Научная статья на тему 'Стерическая комплементарность некоторых конъюгатов 5-аминоурацила с орто-, мета- и паразамещенной бензойной кислотой с изоформами циклооксигеназ'

Стерическая комплементарность некоторых конъюгатов 5-аминоурацила с орто-, мета- и паразамещенной бензойной кислотой с изоформами циклооксигеназ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
169
17
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ДОКИНГ / ВИРТУАЛЬНЫЙ СКРИНИНГ / ИНГИБИТОРЫ ИЗОФОРМ ЦИКЛООКСИГЕНАЗ / ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ И ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ / MOLECULAR DOCKING / VIRTUAL SCREENING / CYCLOOXYGENASE ISOFORMS INHIBITORS / ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY / ANTI-TUMOR ACTIVITY

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Хайруллина В.Р., Хазимуллина Ю.З., Абдуллаева С.С., Гимадиева А.Р., Мустафин А.Г.

Методом молекулярного докинга с использованием программы AutoDock 4.2 изучена стерическая комплементарность 12 конъюгатов 5-аминоурацила с орто-, метаи паразамещенной бензойной кислотой (V) с активными центрами изоформ циклооксигеназ (ЦОГ). 60% протестированных соединений по численным значениям свободных энергий связывания с изоформами ЦОГ сопоставимы с действующими веществами (ДВ) нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) «Диклофенак», «Целекоксиб» и способны в нем замещать арахидоновую кислоту.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Хайруллина В.Р., Хазимуллина Ю.З., Абдуллаева С.С., Гимадиева А.Р., Мустафин А.Г.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

THE STERIC COMPLEMENTARITY OF SOME 5-AMINOURACIL CONJUGATES WITH ORTHO-, META- AND PARASUBSTITUTED BENZOIC ACID WITH CYCLOOXYGENASE ISOFORMS

The steric complementarity of 12-st 5-aminouracil conjugates with ortho-, meta-, and parasubstituted benzoic acid of general formula with the active centers of cyclooxygenase (COX) isoforms was studied by the method of molecular docking with the use of AutoDock 4.2 software. By numerical values of the free energies of binding to the cyclooxygenase isoforms COX centers, the vast majority of the tested compounds are comparable with reference inhibitors of these enzymes: active substances of the nonsteroidal anti-inflammatory drugs “Diclofenac”, and can replace the arachidonic acid. In the active center of both COX isoforms, the studied conjugates also form a single cluster of docking solutions. They stabilize in the COX-1 and COX-2 cyclooxygenase pool due to hydrogen bonds with Arg120, Tyr385, and T-stacking interactions with Tyr385, Trp387, Tyr 348. On the basis of comparative analysis of numerical energies of binding to the active sites of the COX isoforms, it was found that 58% of the tested compounds are predominantly inhibit the COX-2 catalytic activity. All the compounds are promising for further research in vivo, it is expected that they may show strong gastrotoxical effect.

Текст научной работы на тему «Стерическая комплементарность некоторых конъюгатов 5-аминоурацила с орто-, мета- и паразамещенной бензойной кислотой с изоформами циклооксигеназ»

УДК 544.16

СТЕРИЧЕСКАЯ КОМПЛЕМЕНТАРНОСТЬ НЕКОТОРЫХ КОНЪЮГАТОВ 5-АМИНОУРАЦИЛА С ОРТО-, МЕТА- И ПАРАЗАМЕЩЕННОЙ БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТОЙ С ИЗОФОРМАМИ ЦИКЛООКСИГЕНАЗ

© В. Р. Хайруллина1*, Ю. З. Хазимуллина2, С. С. Абдуллаева1, А. Р. Гимадиева2, А. Г. Мустафин1'2

1Башкирский государственный университет Россия, Республика Башкортостан, 450076 г. Уфа, ул. Заки Валиди, 32.

2Уфимский Институт химии РАН Россия, Республика Башкортостан, 450054 г. Уфа, пр. Октября, 71.

Тел.: +7 (347) 229 96 94.

*Email: veronika1979@yandex.ru,

Методом молекулярного докинга с использованием программы AutoDock 4.2 изучена стери-ческая комплементарность 12 конъюгатов 5-аминоурацила с орто-, мета- и паразамещенной бензойной кислотой (У) с активными центрами изоформ циклооксигеназ (ЦОГ). 60% протестированных соединений по численным значениям свободных энергий связывания с изоформами ЦОГ сопоставимы с действующими веществами (ДВ) нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) «Диклофенак», «Целекоксиб» и способны в нем замещать арахидоновую кислоту.

Ключевые слова: молекулярный докинг, виртуальный скрининг, ингибиторы изоформ цик-лооксигеназ, противовоспалительная и противоопухолевая активность.

Введение

Производные урацила уже более 80-ти лет достаточно активно изучаются в разных областях химии и медицины. Изначально они привлекли внимание биохимиков, а также фармакологов как низкомолекулярные биологически активные вещества с широким спектром биологической активности и низкой токсичностью [1]. Однако в настоящее время интерес к этому классу соединений не ослабевает. Это связано с тем, что производные урацила стимулируют нуклеиновый и белковый обмен, ускоряют рост и размножение клеток, обладают противовоспалительными и им-муномодулирующими свойствами. Некоторые из них, как например, фторурацил, давно используются в медицинской практике при борьбе со злокачественными опухолями. Высокое структурное сходство производных урацила с пиримидиновыми основаниями, нук-леозидами и нуклеотидами, играющими определяющую роль в механизмах наследственности и обмена веществ, обусловливает поиск новых представителей этого класса органических соединений с целью разработки на их основе противовоспалительных, противовирусных, противоопухолевых, ноотропных и им-муномодулирующих низко- или умереннотоксичных лекарственных средств [1-3].

Перспективным направлением в области фармакологии и биохимии в настоящее время является поиск биологически активных соединений, способных блокировать активность изомерных форм циклооксигеназ (ЦОГ). Это связано с тем, что оба фермента, несмотря на довольно высокое структурное сходство, оказывают разное действие на физиологические процессы в организме животных и человека. В частности, циклооксигеназа-2 в обычных условиях присутствует в мозге и корковом слое почек и катализирует реакцию превращения арахидоновой кислоты в простагландин Н2 [4-5]. В других тканях активация ЦОГ-2 наблюдается при развитии воспа-

лительных процессов [4]. Кроме того, ЦОГ-2 участвует в развитии канцерогенеза различных тканей [5]. В то же время циклооксигеназа-1 является конститутивным ферментом в организме животных и человека, ингибирование которого приводит к развитию гастро- и нефротоксичности [4-7]. Однако ингибиторы ЦОГ-1 в мозге млекопитающих, в отличие от ингибиторов ЦОГ-2, положительно влияют на их когнитивные функции [6-13]. В этой связи поиск эффективных и, вместе с тем, селективных ингибиторов ЦОГ-2 является актуальной задачей медицинской химии и фармакологии.

Благодаря высокому уровню развития современной компьютерной химии методы виртуального скрининга в настоящее время широко применяются для поиска соединений с требуемым комплексом свойств, что. в десятки раз позволяет сократить временные и материальные затраты на разработку новых лекарственных препаратов [14-18].

Целью настоящей работы было изучение стери-ческой комплементарности некоторых конъюгатов 5-аминоурацила с орто-, мета- и пара-замещенной бензойной кислотой, представленных в табл. 1, с активными центрами изоформ ЦОГ. Актуальность их детального виртуального скрининга в качестве потенциальных противовоспалительных и противоопухолевых веществ обусловлена тем, что эти соединения отвечают правилам пяти Липински и относятся, в основном, к четвертому классу опасности согласно международной системе классификации и маркировки химических веществ, представленной в проекте Организации экономического сотрудничества и развития (в английской аббревиатуре Organization for Economic Cooperation and Development, OECD) [19-20].

Методика расчетного эксперимента

Предварительную оценку биологической активности и токсичности моделируемых соедине-

ний методами in silico выполняли с использованием ресурсов ChemAxon, заложенных в пакет программ MarvinBeans [21] и онлайн-ресурса http://www.pharmaexpert.ru/GUSAR/acutoxpredict.htmi.

Таблица 1

Структуры моделируемых производных урацила

| Шифр соединения 1 Ri 1 R2 1 R3 1

У1 -NO2 -H -H

У2 -H -NO2 -H

У3 -H -H -Br

У4 -H -Br -H

У5 -Br -H -H

У6 -H -H -I

У7 -H -CN -H

У8 -C2H5 -H -H

У9 -SCH3 -H -H

У10 -SCF3 -H -H

У11 -N(CH3)2 -H -H

У12 -OCHF2 -H -H

Молекулярный докинг структур потенциальных ингибиторов проводили в циклооксигеназные центры изоформы ЦОГ с помощью программы Аи-Й^ск 4.2 [22]. Шифры моделируемых ферментов представлены в табл. 2.

Таблица 2

Моделируемые ферменты и соответствующие им коды | Фермент | Код модельной молекулы фермента [23] | ЦОГ-1 цепь В макромолекулы 3п8х

ЦОГ-2 цепь А макромолекулы 1рхх

Предварительно, для проверки применимости программы АШо^ск 4.2 для моделирования макромолекул с кодами 3п8х и 1рхх, указанных в табл. 2, в активные центры этих белков, проводили редокинг

структур активных компонентов нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов (НПВП) «Целекоксиб», «Диклофенак» и естественного субстрата данных ферментов - арахидоновой кислоты [23], для которых из Банка Данных Белков PDB [23], известны координаты их позиционирования в различных моделях ферментов изоформ ЦОГ, рис. 1.

В докинге молекулы белков были жесткими, в то время как молекулы лигандов - подвижными. Угол внутреннего вращения вокруг всех одинарных связей в лигандах составлял 30°, перемещение молекул лигандов как целого в пространстве проводили также с углом 30° относительно исходных конформаций. Оценку качества позиционирования характеризовали величиной RMSD, представляющей собой среднеквадратичное отклонение положения лиганда после докинга от его нативного положения в моделируемых белках. Решения докинга кластеризовали на основе величины RMSD = 2.0 Ä. Оценка эффективности связывания лигандов с белком проводилась по полуэмпирической оценочной функции AutoDock 4.2 при наложении силового поля AMBER.

Моделируемые лиганды помещали в трехмерный бокс размером 50*50*50 шагов с разметкой решетки 0.375 Ä, рассчитанный в программе AutoDockTools. За центр бокса принимали положение референтных ингибиторов - активных компонентов НПВП «Целекоксиб», «Диклофенак», и арахидоновой кислоты. Величина RMSD, оцененная по результатам сопоставления рассчитанной методом молекулярного докинга координации активных компонентов этих НПВП с их нативным положением в цикло-оксигеназном пуле изоформ ЦОГ, находилась в интервале 1.5-1.8 Ä, что свидетельствует о применимости оценочной функции программы AutoDock 4.2 к моделированию ингибиторов изоформ ЦОГ.

Результаты и обсуждение

Результаты докинга исследуемых конъюгатов У1-У12 в циклооксигеназные центры изоформ ЦОГ приведены в табл. 3.

Анализ данных показал, что все протестированные соединения характеризуются достаточно

ДВ НПВП «Целекоксиб»; «Диклофенак»

Рис. 1. Структуры референтных ингибиторов изоформ ЦОГ.

Таблица 3

Энергия и константа связывания потенциальных ингибиторов циклооксигеназы в активный центр изоформ ЦОГ

Название ЦОГ-1 ЦОГ-2

Свободная энергия связывания, ккал/моль Число в кластере, всего 20 решений Свободная энергия связывания, ккал/моль Число в кластере, всего 20 решений

Арахидоновая кислота -5.80 10

ДВ «Целекоксиб» -10.01 20

ДВ «Диклофе-нак» -8.41 10

У1 -4.48 10

У2 -7.42 6

У3 -8.14 10

У4 -7.29 5

У5 -6.33 7

У6 -7.011 13

У7 -8.07 6

У8 -7.91 8

У9 -6.28 7

У10 -5.83 8

У11 -5.76 9

У12 -7.62 10

высокими численными значениями свободных энергий связывания с активным центром ЦОГ-2, сопоставимыми с аналогичными характеристиками для референтных ингибиторов данных ферментов: ДВ НПВП «Диклофенак». На основании этих данных можно предположить, что структуры моделируемых конъюгатов способны замещать арахидоновую кислоту в циклооксигеназном пуле изоформ ЦОГ. Установлено, что в активных центрах данных ферментов

-7.5 10

-6.4 10

-8.58 5

-8.585 7

-9.28 7

-8.97 8

-8.44 8

-7.77 6

-8.68 8

-8.24 7

-8.67 8

-7.85 7

-8.09 6

-8.09 10

-7.65 8

они позиционируются сходным образом и, вследствие достаточно высокого структурного сходства, образуют единый кластер докинг решений.

В активном центре ЦОГ-1 циклические фрагменты этих соединений накладываются на остов ДВ НПВП «Целекоксиб», рис. 2. Они стабилизируются в циклооксигеназном пуле ЦОГ-1 за счет водородных связей с Arg120, Ser530, а также Т-стэкинговых взаимодействий с Туг385, Trp387 и His90.

В активном центре ЦОГ-2 исследуемые конъ-югаты также образуют единый кластер докинг-ре-шений, рис. 3. Они стабилизируются в циклооксиге-назном пуле ЦОГ-2 благодаря водородным связям с Arg120, Tyr385, и Т-стэкинговым взаимодействиям с Tyr385, Trp387, Tyr 348.

Выводы

Сравнение свободных энергий связывания конъюгатов 5-аминоурацила с орто-, мета- и пара-замещенной бензойной кислотой с активным центром изоформ ЦОГ позволяет заключить, что 58% протестированных соединений, включая структуры с кодами У1, У2, У5, У6, У9-У11, будут преимущественно ингибировать каталитическую активность ЦОГ-2. Следует ожидать, что в условиях in vivo эти соединения могут проявить выраженное противовоспалительное и противоопухолевое, а также кар-диотоксическое действие. Остальные 42% моделируемых соединений, вероятно, будут неселективно ингибировать обе изоформы моделируемого фермента, и, следовательно, не исключено, что в доклинических испытаниях они могут обнаружить выраженный гастротоксический эффект. Однако окончательные выводы о спектре биологической активности данных соединений можно будет сделать только на основании результатов биологических испытаний этих веществ в доклинических условиях. Таким образом, все изученные соединения перспективны для дальнейших исследований в условиях in vivo.

ЛИТЕРАТУРА

1. Гимадиева А. Р., Чернышенко Ю. Н., Абдрахманов И. Б., Мустафин А. Г. Синтез, модификация и биологическая активность урацилов. Уфа: Гилем, 2013. 176 с.

2. Гимадиева А. Р., Мышкин В. А., Мустафин А. Г., Чернышенко Ю. Н., Борисова Н. С., Зимин Ю. С., Абдрахманов И. Б. Получение и антигипоксическая активность комплексов производных урацила с дикарбоновыми кислотами // Химико-фармацевтический журнал. 2014. Т. 48, №2. С. 25-28.

3. Зимин Ю. С., Борисова Н. С., Тимербаева Г. Р., Гимадиева А. Р., Мустафин А. Г. Получение, токсичность и противовоспалительная активность комплексных соединений производных урацила с полифункциональными кислотами // Химико-фармацевтический журнал. 2016. Т. 50, .№10. С. 88-92.

4. Smith W. L., DeWitt D. L., Garavito R. M. Cyclooxygenases: Structural, Cellular, and Molecular Biology // Annual Review of Biochemistry. 2000. V.69. P. 145-82.

5. Greenhough A., Smartt H. J. M., Moore A. E., Roberts R.R, Williams A. C., Kaidi C. P.A. The COX-2/PGE2 pathway: key roles in the hallmarks of cancer and adaptation to the tumour microenvironment // Carcinogenesis. 2009. V.30. №3. Р. 377-386.

6. Bartels A. L., Leenders K. L. Cyclooxygenase and neuroinflammation in Parkinson's disease neurodegeneration // Current neuropharmacology. - 2010. - Т. 8. - №. 1. - Р. 62-68.

7. Kumar A., Prakash A., Pahwa D. Galantamine potentiates the protective effect of rofecoxib and caffeic acid against intrahip-pocampalKainic acid-induced cognitive dysfunction in rat // Brain research bulletin. - 2011. - Т. 85. - №. 3. - Р. 158-168.

8. Minghetti L. Cyclooxygenase-2 (COX-2) in inflammatory and degenerative brain diseases // Journal of Neuropathology & Experimental Neurology. - 2004. - Т. 63. - №. 9. - Р. 901-910.

9. Candelario-Jalil E. A role for cyclooxygenase-1 in p-amyloid-induced neuroinflammation // Aging. - 2009. - Т. 1. - №. 4. -Р. 350-353.

10. Singh D. P., Chopra K. Flavocoxid, dual inhibitor of cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase, exhibits neuroprotection in rat model of ischaemic stroke // Pharmacology Biochemistry and Behavior. - 2014. - Т. 120. - С. 33-42.

11. Hoozemans J. J. M., Rozemuller J. M., van Haastert E. S., Veerhuis R., Eikelenboom P. Cyclooxygenase-1 and -2 in the Different Stages of Alzheimers Disease Pathology // Current Pharmaceutical Design. - 2008. - V. 14 - №14. - P. 1419-1427.

12. Asanuma M., Miyazaki I. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in experimental parkinsonian models and Parkinson's disease // Current Pharmaceutical Design. 2008. V.14. №14. Р. 1428-1434.

13. Klegeris A., McGeer P. L. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and other anti-inflammatory agents in the

treatment of neurodegenerative disease // Current Alzheimer Research. 2005. V. 2. №3. P. 355-365.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

14. А. Я. Герчиков, М. Н. Васильев, В. Р. Хайруллина, И. П. Цыпышева, Ф. С. Зарудий. Поиск ноотропных веществ на основе молекулярного докинга производных метанпи-ридо[1,2-а][1,5]диазоцина[(-)-цитизина] в активный центр никотинового ацетилхолинового рецептора // Химико-фармацевтический журнал, 2015.-Т.46. №9. - С. 12-16.

15. Хайруллина В. Р., Таипов И. А., Герчиков А. Я., Зарудий Ф. С. Изучение взаимосвязи структура - свойство в ряду природных и синтетических ингибиторов каталитической активности 5-липоксигеназы // Химико-фармацевтический журнал. 2012. Т. 46. №9. С. 33-43.

16. Хайруллина В. Р., Таипов И. А., Веселовский А. В., Щербинин Д. С., Герчиков А. Я. Новые ингибиторы каталитической активности 5-липоксигеназы на основе производных 2-(3-метилфенил) пропановой кислоты и 4-замещенного морфо-лина // Биохимия, 2014. Т.79. №4. С. 513-521.

17. Хайруллина В. Р., Мухаметов А. Д., Гарифуллина Г. Г., Герчиков А. Я., Тюрина Л. А., Зарудий Ф. С. Компьютерный анализ взаимосвязей «структура-активность» для селективных и неселективных ингибиторов циклооксигеназ 1 и 2 // Химико-фармацевтический журнал. 2007. Т. 41. №4. С. 81-86.

18. Хайруллина В. Р., Герчиков А. Я., Зарудий Ф. С. Анализ взаимосвязи «структура -ингибирующая активность цик-лооксигеназы-2» в ряду производных ди-трет-бутилфе-нола, тиазолона и оксазолона // Вестник Башкирского университета, 2014. Т.19. №>2. С. 417-422.

19. http://www. oecd.org/ chemicalsafety/

20. Lipinski CA (December 2004). "Lead- and drug-like compounds: the rule-of-five revolution". Drug Discovery Today: Technologies. 1 (4): 337-341.

21. https://www.chemaxon.com/

22. http://autodock.scripps.edu/

23. http://www.rcsb.org/

Поступила в редакцию 02.10.2017 г.

1. 2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

THE STERIC COMPLEMENTARITY OF SOME 5-AMINOURACIL CONJUGATES WITH ORTHO-, META- AND PARASUBSTITUTED BENZOIC ACID WITH CYCLOOXYGENASE ISOFORMS

© V. R. Khairallina1*, Yu. Z. Khazimullina2, S. S. Abdullaeva1, A. R. Gimadieva2, A. G. Mustafin1'2

1Bashkir State University 32 Zaki Validi Street, 450076 Ufa, Republic of Bashkortostan, Russia.

2Ufa Institute of Chemistry, RAS 71 Oktyabrya Avenue, 450054 Ufa, Republic of Bashkortostan, Russia.

Phone: +7 (347) 229 96 94. *Email: veronika1979@yandex.ru

The steric complementarity of 12-st 5-aminouracil conjugates with ortho-, meta-, and parasubstituted benzoic acid of general formula with the active centers of cyclooxygenase (COX) isoforms was studied by the method of molecular docking with the use of AutoDock 4.2 software.

By numerical values of the free energies of binding to the cyclooxygenase isoforms COX centers, the vast majority of the tested compounds are comparable with reference inhibitors of these enzymes: active substances of the nonsteroidal anti-inflammatory drugs "Diclofenac", and can replace the arachidonic acid. In the active center of both COX isoforms, the studied conjugates also form a single cluster of docking solutions. They stabilize in the COX-1 and COX-2 cyclooxygenase pool due to hydrogen bonds with Arg120, Tyr385, and T-stack-ing interactions with Tyr385, Trp387, Tyr 348. On the basis of comparative analysis of numerical energies of binding to the active sites of the COX isoforms, it was found that 58% of the tested compounds are predominantly inhibit the COX-2 catalytic activity. All the compounds are promising for further research in vivo, it is expected that they may show strong gastrotoxical effect.

Keywords: molecular docking, virtual screening, cyclooxygenase isoforms inhibitors, anti-inflammatory activity, anti-tumor activity.

Published in Russian. Do not hesitate to contact us at bulletin_bsu@mail.ru if you need translation of the article.

Gimadieva A. R., Chernyshenko Yu. N., Abdrakhmanov I. B., Mustafin A. G. Sintez, modifikatsiya i biologicheskaya aktivnost' uratsilov [Synthesis, modification and biological activity of uracils]. Ufa: Gilem, 2013.

Gimadieva A. R., Myshkin V. A., Mustafin A. G., Chernyshenko Yu. N., Borisova N. S., Zimin Yu. S., Abdrakhmanov I. B. Khimiko-farmatsevticheskii zhurnal. 2014. Vol. 48, No. 2. Pp. 25-28.

Zimin Yu. S., Borisova N. S., Timerbaeva G. R., Gimadieva A. R., Mustafin A. G. Khimiko-farmatsevticheskii zhurnal. 2016. Vol. 50, No. 10. Pp. 88-92.

Smith W. L., DeWitt D. L., Garavito R. M. Annual Review of Biochemistry. 2000. V.69. Pp. 145-82.

Greenhough A., Smartt H. J. M., Moore A. E., Roberts R.R, Williams A. C., Kaidi C. P.A. Carcinogenesis. 2009. V.30. No. 3. Pp. 377386.

Bartels A. L., Leenders K. L. Current neuropharmacology. - 2010. - T. 8. - No. . 1. - Pp. 62-68. Kumar A., Prakash A., Pahwa D. Brain research bulletin. - 2011. - T. 85. - No. . 3. - Pp. 158-168. Minghetti L. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology. - 2004. - T. 63. - No. . 9. - Pp. 901-910.

CH3

REFERENCES

9. Candelario-Jalil E. Aging. - 2009. - T. 1. - No. . 4. - Pp. 350-353.

10. Singh D. P., Chopra K. Pharmacology Biochemistry and Behavior. - 2014. - T. 120. - Pp. 33-42.

11. Hoozemans J. J. M., Rozemuller J. M., van Haastert E. S., Veerhuis R., Eikelenboom P. Current Pharmaceutical Design. - 2008. - V. 14 - No. 14. - Pp. 1419-1427.

12. Asanuma M., Miyazaki I. Current Pharmaceutical Design. 2008. V.14. No. 14. Pp. 1428-1434.

13. Klegeris A., McGeer P. L. Current Alzheimer Research. 2005. Vol. 2. No. 3. Pp. 355-365.

14. A. Ya. Gerchikov, M. N. Vasil'ev, V. R. Khairullina, I. P. Tsypysheva, F. S. Zarudii. Poisk nootropnykh veshchestv na osnove mole-kulyarnogo dokinga proizvodnykh metanpirido[1,2-a][1,5]diazotsina[(-)-tsitizina] v aktivnyi tsentr nikotinovogo atsetilkholinovogo ret-septora. Khimiko-farmatsevticheskii zhurnal, 2015.-T.46. No. 9. - Pp. 12-16.

15. Khairullina V. R., Taipov I. A., Gerchikov A. Ya., Zarudii F. S. Khimiko-farmatsevticheskii zhurnal. 2012. Vol. 46. No. 9. Pp. 33-43.

16. Khairullina V. R., Taipov I. A., Veselovskii A. V., Shcherbinin D. S., Gerchikov A. Ya. Biokhimiya, 2014. Vol. 79. No. 4. Pp. 513-521.

17. Khairullina V. R., Mukhametov A. D., Garifullina G. G., Gerchikov A. Ya., Tyurina L. A., Zarudii F. S. Khimiko-farmatsevticheskii zhurnal. 2007. Vol. 41. No. 4. Pp. 81-86.

18. Khairullina V. R., Gerchikov A. Ya., Zarudii F. S. Vestnik Bashkirskogo universiteta, 2014. Vol. 19. No. 2. Pp. 417-422.

19. http://www. oecd. org/ chemicalsafety/

20. Lipinski CA (December 2004). "Lead- and drug-like compounds: the rule-of-five revolution". Drug Discovery Today: Technologies. 1 (4): 337-341.

21. https://www.chemaxon.com/

22. http://autodock.scripps.edu/

23. http://www.rcsb.org/

Received 02.10.2017.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.