР предлагается рассмотреть возможность инициального назначения статина и эзе-тимиба, предпочтительно в одной таблетке или капсуле (зарегистрированы розувастатин + эзетимиб и аторваста-тин + эзетимиб), - с самым высоким уровнем рекомендаций и доказательств по российской шкале (уровень убедительности рекомендаций А, уровень достоверности доказательств I) [7]. Следует также отметить, что в случае значительного повышения уровня ХС ЛПНП (>5,0 ммоль/л) у больных с экстремальным риском или ОВР рекомендуется рассмотреть возможность инициального назначения стати-
• Документированное АССЗ, клинически
или по результатам обследования, включая ОКС, ИБС, ЧКВ, КШ или другие операции на артериях, инсульт/ТИА, поражения периферических артерий
• Атеросклеротическое ССЗ по данным обследований -значимая АСБ (стеноз >50%)
• Сахарный диабет + поражение органов-мишеней, >3 ФР, а также раннее начало СД с длительностью >20 лет
• Хроническая болезнь почек с СКФ <30 мл/мин/1,73 м2
• Семейная ГХС в сочетании с ФР
• SCORE2 >7,5% (<50 лет), >10% (50-69 лет), >15% (>70 лет)
Обозначения: АСБ - атеросклеротическая бляшка, КШ - коронарное шунтирование, оКс - острый коронарный синдром, ЧКВ -чрескожное коронарное вмешательство, СД - сахарный диабет, СКФ - скорость клубочковой фильтрации, ТИА - транзиторная ишемическая атака, ФР - фактор риска, SCORE - Systematic COronary Risk Evaluation (системная оценка коронарного риска).
Суточная доза статина высокой интенсивности для снижения уровня ХС ЛПНП >50% Суточная доза статина умеренной интенсивности для снижения уровня ХС ЛПНП от 30 до <50%
Аторвастатин - 40-80 мг Розувастатин - 20-40 мг Аторвастатин - 10-20 мг Питавастатин - 2-4 мг Розувастатин - 5-10 мг Симвастатин - 20-40 мг
на в максимально переносимой дозе вместе с сочетанием эзетимиба и ингибитора пропротеиновой конвертазы суб-тилизин-кексина типа 9 (РСSК9) (алирокумаба (ЕОК/ЕОА (Европейское общество атеросклероза) 1А), эволокумаба (ЕОК/ЕОА 1А)) или инклисирана (модифицированная двух-цепочечная интерферирующая рибонуклеиновая кислота (ЕОК/ЕОА нет)). Впервые в клинических рекомендациях предлагается старт комбинированной липидснижающей терапии в составе статина с эзетимибом у пациентов с ОВР ССЗ. Согласно российским клиническим рекомендациям, к этой категории относят пациентов с установленным ранее атеросклеротическим ССЗ (АССЗ), под которым подразумевают все проявления ИБС, ишемический инсульт или транзиторное нарушение мозгового кровообращения, атеросклероз артерий нижних конечностей и другие состояния (табл. 3).
Как уже отмечалось выше, монотерапия статинами, даже с самым выраженным действием, у многих пациентов является недостаточной для достижения целей, рекомендуемых в настоящее время. На сегодняшний день нет сомнений в том, что достигнутая сердечно-сосудистая польза зависит не от механизма, благодаря которому снижается уровень ХС ЛПНП, а от выраженности его снижения, и это дает возможность преодолеть несоответствие между рекомендуемым и достигнутым уровнем ХС ЛПНП в клинической практике. Для этого необходимо кардинально изменить подход к инициации липидснижающей терапии. В этой ситуации европейские эксперты предлагают сместить парадигму для пациентов с ОВР с "интенсивной ста-тинотерапии в первую очередь" на "интенсивную гиполи-пидемическую терапию" [15]. Это означает, что уровень ХС ЛПНП должен быть снижен у пациентов с ОВР эффективно, прагматично и без задержек. Данные исследований по изучению эффективности гиполипидемической терапии, выполненных за последнее 10-летие, позволили проводить точную количественную оценку ожидаемого среднего снижения уровня ХС ЛПНП для указанной стратегии и надежно прогнозировать достижение определенного уровня ХС ЛПНП в конкретной клинической ситуации у пациентов с ОВР. Первым шагом в этом новом алгоритме для пациентов с ОВР является начало комбинированной терапии статина-ми и эзетимибом для достижения значительного снижения уровня ХС ЛПНП (на >50%) сразу в качестве практического стандарта лечения (рис. 1). Если у пациента не достигаются рекомендованное снижение уровня ХС ЛПНП на >50% и его уровень <1,4 ммоль/л, присоединяют следующую линию гиполипидемической терапии - PCSK9-таргетную терапию (либо моноклональные антитела ингибиторы PCSK9, либо малая интерферирующая РНК). У пациентов с непереносимостью статинов первым этапом режима терапии также должна быть комбинированная терапия, например эзетимибом и PCSK9-таргетными препаратами. По аналогии с большей эффективностью фиксированных
Очень высокий риск Экстремальный риск
1 ±
Статин + эзетимиб Статин + эзетимиб + + ингибитор РСБК9
Снижение <50% или ХС ЛПНП >1,4 ммоль/л Снижение >50% или ХС ЛПНП <1,4 ммоль/л
1
Добавить ингибитор РСБК9 Продолжить терапию
Рис. 1. Новый алгоритм медикаментозной терапии для достижения целевого уровня ХС ЛПНП у пациентов с ОВР и экстремальным риском ССЗ (адаптировано из [15]).
n = 1639
п = 796
Рис. 2. Снижение уровня ХС ЛПНП после инициации терапии эзетимибом в составе ФК или в свободной комбинации со статином [16]. ВР - высокий риск.
комбинаций (ФК) антигипертензивных препаратов в отношении достижения целевого артериального давления, ФК липидснижающих препаратов снижают уровень ХС ЛПНП более эффективно по сравнению с их свободной комбинацией, что связано с более высокой приверженностью терапии и, в конечном счете, со снижением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [16, 17]. Как показано на рис. 2, в группе пациентов, которым была сразу назначена ФК статина с эзетимибом, уровень ХС ЛПНП снизился статистически значимо более выраженно, чем в группе получавших такую же терапию в свободной комбинации (на 28,4% против 19,4%; р < 0,001) [16].
Для пациентов с ОВР или экстремальным риском ССЗ следует рассмотреть возможность стартового назначения не только двойной комбинации, но и комбинации 3 липид-снижающих препаратов с разным механизмом действия еще во время пребывания в стационаре, до выписки после острого события (например, повторного инфаркта миокарда или ишемического инсульта в течение последних 2 лет) (см. рис. 1) [15]. Так как относительная выгода от допол-
Пациенты с ОВР ССЗ (п = 244)
ХС ЛПНП 2,6-4,9 ммоль/л
Пациенты с BP ССЗ (п = 208)
в конце фазы run-in ФК Р10/Э10
Р10 п
Р20
Этапы исследования
Скрининг Неделя -8 до -6 Стабилизация run-in Неделя -6 до 0 Рандомизация и двойной слепой период Неделя -6 до 0 Безопасность follow-up Неделя 6 до 8
Рис. 3. Дизайн рандомизированного контролируемого исследования 3-й фазы по оценке эффективности и безопасности новой формы препарата Зенон (комбинация фиксированных доз розувастатина/эзетимиба) при первичной ГХС, неадекватно контролируемой статинами [18].
нительного снижения уровня ХС ЛПНП наполовину больше в 1-й год лечения по сравнению с последующими годами, логично, что в 1-й год после инфаркта миокарда требуется более интенсивное абсолютное снижение уровня ХС ЛПНП. В такой ситуации, если необходимо снижение уровня ХС ЛПНП от исходного до целевого >80%, целесообразно немедленное добавление PCSK9-таргетной терапии, поскольку маловероятно, что это будет достигнуто только с помощью комбинации статина с эзетимибом.
Новые исследования ФК розувастатина и эзетимиба
Рекомендация по назначению комбинированной ли-пидснижающей терапии пациентам с ОВР ССЗ для более эффективного достижения целевых уровней ХС ЛПНП предполагает создание большего количества ФК статина с эзетимибом. Недавно были опубликованы результаты исследования 3-й фазы по оценке эффективности и безопасности препарата Зенон - комбинации фиксированных доз розувастатина/эзетимиба (Р/Э) при первичной ГХС, неадекватно контролируемой статинами [18]. Это многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое параллельное исследование ФК Р/Э, включавшее лиц с ОВР или высоким риском (ВР) ССЗ с неадекватно контролируемой ГХС при приеме стабильной суточной дозы 20 или 10 мг розувастатина или эквивалентной дозы другого статина. Основная цель исследования - продемонстрировать превосходство ФК Р/Э по сравнению с розува-статином 40 и 20 мг в виде монотерапии в снижении уровня ХС ЛПНП через 6 нед терапии.
Был проведен скрининг пациентов в 72 медицинских центрах в Болгарии, Чехии, Италии, Мексике, Польше, России, Словакии и Украине. К группе ОВР относили пациентов с любым из следующих состояний: ССЗ, документирован-
ные клинически; ССЗ, однозначно подтвержденные при визуализации, включая значительные атеросклеротические бляшки по данным коронарной ангиографии или ультразвукового исследования сонных артерий; сахарный диабет с поражением органов-мишеней, таким как протеинурия, или с основным фактором риска, таким как курение, выраженная ГХС или выраженная АГ; тяжелая хроническая болезнь почек (ХБП) со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1,73 м2; с 10-летним риском первого смертельного ССЗ >10%. К группе ВР относили пациентов с любым из следующих состояний: значительно выраженный фактор риска, например уровень ХС >8 ммоль/л или артериальное давление 180/110 мм рт. ст.; пациенты с сахарным диабетом, не отнесенные к группе ОВР (за исключением молодых пациентов с сахарным диабетом 1-го типа и пациентов без основных факторов риска); ХБП средней тяжести (СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2); с 10-летним риском первого смертельного ССЗ от 5 до <10%. Оценивалась эффективность ФК 3 доз розувастатина - 10, 20 и 40 мг (Р10, Р20, Р40) в сочетании с эзетимибом 10 мг (Э10).
Основной целью исследования было продемонстрировать превосходство Р40/Э10 по сравнению с монотерапией Р40, а также превосходство Р20/Э10 и Р10/Э10 по сравнению с приемом Р40 и Р20, соответственно, в снижении уровня ХС ЛПНП через 6 нед. Вторичной целью исследования было сравнить Р10/Э10 и Р20/Э10 с плановым лечением Р10 и Р20, соответственно, с точки зрения снижения уровня ХС ЛПНП; оценить долю пациентов, у которых был достигнут целевой уровень ХС ЛПНП; оценить эффективность терапии по другим липидным параметрам и безопасность всех вариантов ФК.
В исследование было включено 244 пациента группы ОВР и 208 пациентов группы ВР. Семь участников прекратили лечение из-за нежелательных явлений: 3 пациента
с ОВР (3,8%) в группе Р40/Э10, 2 пациента с ОВР (2,4%) в группе Р20/Э10 и 2 пациента с ВР (1,9%) в группе Р20. По 1 участнику с ОВР в группе Р40/Э10 и в группе Р40 преждевременно прекратили лечение по "другой причине", не связанной с безопасностью. На рис. 3 представлен дизайн исследования, включавшего период стабилизации продолжительностью 6 нед и периоды рандомизации и двойного слепого наблюдения продолжительностью 6 нед. В конце периода стабилизации, на протяжении которого пациенты групп ОВР и ВР получали Р20 и Р10 мг соответственно, была проведена рандомизация отдельно для групп ОВР и ВР. Участники группы ОВР с уровнем ХС ЛПНП 1,8-4,1 ммоль/л были рандомизированы в соотношении 1 : 1 : 1 для получения Р20/Э10, Р40/Э10 или монотерапии Р40. Участники группы ВР с уровнем ХС ЛПНП 2,6-4,9 ммоль/л были рандомизированы в соотношении 1 : 1 для получения Р10/Э10 или монотерапии Р20.
У пациентов с ОВР наблюдалось более выраженное снижение уровня ХС ЛПНП к 6-й неделе на фоне терапии Р40/Э10 и Р20/Э10 по сравнению с монотерапией увеличенной до 40 мг дозой розувастатина - в среднем на 19,7% (95% доверительный интервал (ДИ) 29,5-9,9; p < 0,001) и на 12,3% (95% ДИ 22,1-2,4; p < 0,015) соответственно (рис. 4). У пациентов с ВР также отмечалось более выраженное снижение уровня ХС ЛПНП на фоне терапии Р10/Э10 по сравнению с монотерапией увеличенной до 20 мг дозой розувастатина. У пациентов с ОВР уровень ХС ЛПНП к 6-й неделе в среднем снизился на 34,3% в группе Р40/Э10, на 26,9% в группе Р20/Э10 и на 14,6% в группе Р40.
Доля пациентов с ОВР, у которых был достигнут целевой уровень ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л на 6-й неделе, была значительно больше (р < 0,001) в группах Р40/Э10 (76,9%) и Р20/Э10 (59,5%), чем в группе Р40 (41,0%) (рис. 5). Таким образом, для этой конечной точки было продемонстрировано превосходство ФК Р40/Э10 и Р20/Э10 в сравнении с монотерапией Р40. Доля пациентов с ВР с уровнем ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л на 6-й неделе была большей в группе Р10/Э10 (66,0%), чем в группе монотерапии Р20 (55,7%).
В исследовании был проведен дополнительный анализ, который показал, что целевые уровни ХС ЛПНП по обновленным, более строгим критериям (<1,4 ммоль/л для пациентов с ОВР и <1,8 ммоль/л для пациентов с ВР) к 6-й неделе в группе ОВР на фоне приема ФК Р40/Э10 были достигнуты у 51,3% участников и на фоне приема ФК Р20/Э10 - у 35,4%, что было больше, чем в группе Р40 (у 24,4%) (см. рис. 5). В группе ВР эти значения также оказались выше на фоне применения ФК Р10/Э10 (39,2%), чем при использовании монотерапии Р20 (32,0%). Присоединение эзетимиба к розувастатину не повлияло на безопасность терапии по сравнению с монотерапией розувастати-ном (табл. 4)
Таким образом, у пациентов с ОВР и ВР и неконтролируемым ХС ЛПНП на фоне приема розувастатина 20
о
ц
* Ä m d о аз
о. х >- .,-
s е is
M
u
0
-5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 -40
Пациенты с ОВР Р40/Э10 Р20/Э10 Р40
Пациенты с ВР Р10/Э10 Р20
-14,62
-26,90
-34,28 I_
р = 0,015
-27,02
-21,82
р = 0,306
р< 0,001*
Рис. 4. Результаты исследования препарата Зенон: первичная конечная точка. МНК - метод наименьших квадратов, СО - стандартная ошибка. Здесь и на рис. 5: * - статистически значимо для фиксированного иерархического подхода, используемого для обеспечения надежного контроля общей частоты ошибок I типа на уровне 0,05 [18].
о
II
CD
Я
а
о
се
(а) 100
90 80
^ 70 60 50 40 30 20 10 0
(б) 100
90 80
* 70
m
I 60
m
50 40 30 20 10 0
р< 0,001*
76,9
р< 0,001*
59,5
41,0
Р40/Э10
Р20/Э10
Р40
=г пз с
о; §
сг
р < 0,001
51,3
р = 0,031
35,4
24,4
Р40/Э10 Р20/Э10
Р40
Рис. 5. Частота достижения уровней ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л (а) и <1,4 ммоль/л (б) у пациентов с ОВР на фоне терапии Р40/Э10 и Р20/Э10 в сравнении с показателями на фоне терапии Р40 [18].
Таблица 4. Результаты по безопасности: сопоставимый профиль безопасности ФК Р/Э Зенон и розувастатина [18]
Параметр Пациенты с ОВР Пациенты с ВР
Р40/Э10 (n = 79) Р20/Э10 (n = 82) Р40 (n = 83) Р10/Э10 (n = 104) Р20 (n = 104)
Любые НЯ, связанные с терапией 15 (19,0) 15 (18,3) 9 (10,8) 16 (15,4) 21 (20,2)
Любые серьезные НЯ, связанные с терапией 0 (0) 1 (1,2) 0 (0) 0 (0) 2(1,9)
Любые НЯ, представляющие особый интерес 2(2,5) 1 (1,2) 2(2,4) 1 (1,0) 1 (1,0)
Любые НЯ, представляющие особый интерес, связанные с исследуемым ЛП 3 (3,8) 2(2,4) 3 (3,6) 7 (6,7) 6 (5,8)
Любые НЯ, представляющие особый интерес, приведшие к смерти 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 1 (1,0)
Любые НЯ, представляющие особый интерес, приведшие к досрочному прекращению приема ЛП 3 (3,8) 2(2,4) 0 (0) 0 (0) 2(1,9)
Обозначения: ЛП - лекарственный препарат, НЯ - нежелательное явление.
и 10 мг или эквивалентных доз других статинов назначение ФК розувастатина с эзетимибом (Зенон) приводит к более выраженному снижению уровня ХС ЛПНП, чем увеличение дозы розувастатина, что позволяет большему количеству пациентов достичь целевых показателей ХС ЛПНП при сопоставимой безопасности. На основании полученных результатов в 2022 г. в РФ было зарегистрировано новое показание данного лекарственного препарата: при неэффективности монотерапии ста-тинами [19]. Таким образом, при недостижении целевого уровня ХС ЛПНП на фоне монотерапии статином возможен переход на ФК розувастатина с эзетимибом (Зенон) без этапа приема свободных форм препаратов. Например, при неэффективности предшествующей терапии розува-статином 20 мг возможна интенсификация терапии с использованием ФК розувастатина с эзетимибом (Зенон) в дозе 20/10 мг или 40/10 мг, в зависимости от необходимого дополнительного снижения уровня ХС ЛПНП, а также перевод с розувастатина 40 мг на ФК розувастатина 40 мг с эзетимибом 10 мг [19].
Продолжается изучение профилактического влияния ФК статина с эзетимибом у пациентов с АССЗ. В рандомизированное открытое исследование RACING было включено 3780 пациентов с АССЗ: 1894 пациента - в группу комбинированной терапии статинами средней интенсивности с эзетимибом (розувастатин 10 мг с эзетимибом 10 мг) и 1886 пациентов - в группу монотерапии статинами высокой интенсивности (розувастатин 20 мг) [20]. Через 3 года наблюдения первичная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть, серьезные сердечно-сосудистые события или несмертельный инсульт) наступила у 172 пациентов (9,1%) в группе комбинированной терапии и у 186 пациентов (9,9%) в группе монотерапии статинами высокой интенсивности (абсолютная разница -0,78%; 90% ДИ -2,39-0,83), что подтвердило основную гипотезу исследования о неменьшей эффективности комбинации статина средней интенсивности с эзетимибом по сравнению с высокоинтенсивным статином. Уровни ХС ЛПНП <70 мг/дл (<1,8 ммоль/л)
через 1, 2 и 3 года наблюдались у 73, 75 и 72% пациентов в группе комбинированной терапии и у 55, 60 и 58% пациентов в группе монотерапии статинами высокой интенсивности соответственно (все различия достоверны; р < 0,0001). Прекращение приема или снижение дозы исследуемой комбинации из-за непереносимости было отмечено у 88 пациентов (4,8%) и 150 пациентов (8,2%) соответственно (р < 0,0001). Таким образом, у пациентов с ССЗ комбинированная терапия статинами умеренной интенсивности с эзетимибом не уступала монотерапии статинами высокой интенсивности по совокупным результатам за 3 года с более высокой долей пациентов, у которых был достигнут уровень ХС ЛПНП <70 мг/дл, и меньшим количеством случаев отмены препарата или снижения дозы, связанных с непереносимостью [20].
Заключение
В новых российских рекомендациях "Нарушения ли-пидного обмена" для пациентов с ОВР ССЗ были значительно расширены возможности назначения комбинированной гиполипидемической терапии. Фиксированная комбинация розувастатина и эзетимиба, препаратов с разным механизмом действия, обеспечивает более выраженное липидснижающее действие по сравнению с монотерапией статинами и предполагает упрощенную схему лечения. В недавно проведенном международном многоцентровом исследовании было продемонстрировано более выраженное снижение уровня ХС ЛПНП при применении ФК розувастатина и эзетимиба (Зенон) в сравнении с поддерживающей терапией той же дозой розувастатина, а также преимущество по сравнению с удвоением дозы ста-тина у пациентов с ОВР. Было отмечено более выраженное снижение уровня ХС ЛПНП при применении ФК Р40/Э10 и Р20/Э10 в сравнении с Р40 (в среднем на 19,7 и 12,3% соответственно) у пациентов с ОВР через 6 нед лечения. Клинически значимое снижение уровня ХС ЛПНП также наблюдалось в группе пациентов с ВР. Доля пациентов с ОВР, у которых был достигнут целевой уровень ХС ЛПНП
<1,8 ммоль/л, на 6-й неделе была значимо больше в группе Р40/Э10 (76,9%), чем в группе Р40 (41,0%). Лечение ФК Р/Э хорошо переносилось. Следует отказаться от "лечения статинами с высокой интенсивностью" и "парадигмы ожидания и наблюдения" при ведении пациентов с ОВР и экстремальным риском ССЗ и вместо этого начинать лечение с комбинации липидснижающих препаратов в качестве основного стандарта терапии. Достижение и поддержание целевых уровней ХС ЛПНП у пациентов с ГХС и ССЗ окажет заметное положительное влияние на смертность от сердечно-сосудистых причин и улучшит состояние здоровья граждан в нашей стране.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Список литературы
1. РосИнфоСтат. Статистика смертности по данным Росстат. Доступно по: https://rosinfostat.ru/smertnost/ Ссылка активна на 21.03.2023.
2. Watts GF, Catapano AL, Masana L, Zambon A, Pirillo A, Tokgoz-oglu L. Hypercholesterolemia and cardiovascular disease: focus on high cardiovascular risk patients. Atherosclerosis. Supplements 2020 Dec;42:e30-4.
3. Метельская В.А., Шальнова С.А., Деев А.Д., Перова Н.В., Го-мыранова Н.В., Литинская О.А., Евстифеева С.Е., Артамонова Г.В., Гатагонова Т.М., Гринштейн Ю.И., Дупляков Д.В., Ефанов А.Ю., Жернакова Ю.В., Ильин В.А., Либис Р.А., Мина-ков А.В., Невзорова В.А., Недогода С.В., Романчук С.А., Ро-тарь О.П., Трубачева И.А., Шляхто Е.В., Бойцов С.А. Анализ распространенности показателей, характеризующих атеро-генность спектра липопротеидов, у жителей Российской Федерации (по данным исследования ЭССЕ-РФ). Профилактическая медицина 2016;19(1):15-23.
4. Mach F, Baigent C, Catapano Al, Koskinas KC, Casula M, Badi-mon L, Chapman MJ, De Backer GG, Delgado V, Ference BA, Graham IM, Halliday A, Landmesser U, Mihaylova B, Pedersen TR, Riccardi G, Richter DJ, Sabatine MS, Taskinen MR, Tokgozo-glu L, Wiklund O; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal 2020 Jan;41(1):111-88.
5. Gitt Ak, Lautsch D, Ferrieres J, Kastelein J, Drexel H, Horack M, Brudi P, Vanneste B, Bramlage P, Chazelle F, Sazonov V, Ambe-gaonkar B. Low-density lipoprotein cholesterol in a global cohort of 57,885 statin-treated patients. Atherosclerosis 2016 Dec;255:200-9.
6. Ray KK, Molemans B, Schoonen WM, Giovas P, Bray S, Kiru G, Murphy J, Banach M, De Servi S, Gaita D, Gouni-Berthold I, Hov-ingh GK, Jozwiak JJ, Jukema JW, Kiss RG, Kownator S, Ivers-en HK, Maher V, Masana L, Parkhomenko A, Peeters A, Clifford P, Raslova K, Siostrzonek P, Romeo S, Tousoulis D, Vlachopoulos C, Vrablik M, Catapano AL, Poulter NR; DA VINCI study. EU-wide cross-sectional observational study of lipid-modifying therapy use in secondary and primary care: the DA VINCI study. European Journal of Preventive Cardiology 2021 Sep;28(11):1279-89.
7. Министерство здравоохранения РФ; Российское кардиологическое общество; Национальное общество по изучению атеросклероза; Российская ассоциация эндокринологов; Российское общество кардиосоматической реабилитации и вторичной профилактики; Российское научное медицинское общество терапевтов; Евразийское экономическое сообщество; Евразийская ассоциация терапевтов; Российская ассоциация геронтологов и гериатров. Клинические рекомендации. Нарушения липидного обмена. Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связан-
ных со здоровьем: E78.0, E78.1, E78.2, E78.3, E78.4. Возрастная категория: взрослые. Год утверждения: 2023. Пересмотр не позднее: 2025. М., 2023. 103 с. Доступно по: https://cr.minzdrav. gov.ru/recomend/752_1 Ссылка активна на 21.03.2023.
8. Management of stable angina pectoris. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. European Heart Journal 1997 Mar;18(3):394-413.
9. Mikhailidis DP, Lawson RW, McCormick AL, Sibbring GC, Tershako-vec AM, Davies GM, Tunceli K. Comparative efficacy of the addition of ezetimibe to statin vs statin titration in patients with hypercholesterolemia: systematic review and meta-analysis. Current Medical Research and Opinion 2011 Jun;27(6):1191-210.
10. Catapano A, Toth PP, Tomassini JE, Tershakovec AM. The efficacy and safety of ezetimibe coadministered with statin therapy in various patient groups. Clinical Lipidology 2013;8(1):13-41.
11. Leiter LA, Bays H, Conard S, Bird S, Rubino J, Hanson ME, Tomassini JE, Tershakovec AM. Efficacy and safety of ezetimibe added on to atorvastatin (40 mg) compared with uptitration of ator-vastatin (to 80 mg) in hypercholesterolemic patients at high risk of coronary heart disease. The American Journal of Cardiology 2008 Dec;102(11):1495-501.
12. Zieve F, Wenger NK, Ben-Yehuda O, Constance C, Bird S, Lee R, Hanson ME, Jones-Burton C, Tershakovec AM. Safety and efficacy of ezetimibe added to atorvastatin versus up titration of atorva-statin to 40 mg in patients >65 years of age (from the ZETia in the ELDerly [ZETELD] study). The American Journal of Cardiology 2010 Mar;105(5):656-63.
13. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Ther-oux P, Darius H, Lewis BS, Ophuis TO, Jukema JW, De Ferrari GM, Ruzyllo W, De Lucca P, Im K, Bohula EA, Reist C, Wiviott SD, Tershakovec AM, Musliner TA, Braunwald E, Califf RM; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. The New England Journal of Medicine 2015 Jun;372(25):2387-97.
14. Bays HE, Davidson MH, Massaad R, Flaim D, Lowe RS, Tershako-vec AM, Jones-Burton C. Safety and efficacy of ezetimibe added on to rosuvastatin 5 or 10 mg versus up-titration of rosuvastatin in patients with hypercholesterolemia (the ACTE study). The American Journal of Cardiology 2011 Aug;108(4):523-30.
15. Ray KK, Reeskamp LF, Laufs U, Banach M, Mach F, Tokgözo glu LS, Connolly DL, Gerrits AJ, Stroes ESG, Masana L, Kastelein JJP. Combination lipid-lowering therapy as first-line strategy in very high-risk patients. European Heart Journal 2022 Feb;43(8):830-3.
16. Katzmann JL, Sorio-Vilela F, Dornstauder E, Fraas U, Smieszek T, Zappacosta S, Laufs U. Non-statin lipid-lowering therapy over time in very-high-risk patients: effectiveness of fixed-dose statin/eze-timibe compared to separate pill combination on LDL-C. Clinical Research in Cardiology 2022 Mar;111(3):243-52.
17. Rea F, Savare L, Corrao G, Mancia G. Adherence to lipid-lowering treatment by single-pill combination of statin and ezetimibe. Advances in Therapy 2021 Oct;38(10):5270-85.
18. Catapano AL, Vrablik M, Karpov Y, Berthou B, Loy M, Baccara-Di-net M. A phase 3 randomized controlled trial to evaluate efficacy and safety of new-formulation Zenon (rosuvastatin/ezetimibe fixed-dose combination) in primary hypercholesterolemia inadequately controlled by statins. Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics 2022 Jan-Dec;27:10742484221138284.
19. Министерство здравоохранения РФ. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Зенон®. Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_ v2.aspx?routingGuid=f3cd8eb3-1585-4d22-9590-8a7057514ff8 Ссылка активна на 21.03.2023.
20. Kim BK, Hong SJ, Lee YJ, Hong SJ, Yun KH, Hong BK, Heo JH, Rha SW, Cho YH, Lee SJ, Ahn CM, Kim JS, Ko YG, Choi D, Jang Y, Hong MK; RACING investigators. Long-term efficacy and safety of moderate-intensity statin with ezetimibe combination therapy versus high-intensity statin monotherapy in patients with atherosclerotic cardiovascular disease (RACING): a randomised, open-label, non-inferiority trial. The Lancet 2022 Jul;400(10349):380-90. V
Novel Vector in Reducing Cardiovascular Risk: Intensive Lipid-lowering Therapy
Yu.A. Karpov
In the new Russian recommendations "Disorders of lipid metabolism" for patients with a very high risk of cardiovascular diseases, the possibilities of prescribing combined lipid-lowering therapy have been significantly expanded. The experts recommend a combination therapy of statin + ezetimibe as the first-line treatment for patients with very high cardiovascular risk. The combination of rosuvastatin and ezetimibe that have a different mechanism of action in one drug provides a more pronounced decrease in low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) level and promotes patient compliance by reducing the number of tablets taken. Prescription of a fixed-dose combination of rosuvastatin and ezetimibe at doses 10/10, 20/10, or 40/10 mg resulted in a more pronounced reduction of LDL-C level in 412 patients, characterized by very high and high cardiovascular risk and LDL-C level uncontrolled by rosuvastatin 20 and 10 mg or equivalent doses of other statins, than the increase in rosuvastatin dose. As a result, the majority of patients had achieved the target LDL-C level with comparable safety profile. The improvement of patient compliance to lipid-lowering therapy is associated with the reduction of risk of fatal/nonfatal cardiovascular events.
Key words: low-density lipoprotein cholesterol, high and very high cardiovascular risk, statins, fixed combination of rosuvastatin and ezetimibe, treatment compliance.
