CC BY
463
Перспективы лечения больных раком толстой кишки
с мутацией в гене BRAF
М.Ю. Федянин, А.А. Трякин, С.А. Тюляндин
ФГБУ«Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Михаил Юрьевич Федянин fedianinmu@mail.ru
Рак толстой кишки (РТК) представляет собой гетерогенную группу опухолей, отличающихся как механизмами канцерогенеза и, следовательно, молекулярными изменениями, так и прогнозом течения болезни и особенностями терапии. К настоящему времени в клинической практике уже необходимо оценивать статус генов KRAS и NRAS для определения возможности назначения анти-EGFR препаратов при метастатическом РТК. Обособленной группой больных с неблагоприятным течением болезни являются пациенты с мутацией в гене BRAF в опухоли. В данном обзоре мы сконцентрируемся на биологических особенностях РТК с мутацией в гене BRAF, эпидемиологии, клинических характеристиках болезни на разных стадиях, выборе терапии и перспективных направлениях лечения данной группы пациентов.
Ключевые слова: метастатический колоректальный рак, таргетная терапия, мутация BRAF, ингибиторы BRAF
09
Е
Promises for treating colon cancer patients with BRAF gene mutation M.Yu. Fedyanin, A.A. Tryakin, S.A. Tjulandin
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Colon cancer represents a heterogenous disease group, which differ by cancerogenesis mechanisms, molecular alterations, prognosis and treatment possibilities. In modern clinical practice assessment of KRAS and NRAS genes status is already necessary in order to prescribe anti-EGFR treatment for metastatic disease. A separate poor prognosis group are patients with BRAF mutation. In this review we will focus on biological features of BRAF-mutant colorectal cancer, its epidemiology, clinical features on different stages, treatment choice and promising new treatment possibilities.
Key words: metastatic colorectal cancer, targeted therapy, BRAF mutation, BRAF inhibitors
Введение
Рак толстой кишки (РТК) представляет собой гетерогенную группу опухолей, отличающихся как механизмами канцерогенеза и, следовательно, молекулярными изменениями, так и прогнозом течения болезни и особенностями терапии. Уже сейчас для выбора тактики лечения необходимо учитывать не только клинические факторы, такие как распространение опухоли, функциональный статус пациента, но и молекулярный профиль заболевания. Тем самым РТК служит примером применения персонализированного подхода в выборе терапии. Одним из первых успехов в персонализированном подходе в лечении РТК было определение эффективности терапии анти-EGFR антителами у больных с диким типом гена KRAS в опухоли.
Однако до сих пор имеются разногласия в вопросе, считать ли мутацию в гене ВВАГ предиктором отсутствия эффекта от назначения анти-EGFR моноклональ-ных антител. Кроме этого, пациенты с мутацией в гене ВВАГ представляют собой обособленную группу больных, для которых к настоящему времени не удавалось достигнуть увеличения выживаемости. При этом прогноз для пациентов с метастатической болезнью и му-
тацией в гене BRAF крайне неблагоприятный, что определяется агрессивным ростом опухоли. В данном обзоре мы сконцентрируемся на биологических особенностях РТК с мутацией в гене BRAF, эпидемиологии, клинических характеристиках болезни на разных стадиях, выборе терапии и перспективных направлениях лечения данной группы пациентов.
Молекулярная биология киназы RAF
В 60—80 % случаев РТК отмечена гиперэкспрессия рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) [1, 2]. Сигнал через рецептор от эпидермального фактора роста (EGF) передается через ряд внутриклеточных белковых молекул, включая RAS-RAF-MEK-ERK и PI3K-Akt-mTOR, на геном клетки и оказывает влияние на такие клеточные процессы, как дифференци-ровка, пролиферация, миграция, ангиогенез, апоптоз. Одними из таких молекул-передатчиков являются белки KRAS и NRAS. При наличии активирующей мутации в этих генах, имеющей место у 50—60 % больных, нарушается работа данного сигнального пути, и применение моноклональных антител к EGFR становится неэффективным [3—5]. Сигнал с молекулы RAS передается на молекулу BRAF. При возникновении активирующей мутации в гене BRAF логично
а предположить, что сигнал будет проходить ниже £ по сигнальному пути, независимо от ингибирования я вышележащих молекул.
as Выделено 3 изоформы белка RAF: ARAF, BRAF
Ü и CRAF. Молекула BRAF (v-raf murine sarcoma viral 4 oncogene homolog B1) представляет собой серин/тре-3 ониновую протеинкиназу семейства белков RAF. в Белки семейств RAF принадлежат к сигнальному пути ® RAS/RAF/MEK/ERK. В отличие от молекул ARAF и CRAF, белок BRAF показывает наиболее высокую связывающую способность с белком RAS и проявляет наибольшую фосфорилирующую активность [6]. Однако отмечено, что белки BRAF и CRAF могут образовывать гетеродимеры, которые обладают большей активностью в сравнении с мономерами и гомодиме-рами. Интересно, что неактивные мутантные формы белка BRAF могут приводить к повышению активности белка CRAF посредством образования гетероди-мерных комплексов. Также, в отличие от молекул ARAF и CRAF, в молекуле BRAF имеется 2 участка, фосфорилирование которых с помощью Akt приводит к инактивации белка BRAF [7].
Мутация в гене BRAF — довольно часто встречаемое событие в опухолях различной локализации. При этом чаще всего встречается мутация BRAF V600E — 90 % всех выявляемых мутаций в гене [8]. Так, при меланоме мутация BRAF V600E выявляется в 40— 60 % случаев, при папиллярном раке щитовидной железы в 45 %, низкодифференцированной серозной аденокарциноме яичников — в 35 % [9]. Интересно отметить, что при пилоцитарной астроцитоме в 66— 100 % случаев выявляется мутация в виде транслокации KIAA1549-BRAF [10, 11].
Таблица 1. Характеристика подтипов РТК
В эпидемиологическом исследовании 649 больных с разными стадиями РТК мутация гена BRAF в опухоли была выявлена в 17 % случаев [12]. Суммируя данные различных исследований, мутация в гене BRAF у больных с метастатическим РТК в среднем выявляются у 10 % пациентов. Наиболее частый вариант мутации РТК - V600E. Мутации в гене BRAF и KRAS — события взаимоисключающие. В литературе встречаются сообщения о сочетанных мутациях в генах KRAS и BRAF в одной опухоли, но зачастую в гене BRAF характер мутации отличается от наиболее распространенного (V600E) [13, 14].
Считается, что РТК может развиваться 2 патогенетическими путями: с развитием хромосомной нестабильности и с развитием микросателлитной нестабильности. При 1-м варианте канцерогенеза часто выявляются мутации в генах АРС (более 90 %), KRAS (50 %), TP53 (70 %), с потерей гетерозиготности длинного плеча 18-й хромосомы. Такой механизм канцерогенеза встречается в 75 % опухолей толстой кишки [15]. Микросателлитная нестабильность встречается в 15 % спорадических опухолей толстой кишки и характерна для всех случаев синдрома Линча. При этом наблюдаются дефекты в системе репарации неспарен-ных оснований ДНК. Это приводит к появлению ин-серции и/или делеций нуклеотидных повторов в ДНК. Отмечена связь наличия мутации в гене BRAF и состояния системы репарации неспаренных оснований ДНК. При микросателлитной нестабильности частота мутаций гена BRAF доходит до 50 %, тогда как при ми-кросателлитно стабильных опухолях присутствие мутации в гене — событие крайне редкое [16]. При этом только в последнем случае наличие мутации в гене
Подтип n Клинические характеристики Молекулярные характеристики
CMS1 13 Женский пол Старший возраст Правая половина толстой кишки Микросателлитная нестабильность Мутация в гене BRAF Активация генов иммунного ответа Большое число мутаций
CMS2 35 Левая половина толстой кишки Эпителиальный тип Микросателлитная стабильность Мутация в гене ТР53 Активация сигнального пути WNT/MYC Высокая хромосомная нестабильность
CMS3 11 Эпителиальный тип Гетерогенность по микросателлитной и хромосомной нестабильности Мутация в гене KRAS Гиперэкспрессия ГGFBP2
CMS4 20 Молодой возраст Стадия Ш-ГУ Мезенхимальный тип Хромосомная и микросателлитная нестабильность Активация TGFp/VEGF Гиперэкспрессия NOTCH3
Неклассифицируемые опухоли 21 Иммунная и стромальная инфильтрация Различная эпителиально-мезенхимальная активация
BRAF ассоциировано с низкими показателями выживаемости при ранних стадиях болезни [17, 18].
В рамках конгресса ASCO 2014 были доложены данные по генетическому типированию PTK. Ранее порядка 7 групп исследователей предлагали различные варианты разделения на подтипы PTK, основываясь на данных молекулярного анализа. Однако все они различались по представленным молекулярным подтипам. Это было обусловлено гетерогенностью популяции включенных в исследования пациентов, а также различиями в применяемых технологиях.
Был создан консорциум по изучению подтипов PTK — Colorectal Cancer Subtyping Consortium (CRCSC), который объединил 11 исследовательских баз с общим числом больных PTK 4562. В исследование были включены данные 3063 пациентов, в большинстве с I—III стадиями заболевания (93 %). Общая выживаемость была оценена у 2962 больных. В итоге анализа выделено 4 молекулярных подтипа PTK и отдельно — группа неклассифицируемых опухолей. Xа-рактеристики подтипов представлены в табл. 1. Видно, что мутации в гене BRAF и микросателлитная нестабильность характерны для CMS1 подтипа опухоли. Для этих опухолей характерна также активация генов иммунного ответа, большое число мутаций [19].
Внутриопухолевая мутационная гетерогенность
При изучении конкордантности между первичной опухолью толстой кишки и метастазами ранее было отмечено, что в 90—95 % случаев отмечается совпадение мутационного статуса генов EGFR, KRAS, NRAS, BRAF у первичной опухоли и метастазов в печени [20]. Tем не менее исследования в этом направлении были продолжены и в 2014 г. были озвучены результаты 2 работ по изучению гетерогенности PTK.
В исследование, проведенное в MD Anderson Cancer Center, были включены 115 больных PTK с биопсией или резекцией первичной опухоли и метастазов. Синхронная резекция первичной опухоли и метастазов была выполнена у 33 % пациентов, 61 % больных между резекцией первичной опухоли и взятием материала из метастаза получали химиотерапию (XT). У 107 больных после микродиссекции гистологического материала определен статус 46 генов. Tаргетное ресеквенирование 202 генов проведено 17 больным. Конкордантность между первичной опухолью и метастазами по состоянию генов была отмечена у S9 % больных по гену KRAS, у S5 % — по гену АРС, у S3 % — по генам BRAFи NRAS, у S2 % - по генур53, у 71 % -по гену SMAD, у 53 % — по гену PIK3CA. Отмечены различия в дискордантности между пациентами с синхронной и метахронной резекцией первичной опухоли и метастазов: 10 против 27 %. Проведение XT также определяло увеличение числа случаев дискордантно-сти по статусу генов (14 % при отсутствии XT, 31 % и 30 % - после проведения 1 или 2 линий соответст-
венно). Частота мутаций в генах KRAS/NRAS/BRAF также увеличивалась после проведения ХТ, а также при метастазах в легких, по брюшине, в головном мозге, костях в сравнении с первичной опухолью. Также были выявлены значимые различия в частоте амплификаций генов между первичной опухолью и метастазами [21].
В исследовании, доложенном D.M. Graham, 15 больным с гистологическим материалом первичной опухоли и метастазов определили статус генов TP53, АРС, KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA. Исследователи выявили, что в случае проведения ХТ частота выявления мутантных аллелей в метастазах возрастала на 139 % в сравнении с материалом первичной опухоли [22]. Таким образом, основываясь на данных представленных 2 исследований, если мы имеем дело с пациентом, которому уже провели ХТ, следует рассматривать возможность определения статуса генов и в метастазе. Также перспективными видятся направления определения мутаций в циркулирующей в крови опухолевой ДНК, что, возможно, поможет выявлять резистентный к лечению клон опухоли и подбирать соответствующий таргетный препарат.
Клинические особенности при мутации в гене BRAF
Отметим, что для больных с мутацией в гене BRAF характерны такие клинические признаки как: женский пол, старший возраст, локализация первичной опухоли в правых отделах толстой кишки, муцинозный ги-стотип, низкая степень дифференцировки опухоли, сочетание с микросателлитной нестабильностью и гиперметилированием генов [23]. Мутация в гене BRAF при раке прямой кишки событие казуистическое и встречается в 0—2 % случаев [24, 25].
Прогностическая роль статуса гена BRAF
Возвращаясь к молекулярной классификации РТК, о которой говорилось выше, отметим, что безрецидивная выживаемость была выше в группе CMS1, а наименьшая выживаемость была в группе CMS4 (ОР 1,8; 95 % ДИ 1,1-2,9; р = 0,01). Однако после развития прогрессирования картина кардинально меняется — в группе CMS1 показатели выживаемости минимальны, а наилучшие показатели выживаемости характеры для CMS2 (ОР 2,3; 95 % ДИ 1,4—3,8; р = 0,001) [19]. Это показывает, как изменяется прогностическая роль микросателлитной нестабильности и мутации в гене BRAF в зависимости от распространения болезни. Данные находки ранее были выявлены и при ретроспективном анализе в других исследованиях. К примеру, в анализе объединенных данных исследований CRYSTAL и OPUS у пациентов с метастатическим раком и с мутацией гена BRAF частота достижения объективных эффектов в группе с анти-EGFR препаратом составила 13,2 % против 40,9 %, время до прогрессирования — 3,7 против 7,7 мес и медиана продол-
09
Е
Е га
09
Е
жительности жизни — 9,9 против 21,1 мес [26]. В адъювантных же исследованиях QUASAR и PET-ACC-3 не было выявлено различий в безрецидивной выживаемости в зависимости от наличия мутации в гене [17, 27]. Однако в последнем исследовании выявлено статистически значимое отличие в выживаемости после развития метастазов у больных с мутацией (7,5 мес против 25,2 мес) [18]. И все же проведенный метаанализ 26 исследований подтвердил негативное прогностическое значение наличия мутации в гене BRAF при РТК (ОР 2,25; 95 % ДИ 1,82-2,83) [28].
Известно, что микросателлитная нестабильность при II стадии РТК является благоприятным прогностическим фактором [29]. При совместном анализе результатов адъювантного лечения в рамках исследований NSABP С07 и C08, включивших суммарно 2299 больных II и III стадиями РТК, была изучена прогностическая роль статуса генов BRAF, KRAS, NRAS, MET и PIK3CA. Только мутации в гене BRAF были ассоциированы с низкой выживаемостью. При этом сочетание наличия мутации в гене BRAF нивелировало благоприятное прогностическое значение микросателлитной нестабильности. И выживаемость пациентов с микро-сателлитной нестабильностью и мутацией в гене BRAF была аналогичной выживаемости при микросателлит-ной стабильности и неизмененном гене BRAF. Наихудший прогноз отмечен у пациентов при сочетании микросателлитной стабильности и мутации в гене BRAF [30].
При метастатической болезни частота выявления микросателлитной нестабильности составляет порядка 2 % [31], тогда как частота выявления мутаций в гене BRAF - 3,2-14,9 % [26, 32-34]. Практически во всех исследованиях показан неблагоприятный прогноз течения болезни при наличии мутации в данном гене. При этом медиана продолжительности жизни у данной группы больных при стандартной ХТ не превышает 15 мес [26, 32-34].
Проведено 3 метаанализа, посвященных изучению прогностической роли мутации в гене BRAF при метастатическом РТК. Во всех метаанализах достоверно доказан неблагоприятный прогноз течения метастатического РТК при наличии в опухоли мутации в гене BRAF [32-34].
Предикторная роль статуса гена BRAF
Сигнал с молекулы KRAS передается на молекулу BRAF. При возникновении активирующей мутации в гене BRAF логично предположить, что сигнал будет проходить ниже по сигнальному пути, независимо от ингибирования вышележащих молекул. Поэтому назначение анти-EGFR препаратов в данном случае должно быть неэффективно. Однако до сих пор имеются разногласия в вопросе, считать ли мутацию в гене BRAF предиктором отсутствия эффекта от назначения анти-EGFR моноклональных антител.
При совместном анализе результатов исследований CRYSTAL и OPUS, включившем данные 845 пациентов с диким типом гена KRAS, было показано, что добавление цетуксимаба к ХТ ассоциировано с достоверным увеличением продолжительности жизни (ОР 0,81; p = 0,0062), выживаемости без прогрессирования (ОР 0,66; p < 0,001) и частоты объективных ответов (ОР 2,16;p < 0,0001) у больных с мутацией в гене BRAF [35]. Отметим, что число больных, вошедших в анализ, составило 70 человек. Поэтому к полученным результатам нужно относиться с определенной долей скептицизма. Кроме этого, в группе больных с мутацией в гене BRAF, получавших цетуксимаб, чаще встречались пациенты с ECOG 0-1 и изолированным метастатическим поражением печени в сравнении с группой без цетуксимаба. При ретроспективном анализе исследования PRIME также не было подтверждено предикторных свойств мутации гена BRAF в отношении эффективности панитумумаба (другого анти-EGFR препарата) [36].
Однако в ряде других исследований не отмечено эффекта от добавления анти-EGFR антител к ХТ при мутации гена BRAF[37, 38]. Потенциальная пре-дикторная роль мутации в гене BRAF в отношении резистентности к анти-EGFR моноклональных антител была впервые отмечена в работе F. Di Nicolantonio et al. [39]. При ретроспективном анализе результатов лечения больных с диким типом гена KRAS авторы выявили, что эффект от назначения цетуксимаба или панитумумаба был ограничен группой больных с диким типом генов KRAS и BRAF. W. de Roock et al. также выявили, что определение статуса гена BRAF у больных с диким типом гена KRAS позволяет отобрать пациентов, у которых выше шансы ответа на ан-ти-EGFR терапию [40].
Опубликованные в 2011-2013 годах 3 метаанализа, включившие данные 11, 21 и 19 исследований, показали, что мутация в гене BRAF обладала предикторны-ми свойствами в отношении эффективности анти-EGFR препаратов [32-34]. К примеру, в метаанализе, включившем данные 376 пациентов, ни у одного пациента с мутацией в гене BRAF не был достигнут объективный ответ при назначении анти-EGFR препаратов, тогда как в группе с диким типом гена KRAS и BRAF частота достижения объективного ответа составила 36,3 % [33]. Авторы каждого метаанализа пришли к выводу, что определение статуса гена BRAF наряду с KRAS позволит провести более правильный отбор пациентов на терапию анти-EGFR монокло-нальными антителами.
Что касается стандартной ХТ (фторпиримидины, оксалиплатин и иринотекан), при ретроспективном анализе результатов лечения больных метастатическим РТК мутация в гене BRAF не обладала предикторными свойствами [41]. Аналогично не было выявлено связи с эффектом терапии комбинацией лейковорина
и 5-фторурацила у больных с мутацией при адъювант-ном лечении II стадии болезни [42]. Отмечена некоторая тенденция к большей эффективности иринотекан-содержащей ХТ при адъювантной терапии больных с III стадией болезни и мутацией в гене BRAF [43]. При терапии по схеме IFL добавление бевацизумаба увеличивало продолжительность жизни как у пациентов с диким, так и с мутантным геном BRAF [44].
Лечение больных с мутацией в гене BBAF в опухоли
Группа пациентов с метастатическим РТК, для которых к настоящему времени не удавалось достигнуть увеличения выживаемости, — это пациенты с мутацией в гене BRAF. Наилучшие результаты лечения в 1-й линии пациентов с этим неблагоприятным прогностическим фактором отмечены для режима FOLFOXIRI + бевацизумаб. Применение данной схемы позволяет достигнуть медианы продолжительности жизни 24 мес у больных с мутацией гена BRAF в опухоли [45]. В рандомизированном исследовании III фазы TRIBE в подгруппе пациентов с мутацией в гене BRAF применение 5-компонентного режима (FOLFOXIRI + беваци-зумаб) было ассоциировано с более высокими показателями медианы продолжительности жизни в сравнении с режимом FOLFIRI + бевацизумаб (19,1 против 10,8 мес, ОР 0,55; 95 % ДИ 0,24-1,23) [46]. Тем не менее данный режим ассоциирован с высокой частотой осложнений III—IV степени, и его можно назначать только при хорошем соматическом статусе пациента.
Получение высоких показателей эффективности ингибиторов BRAF (вемурафениба или дабрафениба) у пациентов с диссеминированной меланомой и мутацией гена BRAF определяло необходимость изучения данных препаратов и у пациентов с метастатическим РТК. Однако в предклинических экспериментах данный подход оказался неэффективен. Более того, в клетках РТК с мутацией гена BRAF при назначении ингибиторов BRAF отмечалась парадоксальное усиление фосфорилирования (активации) MEK и гиперэкспрессия EGFR, что сопровождалось усилением про-лиферативной активности клетки. Применение вемурафениба при метастатическом РТК привело лишь к одному объективному ответу среди 20 включенных в исследование пациентов. Медиана продолжительности жизни составила 3,7 мес [47].
Однако 2014 год явился прорывом в применении таргетной терапии в лечении больных данным агрессивным фенотипом опухоли. Так, на конгрессе ASCO было представлено сразу 5 клинических и 1 доклиническое исследование по применению различных режимов таргетной терапии при мутации гена BRAF в опухоли толстой кишки. L. Liu et al. изучили активность различных комбинаций таргетных препаратов на клеточных линиях РТК с мутацией гена BRAF (Colo205, HT29, RKO, SW1417 и LS411N). В качестве таргетных препаратов изучались дабрафениб (ингиби-
тор BRAF), траметиниб (ингибитор МЕК), ингибиторы EGFR (эрлотиниб, панитумумаб, цетуксимаб). Авторы выявили, что изолированное выключение EGFR или BRAF или МЕК не приводило к значимому подавлению пролиферации опухолевых клеток. Тогда как совместное ингибирование EGFR и BRAF или МЕК было ассоциировано с противоопухолевой активностью. При этом наилучшие результаты были характерны для тройной комбинации — совместном ингибировании EGFR, BRAF и МЕК (панитумумаб, дабрафениб и траментиниб) [48].
R. van Geel et al. провели I фазу исследования по совместному применению энкорафениба (en-corafenib (LGX818) — высокоселективного ингибитора BRAF V600, моноклонального антитела к EGFR — це-туксимаба ± специфичного ингибитора a-PI3K (BYL719) у пациентов с метастатическим рефрактерным к лечению РТК с мутацией в гене BRAF. В исследование было включено 18 больных. Из дозолимити-рующей токсичности отмечен 1 случай рвоты III степени и 1 эпизод удлинения интервала QT III степени, из других осложнений наиболее часто встречалась астения. Зарегистрировано 3 частичных ответа и длительные стабилизации заболевания, причем у 2 пациентов ответ длится уже 1 год [49].
В другом исследовании I фазы была изучена клиническая возможность одновременного ингибирова-ния EGFR (панитумумабом), BRAF (дабрафенибом) и МЕК (траметинибом) у больных с метастатическим рефрактерным к лечению РТК с мутацией в гене BRAF. Не было отмечено ни одного случая дозолимитирую-щей токсичности. Из осложнений авторы выявили сыпь на кожных покровах и рвоту. У 4 из 6 пациентов, получавших данную тройную лечебную комбинацию, была зарегистрирована частичная регрессия, у 2 — стабилизация. У 7 из 8 пациентов, получавших двойную комбинацию панитумумаба и дабрафениба, зарегистрирована стабилизация заболевания [50].
В исследовании, проведенном в MD Anderson Cancer Center, изучалась комбинация иринотекана, цетуксимаба и вемурафениба (ингибитор BRAF) у больных с рефрактерными к лечению солидными опухолями и мутацией в гене BRAF. Режим оказался с приемлемым токсическим профилем, был зарегистрирован только 1 случай дозолимитирующей токсичности в виде артралгии I степени, купировавшийся снижением дозы исследуемых препаратов. Однако отметим высокую эффективность схемы у больных колоректальным раком — у 5 из 6 включенных в исследование пациентов был достигнут объективный ответ опухоли [51]. Определение эффективности и токсичность аналогичного режима терапии было изучено в исследовании VE-BASKET. Авторы также включали в исследование больных с рефрактерными к лечению солидными опухолями и мутацией в гене BRAF. Отмечено отсутствие эффекта монотерапии вемурафени-
09
Е
-о Таблица 2. Исследования комбинации ингибиторов BRAF, MEK, EGFR при РТК
» E ra Исследование n Схема Эффективность Значимая токсичность
09 E ч 2 R.V. Geel 18 Encorafenib ингибитор BRAF V600 + цетуксимаб ± специфичного ингибитора a-PI3K (BYL719) 3 ЧЭ и длительные стабилизации заболевания, причем у 2 пациентов ответ длится уже 1 год Рвота, удлинение интервала QTc, астения
e n <a S J.C. Bendell 17 Панитумумаб + дабрафенибом +/ — траметиниб 3 препарата — у 4 из 6 ЧЭ, у 2 — стабилизация. 2 препарата — у 7 со стабилизацией заболевания Сыпь, рвота, диарея, гипокалиемия
D.S. Hong 10 Иринотекан + цетуксимаб + вемурафениб У 5 из 6 ОЭ Артралгия
J. Tabernero 10 Вемурафениб +/—цетуксимаб На вемурафенибе — 0 2 препарата — 5 Повышения амилазы и липазы
R.B. Corcoran 46 Дабрафениб + траметиниб У 12 % - ОЭ (1 ПЭ) у 51 % — стабилизация —
ЧЭ — частичный эффект, ПЭ — полный эффект, ОЭ — общий эффект
бом, однако в сочетании с цетуксимабом удалось достигнуть объективного ответа у 5 больных [52]. В качестве дозолимитирующей токсичности отмечены повышения амилазы III степени и липазы IV степени.
Наиболее крупное исследование I—II фазы среди 46 пациентов с метастатическим РТК и мутацией в гене ВВАТ было проведено в США. Изучалась комбинация дабрафениба и траметиниба. У 12 % больных был достигнут объективный ответ опухоли на лечение, при этом у 1 пациента — полный ответ, который длится уже более 22 мес, у 51 % — стабилизация. При дополнительном молекулярном анализе — у 2 из 3 пациентов с частичных ответом и у пациента с полным ответом — были выявлены дополнительные мутации в гене Р1К3СА [53].
Таким образом, у пациентов с метастатическим РТК и мутацией в гене ВВАТ наилучшие результаты
показывают схемы с ингибированием пути MAPK на 3 уровнях: EGFR, BRAF и MEK. Данные представленных исследований с ASCO 2014 представлены в табл. 2.
Заключение
Таким образом, РТК с мутацией в гене BRAF имеет прогностически неблагоприятное течение. Данные по предикторным свойствам в отношении эффекта анти-EGFR препаратов — противоречивы. Однако определение статуса гена BRAF наряду с KRAS позволит провести более правильный отбор пациентов на терапию анти-EGFR моноклональными антителами. Комбинирование применение ингибиторов EGFR, BRAF, MEK показывает обнадеживающие результаты, и введение еще одного биомаркера наряду с генами KRAS и NRAS позволит усилить персонализированный подход в терапии РТК.
ЛИТЕРАТУРА
1. Mendelsohn J., Baselga J. Status
of epidermal growth factor receptor antagonists in the biology and treatment of cancer. J Clin Oncol 2003;21(14):2787-99.
2. Mayer A., Takimoto M., Fritz E. et al.
The prognostic significance of proliferating cell nuclear antigen, epidermal growth factor receptor, and mdr gene expression in colorectal cancer. Cancer 1993;71(8):2454-60.
3. Custodio A., Feliu J. Prognostic and predictive biomarkers for epidermal growth factor receptor-targeted therapy in colorectal cancer: Beyond KRAS mutations. Crit Rev Oncol Hematol 2013;85(1):45-81.
4. Di Fiore F., Blanchard F., Charbonnier F. et al. Clinical relevance of KRAS mutation detection in metastatic colorectal cancer treated by cetuximab plus chemotherapy. Br J Cancer 2007;96:1166-9.
5. Lievre A., Bachet J.B., Boige V. et al. KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol 2008;26:374-9.
6. Niault T.S., Baccarini M. Targets of Raf in tumorigenesis. Carcinogenesis 2010;31(7):1165-74.
7. Guan K.L., Figueroa C., Brtva T.R. et al.
Negative regulation of the serin/threonine kinase B-RAF by Akt. J Biol Chem 2000;275(35):27354-9.
8. Roskoski R. Jr. RAF protein-serine/ threonine kinases: structure and regulation. Biochem Biophys Res Commun 2010;399(3):313-7.
9. Pakneshan S., Salajegheh A., Smith R.A., Lam A.K. Clinicopathological relevance
of BRAF mutations in human cancer. Pathology 2013;45:346-56.
10. Jones D.T., Kocialkowski S., Liu L. et al. Oncogenic RAF1 rearrangement and a novel BRAF mutation as alternatives to
KIAA1549:BRAF fusion inactivating
the MAPK pathway in pilocytic astrocytoma.
Oncogene 2009;28(20):2119-23.
11. Lawson A.R., Tatevossian R.G.,
Phipps K.P. et al. RAF gene fusions are specific to pilocytic astrocytoma in a broad paediatric brain tumour cohort. Acta Neuropathol 2010;120(2):271-3.
12. Ogino S., Nosho K., Kirkner G.J. et al. CpG island methylator phenotype, microsatellite instability, BRAF mutation and clinical outcome in colon cancer. Gut 2009;58(1):90-6.
13. Samowitz W.S., Sweeney C., Herrick J. et al. Poor survival associated with the BRAF V600E mutation in microsatellite-stable colon cancers. Cancer Res 2005;65(14):6063-70.
14. Barault L., Veyrie N., Jooste V. et al. Mutations in the RAS-MAPK, PI(3)K (phosphatidylinositol-3-OH kinase) signaling network correlate with poor survival
in a population-based series of colon cancers. Int J Cancer 2008;122(10):2255-9.
15. Bosman F.T., Carneiro F., Hruban R.H., Theise N.D. WHO: Classification of tumours of the digestive system, 4th ed. Lyon: IARC Press, 2010.
16. Wang L., Cunningham J.M., Winters J.L. et al. BRAF mutations in colon cancer are not likely attributable to defective DNA mismatch repair. Cancer Res 2003;63:5209-12.
17. Roth A., Tejpar S., Delorenzi M. et al. Prognostic role of KRAS and BRAF in stage II and III resected colon cancer: results
of the translational study on the PETACC-3, EORTC 40993, SAKK 60-00 trial. J Clin Oncol 2009;28:466-74.
18. Roth A., Klingbiel D., Yan P. et al. Molecular and clinical determinants of survival following relapse after curative treatment of stage II—III colon cancer (CC): results of the translational study of PETACC 3-EORTC 40993-SAKK 60-00 trial. J Clin Oncol 2010;28(suppl; abstr 3504).
19. Dienstmann R., Guinney J., Delorenzi M. et al. Colorectal Cancer Subtyping Consortium (CRCSC) identification of a consensus of molecular subtypes. J Clin Oncol 2014;32:5s (suppl; abstr 3511).
20. Artale S., Sartore-Bianchi A., Veronese S.M. et al. Mutations of KRAS and BRAF in primary and matched metastatic sites of colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26(25):4217—9.
21. Kopetz S., Overman M.J., Chen K. et al. Mutation and copy number discordance in primary versus metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 2014;32:5s (suppl; abstr 3509).
22. Graham D.M., Arseneault M., Sukhai M.A. et al. Analysis of clonal evolution in colorectal cancer. J Clin Oncol 2014;32:5s (suppl;
abstr 3510).
23. Zlobec I., Bihl M.P., Schwarb H. et al. Clinicopathological and protein characterization of BRAF- and K-RAS-mutated colorectal cancer and implications
for prognosis. Int J Cancer 2010;127(2): 367-80.
24. Tie J., Gibbs P., Lipton L. et al. Optimizing targeted therapeutic development: analysis
of a colorectal cancer patient population with the BRAFV600E mutation. Int J Cancer 2011;128:2075-84.
25. Pinheiro M., Ahlquist T., Danielsen S.A.
et al. Colorectal carcinomas with microsatellite instability display a different pattern of target gene mutations according to large bowel site of origin. BMC Cancer 2010;10:587.
26. Bokemeyer C., Kohne C., Rougier P. et al. Cetuximab with chemotherapy (CT) as firstline treatment for metastatic colorectal cancer (mCRC): analysis of the CRYSTAL and OPUS studies according to KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol 2010;28(Suppl.) [abstract 3506].
27. Hutchins G., Southward K., Handley K. et al. Value of mismatch repair, KRAS and BRAF mutations in predicting recurrence and benefits from chemotherapy in colorectal cancer. J Clin Oncol 2011;29:1261-70.
28. Safaee Ardekani G., Jafarnejad S.M., Tan L., et al. The prognostic value of BRAF mutation in colorectal cancer and melanoma: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2012;7(10):e47054.
29. Popat S., Hubner R., Houlston R.S. Systematic review of microsatellite instability and colorectal cancer prognosis. J Clin Oncol 2005;23:609-18.
30. Gavin P.G., Colangelo L.H., Fumagalli D. et al. Mutation profiling and microsatellite instability in stage II and III colon cancer: an assessment of their prognostic and oxaliplatin predictive value. Clin Cancer Res 2012;18(23):6531-41.
31. Koopman M., Kortman G.A., Mekenkamp L. et al. Deficient mismatch repair system in patients with sporadic advanced colorectal cancer. Br J Cancer 2009;100:266-73.
32. Yuan Z.X., Wang X.Y., Qin Q.Y. et al. The prognostic role of BRAF mutation
in metastatic colorectal cancer receiving anti-EGFR monoclonal antibodies: a metaanalysis. PLoS One 2013;8(6):e65995. doi:10.1371/journal.pone.0065995.
33. Mao C., Liao R.Y., Qiu L.X. et al. BRAF V600E mutation and resistance to anti-EGFR monoclonal antibodies in patients with metastatic colorectal cancer: a meta-analysis. Mol Biol Rep 2011;38(4):2219-23.
34. Xu Q., Xu A.T., Zhu M.M. et al. Predictive and prognostic roles of BRAF mutation
in patients with metastatic colorectal cancer treated with anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies: a meta-analysis. J Dig Dis 2013;14(8):409-16.
35. Bokemeyer C., Van Cutsem E., Rougier P. et al. Addition of cetuximab to chemotherapy as first-line treatment for KRAS wild-type metastatic colorectal cancer: Pooled analysis of the CRYSTAL and OPUS randomised clinical trials. Eur J Cancer 2012;48:1466-75.
36. Van Cutsem E., Kohne C.H., Lang L. et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol 2011;29:2011-9. doi:10.1200/JCO.2010.33.5091.
37. Seymour M.T., Brown S.R., Richman S. et al. Addition of panitumumab to irinotecan: results of PICCOLO, a randomized controlled trial in advanced colorectal cancer (aCRC).
J Clin Oncol 2011;29 (Suppl.) [abstract 3523].
38. Tol J., Dijkstra J.R., Klomp M. et al. Markers for EGFR pathway activation as predictor of outcome in metastatic colorectal cancer patients treated with or without cetuximab. Eur J Cancer 2010;46:1997-2009.
39. Di Nicolantonio F., Martini M., Molinari F. et al. Wild-type BRAF is required for response to panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26(35):5705—12.
40. De Roock W., Claes B., Bernasconi D. et al. Effects of KRAS, BRAF, NRAS and PIK3CA mutations on the efficacy
of cetuximab plus chemotherapy in chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer: a retrospective consortium analysis. Lancet Oncol 2010;11(8):753—62.
41. Richman S.D., Seymour M.T., Chambers P. et al. KRAS and BRAF mutations in advanced colorectal cancer are associated with poor prognosis but do not preclude benefit from oxaliplatin or irinotecan: results from the MRC FOCUS trial. J Clin Oncol 2009;27:5931—7.
42. Hutchins G., Southward K., Handley K. et al. Value of mismatch repair, KRAS, and BRAF mutations in predicting recurrence and benefits from chemotherapy in colorectal cancer. J Clin Oncol 2011;29:1261-70.
43. Ogino S., Shima K., Meyerhardt J.A. et al. Predictive and prognostic roles of BRAF mutation in stage III colon cancer: results from intergroup trial CALGB 89803. Clin Cancer Res 2012;18:890-900.
44. Ince W.L., Jubb A.M., Holden S.N. et al. Association of k-ras, b-raf and p53 status with the treatment effect of bevacizumab. J Natl Cancer Inst 2005;97(13):981-9.
45. Loupakis F., Cremolini C., Salvatore L. et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab as firstline treatment in BRAF mutant metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer 2014 Jan;50(1):57-63.
46. Loupakis F., Cremolini C., Lonardi S. et al. Subgroup analyses in RAS mutant, BRAF mutant and all-wt mCRC pts treated with FOLFOXIRI plus bevacizumab (bev) or FOLFIRI plus bev in the TRIBE study.
J Clin Oncol 2014;32:5s (suppl; abstr 3519).
47. Kopetz S., Desai J., Chan E. et al. PLX4032 in metastatic colorectal cancer patients with mutant BRAF tumors. J Clin Oncol 2010;28(15 suppl).
Abstr. 3534.
09
E
E ra
as
E
48. Liu L., Shi H., Bleam M.R. et al. Antitumor effects of dabrafenib, trametinib, and panitumumab as single agents and in combination in BRAF-mutant colorectal carcinoma (CRC) models. J Clin Oncol 2014;32:5s (suppl; abstr 3513).
49. Geel R.V., Elez E., Bendell J.C. et al. Phase I study of the selective BRAFV600 inhibitor encorafenib (LGX818) combined with cetuximab and with or without the a-specific PI3K inhibitor BYL719 in patients with advanced BRAF-mutant colorectal cancer. J Clin Oncol 2014;32:5s (suppl; abstr 3514).
50. Bendell J.C., Atreya C.E., André T. et al. Efficacy and tolerability in an open-label phase I/II study of MEK inhibitor trametinib (T), BRAF inhibitor dabrafenib (D), and anti-EGFR antibody panitumumab (P) in combination in patients (pts) with BRAF V600E mutated colorectal cancer (CRC).
J Clin Oncol 2014;32:5s (suppl; abstr 3515).
51. Hong D.S., Morris V.K., Fu S. et al. Phase 1B study of vemurafenib in combination with irinotecan and cetuximab in patients with BRAF-mutated advanced cancers and metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2014;32:5s (suppl; abstr 3516).
52. Tabernero J., Chan E., Baselga J. et al. VE-BASKET, a Simon 2-stage adaptive design, phase II, histology-independent study in nonmelanoma solid tumors harboring BRAF V600 mutations (V600m): Activity
of vemurafenib (VEM) with or without cetuximab (CTX) in colorectal cancer (CRC). J Clin Oncol 2014;32:5s (suppl; abstr 3518).
53. Corcoran R.B., Atreya C.E., Falchook G.S. et al. Phase 1-2 trial of the BRAF inhibitor dabrafenib (D) plus MEK inhibitor trametinib (T) in BRAF V600 mutant colorectal cancer (CRC): Updated efficacy and biomarker analysis. J Clin Oncol 2014;32:5s (suppl; abstr 3517).
