CC BY
3
РОССИЙСКИЙ Willi НШОШЕСКШ 11VII ШГРЕСС 2D23 АЛ III
Другое
Заключение: За период 2001-2021 г. отмечается прирост показателей заболеваемости всего населения, особенно улиц СВ. ВМВ чаще заболевают женщины, в СВ — мужчины. Отмечается изменение структуры ЗНО у мужчин в МВ (рак ободочной кишки занял 3 место) и в СВ (рак простаты на 2 месте). Изучение гендерно-возрастных особенностей динамики заболеваемости имеет большое социально-медицинское значение. Выявление стабильных трендов изменения показателей и структуры онкозаболеваемо-сти позволяет планировать эффективные профилактические вмешательства (например, в более раннем возрасте), прогнозировать эконмические затраты с учетом возрастных особенностей течения рака, различных трудовых перспектив.
■ ДРУГОЕ
СТРАТЕГИЯ ИНГИБИРОВАНИЯ КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК ИММУНИТЕТА: «ЗОЛОТАЯ ПУЛЯ» ИЛИ ОРУЖИЕ МАССОВОГО ПОРАЖЕНИЯ?
И.С. Долгополов1, М.Ю. Рыков2
Место работы: 1. ФГБОУ ВО «Тверской государственный медицинский университет» Минздрава России, Тверь, Россия; 2. Российский государственный социальный университет, Москва, Россия
Эл. почта: [email protected]
Цель: Определение роли препаратов группы ингибиторов контрольных точек влечении пациентов с онкологическими заболеваниями.
Материалы и методы: В обзор включено 73 статьи, посвященные применению ИКТ в онкологии. Результаты: В рамках существующей парадигмы комбинированного лечения, включающего химиотерапию, лучевую терапию и хирургию,в клинической онкологии можно вычленить группы пациентов с шансами быть излеченными в 75-90% по нозологиям, распространенности процесса, первичному ответу, радикальности операции и, в ряде случаев, рецепторному репертуару и характерным изменениям генома опухолевых клеток. Для других групп пациентов с рецидивными, прогрессирующими опухолями, а также для большого числа больных с диссеминирован-ными формами различных солидных опухолей, существующая парадигма не обеспечивает сколь-нибудь значимых показателей выздоровления. В эту же группу относятся такие опухоли как меланома, светлоклеточный почечно-клеточный рак, где применение химиотерапии не дает никаких преимуществ. На базе исследований механизмов геномной и постгеномной регуляции клеточного цикла,
иммунного ответа начала оформляться терапевтическая парадигма терапии рака. В практику онколога вошли тар-гетные препараты, воздействующие на химерные гены опухоли, эпигенетические препараты, моноклональные антитела, препараты, активирующие противоопухолевый иммунный ответ, такие как ингибиторы контрольных точек (ИКТ). Все используемые препараты представляют такое же оружие «массового поражения», как и химиотерапия. Полностью уничтожается вся популяция как здоровых, так и опухолевых клеток, несущих целевой антиген, либо снимается иммунологический надзор за всеми процессами и реакциями в организме, стимулируя аутоиммунные патологические процессы. Создание и внедрение в практику «золотой» иммунологической пули, уничтожающей только опухолевые клетки, контролирующей рецидив и не повреждающей здоровые ткани, к сожалению, невозможно. Камнем преткновения для противоопухолевой терапии явилось, и будет являться в дальнейшем, отсутствие конкретных рецепторов-мишеней на злокачественных клетках и биологическая неоднородность этих клеток. Все предложенные на настоящий момент препараты, включая СД19, СД19/СД22 CAR Т-клетки, моноклональные антитела к СД20, СД52, ИКТ представляют такое же оружие, бьющее по площадям, как и химиотерапия. Полностью уничтожается вся популяция как здоровых, так и опухолевых клеток, несущих целевой антиген, либо снимается иммунологический надзор за всеми процессами и реакциями в организме, стимулируя аутоиммунные патологические процессы. Можно предположить, что терапия ИКТ по своей эффективности и частоте развития побочных эффектов не должна существенно отличаться от терапии цитокинами, например, интерлейкином-2 (ИЛ-2) или интерфероном альфа. На настоящий момент известно более полутора десятков контрольных точек иммунного ответа, но только два из них имеют практическое значение. Это цитотоксический Т лимфоцит-ассоциированный белок (CTLA-4) и белок запрограммированной гибели клеток и его лиганд (PD-1/PD-L1). CTLA-4, появляясь на поверхности Т-клеток на ранних стадиях активации в лимфатических узлах, связывается с СД80/СД86 и снижает кости-муляцию иммунокомпетентных клеток за счет нарушения взаимодействия с СД28.
Ингибиторный эффект PD-1 во взаимодействии со своими лигандами PD-L1 и PD-L2 осуществляется через стимуляцию апоптоза антигенспецифичных эффекторных Т-лимфо-цитов в лимфатических узлах и в периферических тканях. Играя ключевую роль в поддержании аутотолерантности в физиологических условиях, эти молекулы используются опухолевыми клетками для уклонения от иммунного надзора. Следовательно, ингибирование подобного рода взаимодействий может способствовать реактивации иммунологических механизмов. Легко предположить возможность ускользания опухоли из-под контроля при воздействии только на один путь передачи сигналов, учитывая множество контрольных точек в системе регуляции иммунного ответа. Неудивительно, что комбинация анти
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ Российское общество клинической онкологии
том/vol. 13 #3s1 • 2023
MALIGNANT TUMOURS
Russian Society of Clinical Oncology
ТЕЗИСЫ ПОСТЕРНЫХ ДОКЛАДОВ И ПРИНЯТЫЕ К ПУБЛИКАЦИИ
Другое
CTLA-4 и анти PD1/PD-L1 антител работает синергично за счет увеличения эффекторных СД8 Т лимфоцитов. В настоящее время активно используются или проходят стадию клинических испытаний антитела против CTLA-4-ипи-лимумаб и тремелимумаб, и PDI/PD-LI-пембролизумаб, ниволумаб, цимеплимаб, атезолизумаб и авелумаб соответственно. Меланома — идеальная мишень для иммунотерапии, в т. ч. для ИКТ, в связи с высокой иммуногенностью опухолевых клеток, определяемой сверхэкспрессией измененных (опухолевоспецифичных?) антигенов, что и способствует формированию и поддержанию антигенспеци-фичного иммунного ответа.
В литературе опубликован ряд исследований II-III фаз, в т.ч. рандомизированных, свидетельствующих о том, что терапия ИКТ является эффективным средством лечения меланомы высокого риска. Так, в исследовании EORTC/KeyNote 054 общая 12- и 18-месячная выживаемость в группе пембролизумаба была достоверно выше, чем в группе плацебо и составила 75,4% и 71,4% против 61% и 53,2% соответственно. В другом исследовании CheckMate 238, сравнивающем пациентов с резецированной меланомой III-IV стадии, получивших терапию ниво-лумабом и ипилимумабом, также представлены высокие показатели краткосрочной выживаемости, которая составила 70,5% в группе ниволумаба против 60,8% в группе ипилимумаба. Во всех этих исследованиях смущает незначительный средний период наблюдения за пациентами, недостаточный для серьезных выводов об эффективности терапии, который составил 15 мес. в первом и 18 мес. во втором исследовании. Одной из немногочисленных клинических публикаций, где средний период наблюдения в группе из 951 пациента с меланомой III стадии составил 63 мес., является исследование EORTC 18071 эффективности ипилимумаба в максимально переносимой дозе 10 мг/кг. Пятилетняя выживаемость без прогрессиро-вания составила 40,8% в основной группе против 30,3% в группе плацебо.
Пятилетняя общая выживаемость составила 65,4% против 54,4% соответственно. Несмотря на то, что ИКТ, в частности пембролизумаб, одобрен регулирующими органами целого ряда стран к применению у пациентов с местнорас-пространенным и диссеминированным немелкоклеточным раком легкого (НМКРЛ) в определенных ситуациях, анализ публикаций на эту тему обнаруживает еще больше противоречий и неясностей, чем в случае с меланомой. Поиск по базам данных позволяет найти более 20 публикаций по этой теме. Общим во всех исследованиях является их ангажированность компанией-производителем препарата, а также либо незначительная медиана наблюдения, которая составляет всего 7,8-12,8 мес., как в исследованиях KeyNote 042, 407 и IMpower150, либо низкая общая выживаемость, не превышающая 20% при длительном наблюдении, как в исследовании CheckMate 15/57. Абсолютно непонятной и необъяснимой авторами исследований является попытка применять ИКТ, активирующих иммунный ответ, совместно схимиотерапией, которая этот иммунный
ответ подавляет. Вернее, объяснение может быть только одно — попытка добиться не худших результатов в краткосрочный период по сравнению с историческим контролем для того, чтобы зарегистрировать тот или иной препарат ИКТ и выйти с ним на фармацевтический рынок. Создается впечатление, что дизайн исследований и отчеты по ним призваны не прояснить ситуацию, а максимально затруднить понимание результатов пользователю, не имеющему степени магистра в области статистики. Заключение: ИКТ — одна из разновидностей неселективной иммунотерапии. Несомненно, что ИКТ займут свое место в лечении опухолей как традиционно чувствительных к иммунотерапии, так в случаях, наличия высокой мутационной нагрузки и микросателлитной нестабильности, но существенно не повлияет на динамику долгосрочной выживаемости пациентов.
УРОВЕНЬ ЭКСЦИЗИОННЫХ КОЛЕЦ V Р) J-РЕКОМБИНАЦИИ B- И ^КЛЕТОК ПРИ НЕХОДЖКИНСКОЙ ЛИМФОМЕ
Н.И. Султанбаева1, И.А. Тузанкина23, А.В. Султанбаев1, Ш. И Мусин1, К.В. Меньшиков1, И.А. Меньшикова4, А.А. Измайлов1, М.В. Султанбаев4, Д.А. Кудлай5,6
Место работы: 1. ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Башкортостан, Уфа, Россия; 2. ФГБУН Институт иммунологии и физиологии Уральского отделения РАН, Екатеринбург, Россия; 3. ГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница», Екатеринбург, Россия; 4. ФГБОУ «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Уфа, Россия; 5. ФГАОУ ВО «ПМГМУ имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия; 6. ФГБУ «Государственный научный центр «Институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства, Москва, Россия Эл. почта: [email protected]
У больных с неходжкинскими лимфомами часто наблюдается иммунодефицитные состояние, которое отражается в повышении риска развития инфекционных заболеваний. Количественные показатели эксцизионных колец рекомбинации ^ЕС) являются отражением формирования различного репертуара Т-клеточных рецепторов, которые являются неотъемлемым компонентом в формировании специфического иммунитета. Изучение уровня эксцизионных колец Т-клеточного рецептора ^ЕС) и к-деле-ционного элемента рецептора В-клеток (^ЕС) позволит оценит состояние иммунной системы у онкологических больных. Понимание изменения количественных значений TREC и МЕС у онкобольных может улучшить отбор пациентов для выделения группы риска развития инфекции. Цель исследования. Определение уровня эксцизионных колец V р) J-рекомбинации В- и Т-клеток у больных с не-ходжкинской лимфомой.
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ Российское общество клинической онкологии
том/vol. 13 #3s1 • 2023
MALIGNANT TUMOURS
Russian Society of Clinical Oncology
