CC BY
36
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2023 - Vol. 30, № 2 - P. 85-91
УДК: 616-006.81.04 DOI: 10.24412/1609-2163-2023-2-85-91 EDN VPPNUH
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ МЕЛАНОМЫ КОЖИ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ
(обзор литературы)
А.З. ГУСЕЙНОВ*, В.И. ФЕДОРИЩЕВ**
*ФГБУ ВО «Тульский государственный университет», медицинский институт, ул. Болдина, д. 128, г. Тула, 300012, Россия **ЧУЗ «Клиническая больница «РЖД-Медицина», ул. Дмитрия Ульянова, д. 8, г. Тула, 300013, Россия
Аннотация. Работа посвящена вопросам лекарственного лечения меланомы кожи. Современное лекарственное лечение меланомы кожи включает иммунную, таргетную и, в меньшей степени, химиотерапию. В настоящее время показанием к использованию стандартных режимов химиотерапии для лечения диссеминированной меланомы кожи является недоступность ингибиторов BRAF и ингибиторов MEK. Эффективными опциями лекарственной терапии для пациентов с метастатической ме-ланомой являются таргетная терапия и иммунотерапия. В первой линии терапии у пациентов с метастатической или неоперабельной меланомы кожи с мутацией в гене BRAF успешно применяют комбинации ингибиторов BRAF и MEK. Вне зависимости от наличия мутации BRAF V600 (и других мутаций) приоритетным лечением первой и последующих линий терапии меланомы кожи в отсутствие висцерального криза является назначение ингибиторов контрольных точек иммунитета. Наилучшим вариантами в лечении меланомы кожи в клинической практике является комбинированная иммунотерапия и моноиммунотерапия ингибиторами PD-1 и CTLA-4. Включение рекомбинантного человеческого интерферона в комплексную терапию меланомы кожи сопровождается увеличением продолжительности жизни и стабилизует состояние без прогрессирования с незначительным увеличением расходов бюджета. Комбинированная иммунотаргетная терапия ингибиторами BRAF/MEK + анти-PDX/PDL!-ингибиторами, комбинированная иммунотаргетная терапия ингибиторами BRAF/MEK + анти-PD1/PDL1-ингибиторами более эффективны в лечении диссеминированной и метастатической меланомы кожи, чем монотерапия. В заключение определены последние тенденции в лекарственном лечении меланомы кожи, новые подходы и алгоритм терапии.
Ключевые слова: меланома, лекарственная терапия, химиотерапия, таргетная терапия, иммунотерапия.
DRUG THERAPY OF SKIN MELANOMA: CURRENT STATE AND PROSPECTS
(literature review)
A.Z. GUSEYNOV*, V.I. FEDORISHCHEV**
*Tula State University, Medical Institute, 128 Boldina str., Tula, 300012, Russia **CHUZ "Clinical Hospital "Russian Railways-Medicine", Dmitry Ulyanov str., 8, Tula, 300013, Russia
Abstract. The work is devoted to the issues of medicinal treatment of melanoma of the skin (MS). Modern drug treatment of MS includes immune, targeted and, to a lesser extent, chemotherapy (CT). Currently, the indication for the use of standard CT regimens for the treatment of disseminated MS is the unavailability of BRAF inhibitors and MEK inhibitors. Targeted therapy and immunotherapy are effective drug therapy options for patients with metastatic melanoma. In the first line of therapy in patients with metastatic or inoperable MS with a mutation in the BRAF gene, combinations of BRAF and MEK inhibitors are successfully used. Regardless of the presence of the BRAF V600 mutation (and other mutations), the priority treatment of the first and subsequent lines of MS therapy in the absence of a visceral crisis is the appointment of check-point inhibitors (CP) inhibitors. The best options in the treatment of MS in clinical practice are combined immunotherapy and monoimmunotherapy with PD-1 and CTLA-4 inhibitors. The inclusion of recombinant human interferon in the complex therapy of MS is accompanied by an increase in life expectancy and stabilizes the condition without progression with a slight increase in budget expenditures. Combined immunotargeting therapy with BRAF/MEK + anti-PD1/PDL1 inhibitors, combined immunotargeting therapy with BRAF/MEK + anti-PD1/PDL1 inhibitors are more effective in the treatment of disseminated and metastatic MS than monotherapy. In conclusion, the latest trends in the drug treatment of MS, new approaches and the algorithm of therapy are identified.
Keywords: melanoma, drug therapy, chemotherapy, targeted therapy, immunotherapy.
Введение. Меланома кожи (МК) - это крайне агрессивное злокачественное новообразование, характеризующееся быстрым прогрессированием, высокой частотой метастазирования и смертности. Так, по данным литературы, МК составляет всего 1,9% в структуре онкологической заболеваемости, однако более чем в 70% случаев злокачественных новообразований кожи смертельные исходы связаны с МК [20].
По прогнозам американских онкологов, к 2040 г. МК займет первое место в структуре заболеваемости
среди мужчин и четвертое место среди женщин, уступая лишь раку молочной железы, раку легкого и раку эндометрия [9,25].
Для пациентов с метастатической МК результаты лечения на протяжении длительного времени оставались крайне неудовлетворительными: по данным литературы, до 2010 г. 5-летняя выживаемость не превышала 6-10% [11].
Лечение диссеминированной МК по-прежнему
остается сложной задачей, поскольку МК является солидной опухолью с наибольшим числом мутаций, а раковые клетки обладают способностью ускользать от иммунной системы [26].
Из-за своей большой гетерогенности и высокого потенциала метастазирования, МК характеризуется ограниченным ответом на доступные в настоящее время методы лечения, которые в течение многих лет были ограничены в основном хирургическим лечением, в меньшей степени лучевой терапией и химиотерапией [21].
Современные подходы к терапии МК позволяют значительно увеличить общую выживаемость пациентов с метастатической меланомой, а также снизить риск прогрессирования заболевания после хирургического лечения у пациентов с МК высокого риска и увеличить общую выживаемость, в том числе при использовании адъювантной терапии [7].
На ранних стадиях меланома зачастую поддается успешному хирургическому лечению, однако это не исключает возможности прогрессирования заболевания даже спустя годы после первичной терапии [8,25].
Так, в настоящее время протоколы лечения локализованной формы МК в основном основаны на хирургическом вмешательстве и химиолучевой терапии, которые регулярно дополняются новыми подходами и лекарственными средствами [4,11].
С учетом приведенных данных поиск новых подходов к терапии МК является актуальной задачей онкологии.
Принципы лекарственного лечения мела-номы кожи. Последние знания о патогенезе МК, а также внедрение иммунотерапии, вакцин, таргетной терапии, малых молекул и комбинированной терапии произвели революцию в лечении МК, продемонстрировав многообещающие результаты с точки зрения эффективности и безопасности [26].
Успехи современной лекарственной терапии (таргетной и иммунотерапии) существенно изменили ситуацию с лечением МК, еще недавно являющимся абсолютно некурабельным заболеванием. Введение в широкую клиническую практику иммуно-онкологических препаратов изменило не только подходы к лечению таких больных, но и принципиально улучшило прогноз и качество их жизни, что, несомненно, стало прорывом в терапии МК [19].
Современные методы лекарственного лечения меланомы, такие как химиотерапия, иммунотерапия и таргетная терапия, в силу системного воздействия лекарств, могут привести к развитию побочных эффектов и преждевременному метаболизму применяемых лекарственных средств. Возникающее в результате этого низкое накопление препарата в очаге поражения ограничивает терапевтический эффект при МК и снижает частоту излечения пациентов [18,20].
Введение в клиническую практику ингибиторов контрольных точек иммунного ответа и таргетных
препаратов привело к увеличению показателей 5-летней и общей выживаемости при МК [7].
В настоящее время адъювантное лечение анти-РБ-1 и таргетными агентами одобрено для пациентов МК с поражением лимфатических узлов (III стадия) или метастатическим заболеванием (IV стадия), перенесших удаление опухоли [23].
Немаловажную роль играет экономическая сторона стоимости лечения. Затраты на лечение МК являются значительными во всех странах. Наиболее дорогостоящим является ведение пациентов с нере-зектабельной или метастатической МК. Современные препараты таргетной и иммунотерапии приводят к значительно большим затратам, чем препараты химиотерапии. Среди общих затрат важными составляющими являются затраты на адъювантную терапию и на купирование нежелательных явлений [4,22].
Химиотерапия. По многочисленным данным литературы, химиотерапия (ХТ) рассматривается в аспекте терапии, прежде всего, диссеминированных форм МК, однако подходы к применению ХТ в лечении МК изменились [6].
В настоящее время показанием к использованию стандартных режимов ХТ для лечения диссеминиро-ванной МК является недоступность ингибиторов БЯАР (iBRAF) и ингибиторов MEK (iMEK) в виде комбинированных режимов и монотерапии, и ингибиторов контрольных точек иммунитета (иКТИ), а также случаи доказанного прогрессирования на фоне их применения или при наличии противопоказаний к их использованию [13].
В клинической практике используют такие препараты, как дакарбазин, темозоломид, ломустин. Из перечисленных препаратов наиболее часто применяют дакарбазин в виде монотерапии. Эффект цито-статического препарата дакарбазин обусловлен воздействием на клеточный цикл меланомы [6,12].
Однако, по данным литературы, эффективность применяемых химиопрепаратов в лечении МК не превышает 20-30%. По этой причине, при первой возможности, вне зависимости от эффекта ХТ, авторы рекомендуют перевести пациента на терапию iBRAF и iMEK, монотерапию iBRAF или терапию иКТИ (если не получал их ранее), поскольку все вышеперечисленные препараты обладают большей непосредственной эффективностью и обеспечивают более высокие показатели общей выживаемости [24].
Таргетная терапия. Таргетная терапия - это использование химиотерапевтических или биологических препаратов, которые действуют в соответствии с генетическим профилем опухоли пациента, то есть на основании изучения мутаций в генах [18].
Проведенные исследования показали, что доминирует мутантный ген БЯАБ, особенно при локализациях МК на защищенных от ультрафиолетового излучения участках тела. На открытых участках тела, под-
верженных солнечному излучению доминируют мутации в гене NRAS, отличающиеся быстрым метаста-зированием и резистентностью к терапии. При семейных формах меланомы отмечаются мутации в генах CDKN2A (с частотой до 40%) и СБК4 (60%) [5].
БЯА¥/ЫЕК-ингибиторы. Таргетная терапия (комбинация препаратов дабрафениба и трамети-ниба, вемурафениба и кобиметиниба, энкорафениба и биниметиниба) широко используется в современных схемах терапии МК [9].
Считается, что наличие мутации БЯАР делает опухоль более агрессивной, она быстрее метастази-рует, что может привести и к поражению ЦНС [25].
При МК мутировавший ген БЯАР часто активирует дополнительные молекулы, в частности МЕК. Это дополнительно стимулирует рост опухолевых клеток [5].
При наличии в опухоли мутации в гене BRAF V600 в первой или последующих линиях лечения назначают комбинацию iBRAF (вемурафениба или дабрафениба) с iMEK (кобиметинибом, траметини-бом или биниметинибом). Одновременное назначение iBRAF и iMEK обладает большей эффективностью по сравнению с монорежимами этих препаратов, однако при невозможности комбинированной терапии «iBRAF + iMEK» допустимо проведение монотерапии iБRAF [18].
Терапия iBRAF/iMEK позволяет добиться быстрого клинического и рентгенологического эффекта и может применяться с большей распространенностью заболевания, а также симптомными метастазами, требующими приема стероидов. Наиболее изученной комбинацией в лечении данных пациентов является дабрафениб с траметинибом. Другие комбинации (энкорафениб с биминитенибом, вемурафениб с ко-биметинибом) менее изучены, но, вероятно, имеют схожую эффективность [9,11].
Добавление iMEK к лечению МК снижает устойчивость опухоли к терапии и уменьшает кожную токсичность, которая иногда развивается при использовании только iBRAF [27].
Траметиниб, относящийся к группе iМЕК, обладает большей эффективностью по сравнению со стандартной ХТ при мутации гена BRAF, однако его использование в монорежиме ряд авторов не рекомендует в связи с меньшей эффективностью по сравнению с iBRAF [3,23].
По данным ряда исследователей, тройная комбинация атезолизумаб, вемурофениб и кобиметиниб является клинически эффективным и экономически предпочтительным вариантом терапии пациентов с метастатической меланомой с подтвержденной БRAF-мутацией, чем с комбинацией препаратов ниволумаб и ипилимумаб у взрослых пациентов с МК [7].
Адъювантная терапия комбинацией дабрафениб + траметиниб в течение 12 месяцев позволяет обеспечить долгосрочный эффект у пациентов с наличием
мутации BRAF [10].
Ингибиторы с-KIT. При мутации в гене KIT возможно назначение иматиниба, лечение проводят до прогрессирования заболевания или признаков непереносимости терапии [13].
Иммунная терапия. Иммунотерапия является эффективным и перспективно развивающимся направлением в лечении МК.
Если ХТ воздействует на генетический аппарат клетки, а таргетная терапия направлена на блокаду сигнального каскада пролиферации, дифференци-ровки, инвазии или метастазирования, то иммунотерапия заключается в воздействии на микроокружение опухолевой клетки и подавлении ангиогенеза [14].
Хотя меланома является одной из наиболее им-муногенных опухолей, она обладает способностью уклоняться от противоопухолевого иммунного ответа, используя механизмы толерантности. В этой связи наиболее широко изученными контрольными точками являются белок-1 запрограммированной гибели клеток (PD-1) и белок-4, ассоциированный с ци-тотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4), ставшие мишенями в терапии МК [3].
PD-1 (белок запрограммированной гибели кле-ток/programmed cell death-1) является регуляторным рецептором, который экспрессируется на поверхности активированных Т-лимфоцитов. При контакте данного рецептора с соответствующими лигандами (PD-L1, PD-L2) подавляется активация Т-клеток и индуцируется их апоптоз [22].
Рецептор цитотоксического T-лимфоцитарного антигена-4 (CTLA-4), находящийся на поверхности Т-лимфоцитов, является важным негативным регулятором активации Т-клеток. CTLA-4 обладает большей специфичностью к костимуляторным молекулам, связывается с ними и подавляет цитотоксический ответ. Результатом этого процесса является устойчивое угнетение антигенспецифического иммунного ответа [19].
Современная иммунотерапия - это использование иммунных препаратов в лечении МК, направленное на ингибирование контрольных точек с длительными клиническими реакциями у пациентов [24].
Блокада иммунных контрольных точек (immune checkpoint blockade) для лечения пациентов с МК успешно и широко внедряется в практической онкологии. По сути, это направление иммунотерапии представляет собой снятие супрессии с Т-клеток с помощью антител к ингибиторным рецепторам CTLA-4 или PD-1 (PD-L1), что позволяет реактивировать противоопухолевые Т-клеточные иммунные реакции и значительно повысить клинический эффект [15].
Применение ингибиторов контрольных точек иммунитета в лечении МК Активное изучение PD-1 и CTLA-4 привело к созданию таких специфичных иммунотерапевтических средств, как ингибиторы моноклональных антител (МКА-ингибиторы) PD1 и
СТ1А4: анти-PD1 моноклональные антитела, анти-СТ1А-4 моноклональные антитела и вакцинотерапия. Ингибиторы контрольных точек иммунитета (иКТИ) стали широко применяться для лечения мела-номы в последнее десятилетие. Пациенты, ответившие на лечение иКТИ, могут иметь длительную ремиссию или контроль заболевания [3].
Основными отличиями иммунных препаратов -иКТИ от таргетной терапии, является то, что при использовании иКТИ [16]:
1. противоопухолевый эффект наблюдается практически при всех типах злокачественных новообразований (опухоль-неспецифичный механизм действия);
2. эффект не зависит от наличия или отсутствия драйверных мутаций, гистологического строения опухоли, пролиферативной активности и других факторов эффективности ХТ или таргетной терапии;
3. эффект может сохраняться (или даже нарастать) после отмены препаратов без всякой поддерживающей терапии (отсутствие потребности в «пожизненной» терапии);
4. у некоторых больных эффект может сохраняться неограниченно длительное время (потенциальная возможность излечения).
Применение моноклональных антител, действующих против РБ-1 рецептора (ниволумаб, пемброли-зумаб) или его лигандов (РБ-Ы, PD-L2), способствует развитию противоопухолевого ответа у больных метастатической МК [1].
В настоящее время терапия такими анти-РБ-1 антителами, как пембролизумаб, ниволумаб, является наиболее предпочтительной в лечении больных метастатической МК в связи с большей эффективностью и меньшей токсичностью этих препаратов [1,16].
По данным литературы, при иммунотерапии МК наибольшую эффективность продемонстрировал пембролизумаб. Препарат применяют длительно до развития непереносимости или явного прогрессивного заболевания [12].
На практике применяется ипилимумаб - мо-ноклональное антитело, действующее против цито-токсического антигена СТ1А-4. Несмотря на то, что в клинических исследованиях 3 фазы терапия ипили-мумабом способствовала увеличению показателя общей выживаемости больных, с появлением анти-РБ-1 антител его роль стала менее значимой [16].
При использовании тремелимумаба, монокло-нального антитела, ингибитора СТ1А-4, удалось достичь медианы общей продолжительности жизни в 12,8 мес. [25].
Однако не все больные отвечают на эту терапию или со временем заболевание прогрессирует, что свидетельствует о развитии механизмов резистентности. Среди них - особенности опухоли, дисфункция эффекторных клеток и образование иммуносу-прессивного опухолевого микроокружения [3].
Сочетанное проведение анти-СТЬЛ-4 и анти-РБ-1 иммунотерапии. Сочетанное проведение анти-СТ1А-4 иммунотерапии ипилимумабом и анти-РБ-1 иммунотерапии ниволумабом более эффективно, чем монотерапия ниволумабом или ипилимумабом, но нередко сопровождается развитием большего спектра нежелательных явлений. Неблагоприятные побочные эффекты и механизмы резистентности являются основными препятствиями в широком применении на практике иКТИ и низкомолекулярных ингибиторов киназы [21].
В настоящее время при МК, вне зависимости от наличия мутации БЯАР V600 (и других мутаций), приоритетным лечением первой и последующих линий терапии является назначение иКТИ [13]:
- комбинированная иммунотерапия «анти-СТ1А-4 (ипилимумаб) + анти-РБ-1 (ниволумаб)» при метастатической МК улучшает показатели выживаемости без прогрессирования и частоты объективных ответов независимо от уровня экспрессии PБ-L1 на опухолевых клетках и наличия мутации в гене БЯАР;
- анти-РБ-1 терапия ниволумабом, пембролизу-мабом, пролголимабом, по данным рандомизированных исследований, у пациентов с III нерезекта-бельной и IV стадиями болезни увеличивает общую и безрецидивную выживаемость независимо от уровня экспрессии PБ-L1 на опухолевых клетках и наличия мутации в гене БЯАР;
- ати-СТ1А-4 терапия: при медленно прогрессирующей метастатической и/или местнораспро-страненной МК (III неоперабельная и IV стадии), ожидаемой продолжительности жизни не менее 1224 нед. и отсутствии противопоказаний во второй и последующих линиях терапии возможно использование ипилимумаба независимо от мутации БЯАР (в том числе, после прогрессирования на фоне блокато-ров рецептора РБ-1).
Таким образом, иммунотерапия улучшает выживаемость пациентов с метастатической МК, как с мутацией в гене БЯАР, так и без нее. Наилучшим вариантами в клинической практике является комбинированная иммунотерапия и моноиммунотерапия ингибиторами РБ-1 и СТ1А-4 [9].
На основании данных исследований можно сделать вывод, что ниволумаб статистически повышает общую выживаемость. Так, ниволумаб результативен, как в монотерапии, так в комбинации с ингибитором СТ1А-4 ипилимумабом [26].
Интерферон в лечении МК Существует эффективное адъювантное лечение МК препаратами рекомби-нантного интерферона альфа-2я и альфа-2Ь (ИФН альфа). Высокие дозы ИФН альфа-2Ь являются стандартным режимом в сШа у больных МК НБ-Ш стадии [13].
Включение рекомбинантного человеческого интерферона в комплексную терапию МК сопровождается увеличением продолжительности жизни и ста-
билизует состояние без прогрессирования с незначительным увеличением расходов бюджета [10].
По данным литературы, назначение ИФН-а оправдано только для изъязвленных форм IIB и IIC стадии. Адъювантную иммунотерапию рекомендуется начинать не позднее 9 нед. с момента хирургического лечения, после полного заживления послеоперационной раны [2,4].
В клинической практике применяется препарат рефнот, где действующим веществом является фактор некроза опухолей - тимозин альфа-1 рекомби-нантный. Отличительная особенность данного препарата от других известных иммуномодуляторов заключается в положительном воздействии одновременно на 2 клеточные популяции - Т- и ЛЖ-клетки, являющиеся ведущими популяциями противоопухолевого иммунитета [2].
Ангиогенные факторы. Одна из важных функций FGF-2 - это стимуляция роста эндотелиальных клеток. По данным литературы, FGF-2 индуцирует ангиогенез in vivo и регулирует образование новых сосудов и рост опухоли, ускоряется ангиогенез и рост новых кровеносных сосудов из уже существующей сосудистой сети. FGF-2 является более мощным ан-гиогенным фактором, нежели фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) или фактор роста тромбоцитов (PDGF) [22].
Использование препаратов, нацеленных на VEGF, может улучшить терапевтическую чувствительность при иммунотерапии МК [19].
Анти-VEGF-препараты (афлиберцепт, бевацизу-маб, рамуцирумаб) применяются в различных схемах терапии МК [15].
Бевацизумаб - антиангиогенный препарат, мишенью которого являются все изоформы VEGF, результатом повышенной экспрессии VEGF становится увеличение размера опухоли. Доказано, что бева-цизумаб подавляет активность VEGF, уменьшает рост первичной МК и подавляет образование микрометастазов в печени [28].
Вакцинотерапия. Одним из направлений иммунотерапии МК остается вакцинотерапия. Изучено действие дендритноклеточной вакцины в терапии метастатической меланомы. По данным литературы, у пациентов, получивших вакцину, медиана общей продолжительности жизни составила 19,2 мес. [15].
Комбинированные методы лекарственной терапии МК. Для усиления эффективности лекарственной терапии МК в последнее десятилетие наметились новые, комбинированные методы лечения.
Комбинированная химио-фотодинамическая терапия. Комбинация ХТ и фотодинамической терапии занимает важное место при лечении транзиторных метастазов у больных с диссеминированной МК [12,17].
В исследованиях доказано, что при световом облучении достигается комбинированный химио-фо-
тодинамический терапевтический эффект с усиленной генерацией активны1х форм кислорода (АФК). Показано, что катализируемая Fe продукция АФК дигид-роартемизин (ДГА) является кислороднезависимой, которая работает в синергии с кислородзависимой ФДТ для эффективного уничтожения опухолевых клеток. Универсальные микроиглы с выраженной биобезопасностью и способностью к биологическому разложению могут быть использованы в качестве многообещающей локализованной системы доставки лекарств для комбинированной химио-фотодинами-ческой терапии МК [17].
По показаниям включение в схему лечения больных с транзиторными метастазами МК фотодинамической терапии целесообразно. Применение локальной фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором «Фотолон» эффективно при лечении кожных метастазов. По данным ряда исследований, объективный ответ на лечение составил 71,4%, медиана продолжительности лечебного эффекта - 4,8±1,0 мес. [16].
Комбинированная химиоиммунотерапия. Комбинация химио- и иммунотерапии позволяет значительно увеличить объективный ответ опухоли, что, в ряде случаев, коррелирует и с увеличением продолжительности жизни больных [10,14].
Одновременное использование ХТ (дакарба-зина, цисплатина, винкаалкалоидов, препаратов нитрозомочевины) и иммунотерапии (ИФН-а, ИЛ-2) обеспечивает большую частоту объективных эффектов и увеличивает время до прогрессирования, но не влияет на продолжительность жизни. Ввиду сравнительно высокой токсичности подобное лечение проводится в специализированных центрах по индивидуальным программам [13].
Новые комбинации препаратов с иКТИ позволяют влиять, как непосредственно на опухолевые клетки, так и на их микроокружение [14].
Комбинированная иммунотаргетная терапия ингибиторами BRAF/MEK + анти-РП-1/РП-Ь1-ингибиторами. В отдельности ни таргетная терапия, ни иммунотерапия не могут вызвать стойкого клинического эффекта у большинства пациентов с МК. В последние годы проводится активное изучение применения тройной комбинации iBRAF и iMEK в сочетании с иммуноонкологическими препаратами [27].
Пациентам с мутацией в гене БRAF (с эквивалентом III неоперабельной - IV стадией) при отсутствии противопоказаний возможно проведение комбинированной иммунотаргетной терапии в одном из следующих сочетаний [23,27]:
1. Комбинация ИПК - iBRAF (вемурафениб) + iMEK (кобиметиниб) + МКА- блокаторы анти-PDL1 (атезолизумаб).
2. Комбинация ИПК - iBRAF (дабрафениб) + iMEK (раметиниб) + МКА- блокаторы анти-РБ-1 (пембро-лизумаб).
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2023 - Vol. 30, № 2 - P. S5-9l
Новые технологии в лекарственном лечении меланомы кожи. Являясь новой системой доставки лекарств, микроиглы (MNS) могут эффективно доставлять лекарства через кожу, увеличивать распределение лекарств в более глубоких участках опухоли и сводить к минимуму утечку терапевтических препаратов в соседние ткани, тем самым улучшая терапевтический эффект [17].
Кроме того, по сравнению с традиционными методами доставки лекарств, система доставки лекарств на основе MNS обладает преимуществами простоты, безопасности и малой болезненности [17,20].
Нанокомпозитные гидрогели с одновременной фототермической противоопухолевой и антибактериальной эффективностью могут удовлетворить двойную потребность в лечении МК и воспалительного процесса при заживлении кожных ран [28].
Таким образом, микроиглы MNS, разработанные для лечения меланомы, позволяют заметно снизить болевой синдром и улучшить состояние пациентов.
Заключение. Таким образом, современное лекарственное лечение МК включает иммунную, тар-гетную и, в меньшей степени, химиотерапию.
В настоящее время показанием к использованию стандартных режимов ХТ для лечения диссеминиро-ванной МК является недоступность ингибиторов BRAF и MEK.
Эффективными опциями лекарственной терапии для пациентов с метастатической меланомой являются таргетная терапия и иммунотерапия.
В первой линии терапии у пациентов с метастатической или неоперабельной МК с мутацией в гене BRAF успешно применяют комбинации ингибиторов BRAF и MEK.
Вне зависимости от наличия мутации BRAF V600 (и других мутаций) приоритетным лечением первой и последующих линий терапии МК в отсутствие висцерального криза является назначение ингибиторов КТИ.
Наилучшим вариантами в лечении МК в клинической практике является комбинированная иммунотерапия и моноиммунотерапия ингибиторами PD-1 и CTLA-4.
Включение рекомбинантного человеческого интерферона в комплексную терапию МК сопровождается увеличением продолжительности жизни и стабилизует состояние без прогрессирования с незначительным увеличением расходов бюджета.
Комбинированная иммунотаргетная терапия ингибиторами BRAF/MEK + анти-PD- 1/PD-L1-ингибиторами, комбинированная иммунотаргетная терапия ингибиторами BRAF/MEK + анти-PD- 1/PD-L1-ингибиторами более эффективны в лечении диссеми-нированной и метастатической МК, чем монотерапия.
Значимым отличием между лекарственными подходами является наличие первичной резистентности (чаще всего встречается при проведении иммунотерапии) и приобретенной резистентности (развивается при проведении таргетной терапии), именно
поэтому в большинстве случаев эффект таргетных препаратов непродолжителен.
Литература / References
1. Аббосов Д.А. Эффективность применения ниволумаба при лечении меланомы // Scientist. 2022. № 1. С. 61-64 / Abbosov DA. Effektivnost' primeneniya nivolumaba pri lechenii melanomy [Efficacy of nivolumab in the treatment of melanoma]. Scientist. 2022;1:61-4. Russian.
2. Вихрова А.С., Орлова К.В., Самойленко И.В. Переносимость высокодозной иммунотерапии интерфероном альфа-2Ь у больных меланомой кожи // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. 2022. № 1. С. 56-64 / Vikhrova AS, Orlova KV, Samoylenko IV. Perenosimost' vysokodoznoy immunoterapii interferonom al'fa-2b u bol'nykh melanomoy kozhi [Tolerability of high-dose immunotherapy with interferon alpha-2b in patients with skin melanoma]. Sarkomy kostey, myagkikh tkaney i opukholi kozhi. 2022;1:56-64. Russian.
3. Владимирова Л.Ю., Теплякова М.А., Попова И.Л. Современные аспекты иммунотерапии ингибиторами контрольных точек при меланоме // Медицинский алфавит. 2022. № 26. С. 35-40 / Vladi-mirova LYu, Teplyakova MA, Popova IL. Sovremennye aspekty immuno-terapii ingibitorami kontrol'nykh tochek pri melanome [Modern aspects of immunotherapy with checkpoint inhibitors in melanoma]. Meditsinskiy alfavit. 2022;26:35-40. Russian.
4. Грибкова И.В., Крысанова В.С., Завьялов А.А. Экономическое бремя меланомы кожи (обзор литературы) // Вопросы онкологии. 2020. Т. 66, № 3. С. 233-238 / Gribkova IV, Krysanova VS, Zav'yalov AA. Ekonomicheskoe bremya melanomy kozhi (obzor literatury) [The Economic Burden of Skin Melanoma (Literature Review)]. Voprosy onkologii. 2020;66(3):233-8. Russian.
5. Демченко А.С., Синяков А.Г. Мутации в генах при мела-номе кожи // Университетская медицина Урала. 2021. Т. 7, № 3. С. 2728 / Demchenko AS, Sinyakov AG. Mutatsii v genakh pri melanome kozhi [Mutations in genes in melanoma of the skin]. Universitetskaya meditsina Urala. 2021;7(3):27-8. Russian.
6. Есимбекова А.Р. Воздействие цитостатического препарата дакарбазин на клеточный цикл меланомы. Актуальные проблемы биомедицины-2022, 2022. С. 63-64 / Esimbekova AR. Vozdeystvie tsitostaticheskogo preparata dakarbazin na kletochnyy tsikl melanomy. Aktual'nye problemy biomeditsiny-2022 [The effect of the cy-totoxic drug dacarbazine on the cell cycle of melanoma. Actual problems of biomedicine-2022]; 2022. Russian.
7. Крысанов И.С., Макарова Е.В., Ермакова В.Ю. Клинико-экономическая оценка применения комбинации атезолизумаб, ве-мурафениб и кобиметиниб с комбинацией ниволумаб и ипилимумаб в терапии метастатической меланомы с подтвержденной BRAF-мутацией у взрослых пациентов // Фармация и фармакология. 2022. Т. 10, № 3. С. 278-288 / Krysanov IS, Makarova EV, Ermakova VYu. Kliniko-ekonomicheskaya otsenka primeneniya kombinatsii atezoli-zumab, vemurafenib i kobimetinib s kombinatsiey nivolumab i ipili-mumab v terapii metastaticheskoy melanomy s podtverzhdennoy BRAF-mutatsiey u vzroslykh patsientov [Clinical and economic evaluation of the use of a combination of atezolizumab, vemurafenib and cobimetinib with a combination of nivolumab and ipilimumab in the treatment of meta-static melanoma with a confirmed BRAF mutation in adult patients]. Farmatsiya i farmakologiya. 2022;10(3):278-88. Russian.
8. Миченко А.В., Жукова О.В., Острецова М.Н., Новожилова О.Л. Ведение пациентов с высоким риском развития меланомы кожи: организационные и клинические аспекты // Медицинский совет. 2021. № 8. С. 21-26 / Michenko AV, Zhukova OV, Ostretsova MN, Novozhilova OL. Vedenie patsientov s vysokim riskom razvitiya mel-anomy kozhi: organizatsionnye i klinicheskie aspekty [Management of patients at high risk of developing skin melanoma: organizational and clinical aspects]. Meditsinskiy sovet. 2021;8:21-6. Russian.
9. Орлова К.В., Ахметьянова А.Е., Когай Е.В., Демидов Л.В. Симптомные метастазы меланомы в головном мозге: все ли опции терапии мы используем? // Медицинский совет. 2022. Т. 16, № 9. С. 66-74 / Orlova KV, Akhmet'yanova AE, Kogay EV, Demidov LV. Simp-tomnye metastazy melanomy v golovnom mozge: vse li optsii terapii my ispol'zuem? [Symptomatic melanoma metastases in the brain: do we use all the treatment options?]. Meditsinskiy sovet. 2022;16(9):66-74. Russian.
10. Плавинский С.Л., Шабалкин П.И. Клинико-экономическая
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2023 - Vol. 30, № 2 - P. 85-91
эффективность интерферона-гамма в комбинации с химиотерапией в лечении распространенной и метастатической меланомы кожи // Профилактическая и клиническая медицина. 2020. № 1. С. 58-63 / Plavinskiy SL, Shabalkin PI. Kliniko-ekonomicheskaya effektivnost' inter-ferona-gamma v kombinatsii s khimioterapiey v lechenii rasprostranen-noy i metastaticheskoy melanomy kozhi [Clinical and economic efficacy of interferon-gamma in combination with chemotherapy in the treatment of advanced and metastatic melanoma of the skin]. Profilakticheskaya i klinicheskaya meditsina. 2020;1:58-63. Russian.
11. Поляков А.П., Болотина Л.В., Корниецкая А.Л. Использование иммуноонкологических препаратов в лечении метастатической меланомы кожи с поражением лимфатических узлов редкой локализации: клиническое наблюдение // Опухоли головы и шеи. 2022. Т. 12, № 1. С. 114-119 / Polyakov AP, Bolotina LV, Kornietskaya AL. Ispol'zovanie immunoonkologicheskikh preparatov v lechenii metastat-icheskoy melanomy kozhi s porazheniem limfaticheskikh uzlov redkoy lo-kalizatsii: klinicheskoe nablyudenie [The use of immuno-oncological drugs in the treatment of metastatic melanoma of the skin with lesions of the lymph nodes of rare localization: a clinical case]. Opukholi golovy i shei. 2022;12(1):114-9. Russian.
12. Соколова О.В., Моржухина Е.В., Шах-Пароньянц Ю.С., Алексеева К.С. Анализ лекарственной терапии злокачественной ме-ланомы кожи на региональном уровне // Современная организация лекарственного обеспечения. 2021. Т. 8, № 1. С. 84-88 / Sokolova OV, Morzhukhina EV, Shakh-Paron'yants YuS, Alekseeva KS. Analiz le-karstvennoy terapii zlokachestvennoy melanomy kozhi na regional'nom urovne [Analysis of drug therapy for malignant melanoma of the skin at the regional level]. Sovremennaya organizatsiya lekarstvennogo obespecheniya. 2021;8(1):84-8. Russian.
13. Строяковский Д.Л., Абдулоева Н.Х., Демидов Л.В. Практические рекомендации по лекарственному лечению меланомы кожи // Злокачественные опухоли. 2022. Т. 12, № 3s2-1. С. 287-306 / Stroya-kovskiy DL, Abduloeva NKh, Demidov LV. Prakticheskie rekomendatsii po lekarstvennomu lecheniyu melanomy kozhi [Practical recommendations for drug treatment of skin melanoma]. Zlokachestvennye opukholi. 2022;12(3s2-1):287-306. Russian.
14. Чубенко В.А. Комбинации иммунотерапии и других препаратов // Практическая онкология. 2021. Т. 22, № 1. С. 33-40 / Chu-benko VA. Kombinatsii immunoterapii i drugikh preparatov [Combinations of immunotherapy and other drugs]. Prakticheskaya onkologiya. 2021;22(1):33-40. Russian.
15. Davis L.E., Shalin S.C., Tackett A.J. Current state of melanoma diagnosis and treatment // Cancer biology & therapy. 2019. Vol. 20, № 11. P. 1366-1379 / Davis LE, Shalin SC, Tackett AJ. Current state of melanoma diagnosis and treatment. Cancer biology & therapy. 2019;20(11):1366-79.
16. Hartman R.I., Lin J.Y. Cutaneous melanoma - a review in detection, staging, and management // Hematology/Oncology Clinics. 2019. Vol. 33, № 1. P. 25-38 / Hartman RI, Lin JY. Cutaneous melanoma - a review in detection, staging, and management. Hematology/Oncology Clinics. 2019;33(1):25-38.
17. Huang Y., Lai H., Jiang J. pH-activatable oxidative stress amplifying dissolving microneedles for combined chemo-photodynamic therapy of melanoma // Asian journal of pharmaceutical sciences. 2022. Vol. 17, № 5. P. 679-696 / Huang Y, Lai H, Jiang J. pH-activatable oxidative stress amplifying dissolving microneedles for combined chemo-pho-todynamic therapy of melanoma. Asian journal of pharmaceutical sciences. 2022;17(5):679-96.
18. Kulkarni R.P., Wesley Y.Y., Leachman S.A. To improve melanoma outcomes, focus on risk stratification, not overdiagnosis // JAMA dermatology. 2022. Vol. 158, № 5. P. 485-487 / Kulkarni RP, Wesley YY, Leachman SA. To improve melanoma outcomes, focus on risk stratification, not overdiagnosis. JAMA dermatology. 2022;158(5):485-7.
19. Kumari S., Choudhary P.K., Shukla R. Recent advances in nan-otechnology based combination drug therapy for skin cancer // Journal of biomaterials science, polymer edition. 2022. Vol. 33, № 11. P. 1435-1468 / Kumari S, Choudhary PK, Shukla R. Recent advances in nanotechnology based combination drug therapy for skin cancer. Journal of biomaterials science, polymer edition. 2022;33(11):1435-68.
20. Li X., Zhao Z., Zhang M. Research progress of microneedles in the treatment of melanoma // Journal of controlled release. 2022. Vol. 348. P. 631-647 / Li X, Zhao Z, Zhang M. Research progress of microneedles in the treatment of melanoma. Journal of controlled release. 2022;348:631-47.
21. Lopes J., Rodrigues C.M., Gaspar M.M., Reis C.P. Melanoma management: from epidemiology to treatment and latest advances // Cancers. 2022. Vol. 14, № 19. P. 4652 / Lopes J, Rodrigues CM, Gaspar MM, Reis CP. Melanoma management: from epidemiology to treatment and latest advances. Cancers. 2022 ;14(19):4652.
22. Mohammadpour A., Derakhshan M., Darabi H. Melanoma: where we are and where we go // Journal of cellular physiology. 2019. Vol. 234, № 4. P. 3307-3320 / Mohammadpour A, Derakhshan M, Darabi H. Melanoma: where we are and where we go. Journal of cellular physiology. 2019;234(4):3307-20.
23. Moreira A., Heinzerling L., Bhardwaj N., Friedlander P. Current melanoma treatments: where do we stand? // Cancers. 2021. Vol. 13, № 2. P. 221 / Moreira A, Heinzerling L, Bhardwaj N, Friedlander P. Current melanoma treatments: where do we stand?. Cancers. 2021;13(2):221.
24. Patel H., Yacoub N., Mishra R. Current advances in the treatment of BRAF-mutant melanoma // Cancers. 2020. Vol. 12, № 2. P. 482 / Patel H, Yacoub N, Mishra R. Current advances in the treatment of BRAF-mutant melanoma. Cancers. 2020;12(2):482.
25. Rutkowski P., Wysocki P.J., Nasierowska-Guttmejer A. Cutaneous melanoma // Oncology in clinical practice. 2020. Vol. 16, № 4. P. 163-182 / Rutkowski P, Wysocki PJ, Nasierowska-Guttmejer A. Cutaneous melanoma. Oncology in clinical practice. 2020;16(4):163-82.
26. Villani A., Potestio L., Fabbrocini G. The treatment of advanced melanoma: therapeutic update // International journal of molecular sciences. 2022. Vol. 23, № 12. P. 6388 / Villani A, Potestio L, Fabbro-cini G. The treatment of advanced melanoma: therapeutic update. International journal of molecular sciences. 2022 ;23(12):6388.
27. Yu C., Liu X., Yang J. Combination of immunotherapy with targeted therapy: theory and practice in metastatic melanoma // Frontiers in immunology. 2019. Vol. 10. P. 990 / Yu C, Liu X, Yang J. Combination of immunotherapy with targeted therapy: theory and practice in meta-static melanoma. Frontiers in immunology. 2019;10:990.
28. Zhao J., Xu W., Zhao Z. Intelligent nanocomposite hydrogels with simultaneous photothermal antitumor and antibacterial efficacy for cutaneous melanoma treatment // Composites Part B: Engineering. 2022. Vol. 243. P. 110-130 / Zhao J, Xu W, Zhao Z. Intelligent nanocomposite hydrogels with simultaneous photothermal antitumor and antibacterial efficacy for cutaneous melanoma treatment. Composites Part B: Engineering. 2022;243:110-30.
Библиографическая ссылка:
Гусейнов А.З., Федорищев В.И. Лекарственная терапия меланомы кожи: современное состояние и перспективы (обзор литературы) // Вестник новых медицинских технологий. 2023. №2. С. 85-91. DOI: 10.24412/1609-2163-2023-2-85-91. EDN VPPNUH.
Bibliographic reference:
Guseynov AZ, Fedorishchev VI. Lekarstvennaya terapiya melanomy kozhi: sovremennoe sostoyanie i perspektivy (obzor literatury) [Drug therapy of skin melanoma: current state and prospects (literature review)]. Journal of New Medical Technologies. 2023;2:85-91. DOI: 10.24412/1609-2163-2023-2-85-91. EDN VPPNUH. Russian.
