CC BY
128
10.21518/2079-701X-2017-14-6-10
И.В. САМОЙЛЕНКО1, к.м.н., Я.А. ЖУЛИКОВ2, Л.В. ДЕМИДОВ1, д.м.н., профессор
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России, Москва 2Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
ПОВТОРНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ BRAF И MEK У БОЛЬНЫХ МЕТАСТАТИЧЕСКОЙ МЕЛАНОМОЙ ПОСЛЕ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ НА ИНГИБИТОРАХ BRAF И МЕК
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
Появление новых эффективных лекарственных препаратов для лечения метастатической меланомы (ингибиторов BRAF/ MEK, блокаторов PD1/CTLA4) требует дополнительных исследований относительно оптимальной последовательности их применения. Однако в значительной части случаев длительность эффекта этих лекарственных препаратов оказывается ограниченной во времени даже при их последовательном применении. В настоящем обзоре литературы рассматривается возможность повторного назначения ингибиторов BRAF/MEK после прогрессирования на них в различных клинических ситуациях. Потенциальная польза от такого подхода проиллюстрирована двумя собственными клиническими наблюдениями. Ключевые слова: ингибиторы BRAF, ингибиторы MEK, повторное назначение.
I.V. SAMOYLENKO 1 PhD in medicine, Y.A. ZHULIKOV2, L.V. DEMIDOV1 MD, Prof.
1 Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of Russia
2 Sechenov First Moscow State Medical University
REPEATED USE OF BRAF AND MEK INHIBITORS IN METASTATIC MELANOMA PATIENTS AFTER PROFRESSION ON BRAF AND МЕК INHIBITORS. LITERATURE REVIEW AND CLINICAL OBSERVATION
Development of new effective drugs for therapy of metastatic melanoma (BRAF/MEK inhibitors, PD1/CTLA4 blockers) requires additional studies of the optimal sequence of their use. But in many cases the duration of the effect of these medicinal products is limited by time even in their sequential use. This literature review considers a possibility of repeated indication of BRAF/ MEK inhibitors after progression on them in various clinical settings. The potential use of such approach is illustrated by two own clinical observations.
Keywords: BRAF inhibitors, MEK inhibitors, repeated indication.
ВВЕДЕНИЕ
Исторически пациенты с диагнозом «метастатическая меланома кожи» имели плохой прогноз, медиана общей выживаемости составляла всего 8-10 мес. [1]. Однако за последние 5-10 лет появилось много новых терапевтических опций для таких пациентов: ингибиторы BRAF (БРДП) и МЕК (МЕЮ) при обнаружении мутации в 15 экзоне гена BRAF, модуляторы иммунных синапсов (анти-СТЬД-4, анти-PD-1). В настоящее время вопрос о последовательности использования этих препаратов, а также возможности их комбинировать является наиболее обсуждаемым профессиональным сообществом в рамках крупных международных конференций: оба класса лекарственных препаратов при своевременном назначении демонстрируют прекрасные результаты, и, по всей видимости, до окончания соответствующих исследований у нас не будет прямого ответа на этот вопрос. Интересно, что на данный момент нет убедительных данных об эффективности ингибиторов
BRAF/MEK и модуляторов иммунных синапсов в третьей и последующих линиях терапии (рис. 1).
Повторное использование BRAFi и МЕЮ вместо химиотерапии у ранее прогрессировавших на данной терапии может увеличить общую выживаемость и улучшить качество жизни этой группы пациентов. На данный момент имеются сведения об успехе такого подхода к лечению аденокарциномы легкого с активирующими мутациями в EGFR [2] В этом обзоре мы рассмотрим целесообразность такого подхода, а также опишем собственные клинические случаи его применения.
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПРИОБРЕТЕННОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К BRAFi И MEKi
Применение таргетных препаратов в лечении различных злокачественных новообразований повышает общую выживаемость пациентов, но практически всегда заканчивается развитием резистентности. Согласно гипотезе
GoLdie - CoLdman, это происходит из-за накопления в процессе лечения спорадических мутаций в опухолевых клетках, что ведет к образованию клонов, резистентных к проводимой терапии. Однако назначение препаратов, отличающихся по механизму действия, в т. ч. химио-препаратов, впоследствии может вернуть чувствительность к таргетной терапии [3, 4]. С. Sun et aL. показали восстановление чувствительности к ингибиторам BRAF или MEK после «лечебного отпуска» [5]. Для использования данной стратегии лечения необходимо хорошо понимать механизмы приобретенной резистентности к используемым препаратам.
Повторное, использование BRAFi и MEKi вместо химиотерапии у ранее прогрессировавших на данной терапии может увеличить общую выживаемость и улучшить качество жизни этой группы пациентов
К настоящему времени механизмы резистентности к BRAFi и MEKi тщательно изучены. Johnson et aL. изучили 132 образца опухолевой ткани, полученные от 100 пациентов, имевших прогрессирование на фоне терапии BRAFi. Авторы выявили предполагаемые механизмы резистентности в 58% образцов, они включали: мутации NRAS или KRAS (20%), варианты сплайсинга BRAF (16%), амплификации BRAF (V600E/K) (13%), мутации MEK1/2 (7%) и изменения, обусловленные включением других сигнальных путей (11%) [6]. Наблюдалась гетерогенность опухолевых образцов, полученных как от одного, так и от разных пациентов. Выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость были одинаковыми при развитии любых механизмов резистентности. Медиана выживаемости после прогрессирования заболевания составляла 6,9 мес., ответы на повторное назначение BRAFi и MEKi встречались редко (2 из 15; 13%). Результаты последующего лечения не коррелировали с конкретными приобретенными механизмами устойчивости к BRAFi [6]. В другой работе Romano et aL. идентифицировали две соматические мутации: NRAS (Q61R и Q61K) и альтернативный сплайсинг BRAF с участием экзонов 4-10, которые приводили к резистентности к BRAFi [7].
Тем не менее имеются данные исследований in vitro, которые демонстрируют потенциальную опасность применения BRAFi после возникновения приобретенной резистентности. Так, Sanchez-Laorden et aL. обнаружили, что BRAFi индуцирует инвазию и метастазирование
RAS- мутированных и резистентных к BRAFi клеток мела-номы через реактивацию MEK-ERK-пути, повышением экспрессии и секреции интерлейкина-8 [8].
Таким образом, для принятия решения о назначении BRAFi и MEKi после прогрессирования необходимо знать механизмы приобретенной резистентности у данного пациента с учетом возможной гетерогенности, а также мутационный статус опухоли на данный момент.
РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ПО ПОВТОРНОМУ ПРИМЕНЕНИЮ BRAFi И MEKi ПОСЛЕ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ
Впервые эффективность этой тактики лечения изучали Johnson et aL. [9]. В данном исследовании II фазы участвовали 45 человек, все пациенты получали комбинацию BRAFi и MEKi после прогрессирования на фоне приема дабрафениба по 150 мг 2 р/сут. Частота объективного ответа на комбинацию составила 13%, частота стабилизации заболевания >8 нед. - 44%. Пациенты, получавшие дабрафениб без признаков прогрессирования более 6 мес., получили большую пользу, чем пациенты, получавшие дабрафениб без прогрессии менее 6 мес., медианы выживаемости без прогрессирования составили 3,9 против 1,8 мес. соответственно.
Схожие данные были получены в исследовании II фазы BRIM7, в которое были включены 129 пациентов, получавшие различные дозы BRAFi и MEKi, 66 из них ранее прогрессировали на вемурафенибе [10]. Частота объективного ответа в этой подгруппе составила 15% (10 из 66 ответили на терапию) против 87% (55 из 63 ответили на терапию) в подгруппе пациентов, не принимавших ранее BRAFi. Медианы выживаемости без прогрессирования составили 2,8 мес. и 13,7 мес. соответственно.
Применение таргетных препаратов в лечении различных злокачественных новообразований повышает общую выживаемость пациентов, но практически всегда заканчивается развитием резистентности
Таким образом, на сегодняшний день можно уверенно сказать, что добавление MEKi сразу после прогрессиро-вания на BRAFi дает скромную прибавку в медиане выживаемости без прогрессирования и может быть рассмотрено только у пациентов, имевших долгий ответ на BRAFi.
Рисунок 1. Возможная последовательность назначения лекарственных препаратов у больных метастатической БВДР-позитивной меланомой
BRAFi/MEKi
анти-PD-l/ анти-СЛЛ-4
BRAFi/MEKi - ?
С другой стороны, в последнее время появляются результаты исследований, говорящих о возможной пользе возврата к BRAFi и MEKi после проведения нескольких линий лекарственной терапии. Наиболее показательным является исследование II фазы по повторному применению BRAFi и MEKi у пациентов, ранее прогрессировавших на BRAFi. Все 25 пациентов, включенных в исследование, принимали комбинацию дабрафениб и траметиниб, с момента последнего приема BRAFi прошло более 12 нед. Частичный ответ был зарегистрирован у 8 (32%, 95% ДИ 15-54), стабилизация заболевания отмечалась у 10 пациентов (40%, 95% ДИ 21-61). Медиана выживаемости без прогрессирования составила 4,9 мес. Наблюдалась хорошая переносимость терапии, нежелательные явления третьей степени развились только у 2 пациентов. Авторы сделали вывод о возможной обратимости резистентности к BRAFi, а также о пользе повторного назначения BRAFi и MEKi [11].
Для принятия решения о назначении BRAFi и MEKi после прогрессирования необходимо знать механизмы приобретенной резистентности у данного пациента с учетом возможной гетерогенности, а также мутационный статус опухоли на данный момент
Схожие данные были получены Roux et al. в ретроспективном исследовании, включавшем 10 человек, прогрессировавших на BRAFi и получавших другие препараты после прогрессии (5 пациентов имели 1 линию терапии после первого прогрессирования на BRAFi, 4 - 2 линии, 1 - 3 линии). Впоследствии 5 пациентов достигли объективного ответа по критериям RECIST, 3 имели смешанный ответ, у 1 отмечалась прогрессия заболевания. Длительность ответа в среднем составила 11 мес. (от 2 до 36), при этом длительность первого ответа на BRAFi составила 9,4 мес. Интересно, что 8 из 10 пациентов в этом исследовании получали ипилимумаб перед повторным назначением BRAFi. По мнению авторов данного исследования, это, возможно, является причиной получения длительных ответов у данных пациентов [12].
Несколько клинических случаев по данной теме было опубликовано Rogiers et al. Все 4 описанных ими пациента первоначально получали комбинацию дабрафениба с траметинибом, а затем вернулись к этой комбинации после «лекарственного отпуска». У 3 из них удалось добиться частичного ответа, и 1 пациент достиг полного ответа. Выживаемость без прогрессирования варьировала от 9,9 до 24,3 (в среднем 19,8) мес. Интервал без терапии варьировал от 2,3 до 11,7 (в среднем 8,8) мес. У всех 4 пациентов достигнут частичный ответ, время без прогрессирования - от 3,6 до 6,8 (медиана - 5,2) мес. [13].
На данный момент есть результаты многочисленных небольших ретроспективных исследований по применению BRAFi и MEKi повторно после прогрессирования. Данные этих исследований свидетельствуют о том, что повторное лечение ингибиторами BRAF может обеспе-
чить клиническую пользу и что последующие методы лечения следует дополнительно оценивать в клинических испытаниях. По нашему мнению, данный метод лечения может применяться у отдельных пациентов с хорошим соматическим статусом и длительным ответом на предшествующую терапию BRAFi. Остается открытым вопрос о влиянии терапии, назначенной после прогрессирования на BRAFi и MEKi, на эффективность повторного их назначения.
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ 1
Пациент К, 65 лет, с диагнозом «меланома кожи», поставленным в 2015 г., обратился в РОНЦ им. Н.Н. Блохи на в ноябре 2015 г. после появления метастазов в мягкие ткани передней брюшной стенки. В опухоли была обнаружена мутация BRAF V600E. С января 2016 г. пациент получал вемурафениб 960 мг, а затем 720 мг 2 р/сут (доза была редуцирована из-за появления сыпи и зуда 2 степени). На первом обследовании выявлен частичный ответ на терапию. Спустя 7 мес. от начала приема вемурафениба у пациента наблюдалось прогрессирование заболевания (появление метастаза в области постоперационного рубца). Было принято решение выполнить хирургическое удаление всех опухолевых очагов. Пациент продолжил терапию вемурафенибом в «условно адъю-вантном» режиме. При контрольном обследовании в декабре 2016 г. через 11 мес. после начала приема вему-рафениба обнаружено появление новых метастазов в мягких тканях грудной клетки справа, что стало причиной отмены вемурафениба. С января по февраль 2017 г. пациент принимал ниволумаб. При первом осмотре выявлено прогрессирование. С февраля по март 2017 г. пациент принимал комбинацию дабрафениба, траметиниба и ниволумаба. На фоне терапии отмечались повышение температуры тела и кожная токсичность, что стало причиной временной отмены терапии. На фоне отмены наблюдалось прогрессирование заболевания (увеличение опухолевых узлов в мягких тканях, появление метастазов в легкие и печень). Пациенту был назначен курс химиотерапии по схеме: паклитаксел и карбоплатин. На фоне лечения отмечалось ухудшение болевого синдрома.
На сегодняшний день можно уверенно сказать, что добавление MEKi сразу после прогрессирования на BRAFi дает скромную прибавку в медиане выживаемости без прогрессирования и может быть рассмотрено только у пациентов, имевших долгий ответ на BRAFi
С мая 2017 г. пациент возобновил прием дабрафениба и траметиниба с умеренной положительной динамикой (в рамках стабилизации заболевания). На данный момент продолжает прием дабрафениба и траметиниба с небольшой отрицательной динамикой. Этот клинический случай демонстрирует умеренную эффективность повторного применения BRAFi и MEKi после «лекарственного отпуска».
ПРЕВОСХОДЯ ОЖИДАНИЯ
ТАФИНЛАР® + МЕКИНИСТ®: 45% - БЕСПРЕЦЕДЕНТНАЯ 3-ЛЕТНЯЯ ОБЩАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ В 1-Й ЛИНИИ ТЕРАПИИ НЕРЕЗЕКТАБЕЛЬНОЙ И МЕТАСТАТИЧЕСКОЙ МЕЛАНОМЫ С МУТАЦИЕЙ BRAF V'60089
• Двойная блокада патологического сигнального пути2-5 ^
• Увеличение медианы выживаемости без прогрессирования
в 1,5 раза по сравнению с монотерапией ингибиторами BRAF1
• Увеличение 2-летней общей выживаемости до 53% и 3-летней до 45%8,9
• Увеличение частоты объективных ответов до 64% по сравнению с 51 % ответов на монотерапии1'6'8
• Снижение частоты дерматологических осложнений, улучшение качества жизни по сравнению с монотерапией ингибиторами BRAF7
ГОДЫ
прочитайте полную инструкцию дабрафениба с траметинибом ознакомьтесь капсулы 50 мг, 75 мг. Регистрационный пленочной оболочкой 0,5 мг, 2,0 мг. Нерезектабельная или метастатическая комбинация для лечения пациентов гена BRAF V600. * Препарат Мекинист прегрессированием на фоне предшествующей немелкоклеточный рак легкого: препарат Тафинлар лечения пациентов с распространенным V600. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ: монотерапии или в комбинации Рекомендуемая доза при применении в виде 2 мг 1 р/д. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: возраст до 18 лет. Только для препарата или другим компонентам, входящих м ел а ном ой или немел коклеточным отсутствием данных по эффективности вен сетчатки (ОВС). Повышенная препарата. СПЕЦИАЛЬНЫЕ УКАЗАНИЯ фоне терапии, может сопровождаться гипотензией. Требуется мониторинг уровня лихорадке и непосредственно после ее явления, в том числе, обширные ном лечении. Только для препарата меланома: осмотр кожи до начала лечения, до начала другой противоопухолевой злокачественные новообразования: контроль месяцев после прекращения лечения терапии. Панкреатит: боль в животе измерение активности сывороточной Только пля
лечение и обратиться к специалисту. При выявлении глубоких вен СТГВ)Яромбоэмболия легочной артерии следует немедленно обратиться в соответствующее органов желудочно-кишечного тракта: Следует с Мекинист® как в монотерапии, так и в комбинаци развития перфорации органов желудочно-кишечного перфорации органов желудочно-кишечного тракта медицинской помощью. РЕПРОДУКТИВНАЯ ФУНКЦИЯ потенциалом: Необходимо использовать эффективные и в течение 4 недель после прекращения терапии 4 месяцев после применения последней дозы траметиниба ность гормональных контрацептивов, следует пользоваться ции. Тафинлар®: Существует риск необратимого оказывать неблагоприятное влияние. ПОБОЧНОЕ у пациентов с нерезектабельной или метастатической аппетита, головная боль, кашель, тошнота, рвота гиперкератоз), алопеция, синдром ладонно-подошвенной боль в конечностях, боль в спине, астения, траметинибом у пациентов с нерезектабельной артериальная гипертензия, кровотечение, кашель в животе, сухость во рту, сыпь, акнеформный утомляемость, периферические отеки, лихорадка и траметинибом у пациентов с нерезектабельной назофарингит, снижение аппетита, головная боль кровотечение, кашель, боль в животе, запор, диарея аланинаминотрансферазы, повышение активности сыпь, акнеформный дерматит, артралгия, миалгия ский отек, лихорадка, озноб, астения. Комбинирова у пациентов с немелкоклеточным раком легкого: Очень головокружение, кровотечение, артериальная гипотензия ухудшение аппетита, запор, сухость кожных покровов астения, периферические отеки, повышенная утомляемость (щелочной фосфатазы)
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ 2
Пациент Б, 62 года, диагноз «меланома кожи» был поставлен в 2010 г. В апреле 2011 г. обратился к нам за помощью из-за прогрессирования заболевания (появление метастазов в легкие). Получил 1 цикл полихимиотерапии по схеме: цисплатин, ломустин, винкристин. На этом фоне отмечалось прогрессирование - появление метастазов в мягкие ткани туловища. У пациента была выявлена активирующая мутация в гене БЯАР У600Е. С июня 2011 г. далее получал ¡МЕК - траметиниб в монотерапии. Спустя 5 мес. от начала приема траметиниба наблюдалось прогрессирование заболевания - увеличение размеров метастатических очагов в легких. Было принято решение назначить пациенту химиотерапию по схеме: паклитак-сел и карбоплатин. После 1 цикла мы были вынуждены отменить химиотерапию в связи с гематологической токсичностью, однако эффект терапии был оценен как частичная ремиссия. С декабря 2012 г. по февраль 2013 г. получил 4 введения ипилимумаба в рамках программы расширенного доступа к препарату. На этом фоне наблюдалась длительная стабилизация заболевания с положительной динамикой в течение 1 года. В марте 2014 г. было зафиксировано прогрессирование заболевания. Пациенту выполнена реиндукция ипилимумабом, на фоне которой также отмечалась положительная динамика. Однако в январе 2015 г. зафиксировано прогрессирование болезни (появление новых метастазов, в т. ч. в кости). С марта по июль 2015 г. получал ниволумаб. При первом контрольном обследовании: прогрессирование основного заболевания (увеличение размеров метастатических узлов в легких и нижней 1/3 грудины). С сентября по декабрь 2015 г. проведено 4 цикла ПХТ по схеме: паклитак-сел и карбоплатин, в октябре 2015 г. проведен курс ДЛТ на метастаз в грудине РОД 4 Гр, СОД 28 Гр. По данным обсле-
дования (февраль 2016 г.) - положительная динамика. С февраля по октябрь 2016 г. лечения не получал, наблюдался. В октябре отмечен рост метастатического узла в области тела грудины. С октября по ноябрь 2016 г. получил 5 еженедельных введений паклитаксела без эффекта.
На данный момент есть результаты многочисленных небольших ретроспективных исследований по применению BRAFi и MEKi повторно после прогрессирования. Данные этих исследований свидетельствуют о том, что повторное, лечение ингибиторами BRAF может обеспечить клиническую пользу и что последующие, методы лечения следует дополнительно оценивать в клинических испытаниях
С ноября 2016 г. по данный момент получает дабрафениб 150 мг 2 р/сут. По результатам контрольного обследования от июля 2017 г. сохраняется стабилизация заболевания с тенденцией к уменьшению отдельных метастатических узлов.
Повторное назначение BRAFi после проведения нескольких линий системной терапии позволило добиться у этого пациента длительной (более 10 мес.) стабилизации заболевания.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Повторное назначение BRAFi и MEKi может представлять собой альтернативный вариант лечения при про-грессировании на химиотерапии или иммунотерапии, и это следует учитывать, когда все другие возможности лекарственного лечения исчерпаны [14].
ЛИТЕРАТУРА
1. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol, 2009, 27(36): 61996206.
2. Oda N, Ichihara E, Hotta K et al. Phase II Study of the EGFR-TKI Rechallenge With Afatinib in Patients With Advanced NSCLC Harboring Sensitive EGFR Mutation Without T790M: Okayama Lung Cancer Study Group Trial OLCSG 1403. Clin Lung Cancer, 2017, 18(2): 241-244.
3. Goldie JH, Coldman AJ. A mathematic model for relating the drug sensitivity of tumors to their spontaneous mutation rate. Cancer Treat Rep, 1979, 63(11-12): 1727-1733.
4. Greaves M, Maley CC. Clonal evolution in cancer. Nature, 2012, 481(7381): 306-313.
5. Sun C, Wang L, Huang S et al. Reversible and adaptive resistance to BRAF(V600E) inhibition in melanoma. Nature, 2014, 508(7494): 118-122.
6. Johnson DB, Menzies AM, Zimmer L et al. Acquired BRAF inhibitor resistance: A multi-
center meta-analysis of the spectrum and frequencies, clinical behaviour, and phenotypic associations of resistance mechanisms. Eur J Cancer, 2015, 51(18): 2792-2799.
7. Romano E, Pradervand S, Paillusson A et al. Identification of multiple mechanisms of resistance to vemurafenib in a patient with BRAFV600E-mutated cutaneous melanoma successfully rechallenged after progression. Clin Cancer Res, 2013, 19(20): 5749-5757.
8. Sanchez-Laorden B, Viros A, Girotti MR et al. BRAF inhibitors induce metastasis in RAS mutant or inhibitor-resistant melanoma cells by reactivating MEK and ERK signaling. Sci Signal, 2014, 7(318): ra30.
9. Johnson DB, Flaherty KT, Weber JS et al. Combined BRAF (Dabrafenib) and MEK inhibition (Trametinib) in patients with BRAFV600-mutant melanoma experiencing progression with single-agent BRAF inhibitor. J Clin Oncol, 2014, 32(33): 3697-3704.
10. Ribas A, Gonzalez R, Pavlick A, Hamid O, Gajewski TF, Daud A, Flaherty L, Logan T, Chmielowski B,
Lewis K et al. Combination of vemurafenib and cobimetinib in patients with advanced BRAF(V600)-mutated melanoma: a phase 1b study. The Lancet Oncology, 2014, 15(9): 954-965.
11. Schreuer M, Jansen Y, Planken S et al. Combination of dabrafenib plus trametinib for BRAF and MEK inhibitor pretreated patients with advanced BRAF(V600)-mutant melanoma: an open-label, single arm, dual-centre, phase 2 clinical trial. Lancet Oncol, 2017, 18(4): 464-472.
12. Roux J, Pages C, Malouf D et al. BRAF inhibitor rechallenge in patients with advanced BRAF V600-mutant melanoma. Melanoma Res, 2015, 25(6): 559-563.
13. Rogiers A, Wolter P, Bechter O. Dabrafenib plus trametinib rechallenge in four melanoma patients who previously progressed on this combination. Melanoma Res, 2017, 27(2): 164-167.
14. Amann VC, Hoffmann D, Mangana J, Dummer R, Goldinger SM. Successful retreatment with combined BRAF/MEK inhibition in metastatic BRAFV600-mutated melanoma. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2017.
